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MODULO 7: NEOPLASIA O TUMOR
- Masas anómalas de tejido formada como resultado proliferación: anómala, excesiva, no coordinada, autónoma y sin propósito de células , incluso después de suspendido el estímulo para crecimiento que la produjo
- Células: o proliferan durante toda la vida: cél lábiles o proliferan manera limitada: Cél estables - Componentes básicos(tumores): - Parénquima: compuesto por cél tumorales proliferantes - Estroma de sostén: compuesto por tejido conectivo fibroso y vasos sanguíneos y brinda el armazón el cual crecen lás células tumorales parenquimatosas - más frecuentes en los hombres: canceres de próstata, pulmón y colon - más frecuente en las mujeres: mama, pulmón y colon **CLASIFICACIÓN SEGÚN COMPARTIMIENTOS
- Cel o tejido origen T. BENIGNOS T. MALIGNOS** o Cel totipotenciales: germinales ▪ Diferenc mínima: Retiene ciertas características: SEMINOMA O GERMINOMA ▪ Diferenc ectodérmica: Masas sólidas de cél epiteliales: CARCINOMA EMBRIONARIO ▪ Diferenc somática: Tejidos de 3 capas germinales: TERATOMA ▪ Diferenc trofoblástica: Citotro y sincitiotrofoblastos: CORIOCARCINOMA ▪ Diferenc endodérmica: Cel epiteliales del saco vitelino: CARCINOMA SACO VITELINO o Cel pluripotenciales: embriomas o blastomas indeferenciadas ▪ Tejidos blandos: Rabdomiosarcoma: estriaciones transversas y mioglobina ▪ Hígado: hepatoblastoma ▪ Suprarrenal: Neuroblastoma (cel ganglionar y neurofilamento en roseta) ▪ Cerebelo: Meduloblastoma ▪ Glándula pineal: Pineoblastoma (meduloblastoma, pineoblastoma y al neuroblastoma en cel ganglionares) ▪ Retina: retinoblastoma ▪ Riñón: nefroblastoma o Cel diferenciadas
- Comportamiento inocente
- Caracterizado: LESIÓN o Localizada o Sin diseminación o Susceptible de resección quirúrgica
- Sin infiltración y sin metástasis
- Paciente suele sobrevivir
- Crecimiento lento y localizadas sin producir mucha dificultad
- Sufijo - oma: **EXCEPTO: melanoma, linfoma y el mesotelioma son malignos
- Tumores epiteliales benignos:**
- Adenomas: surgen de glándulas o patrones glandulares
- Cistoadenomas: producen masas quísticas grandes, frecuentes en el ovario
- Papilomas: forman proyecciones digitales macroscópicas o microscópicas
- Pólipo: tumor que se proyecta macroscópicamente sobre la mucosa (pólipo del colon)
- **Osteoblastoma y condroblastoma
- Leucemias
- Neoplasias de origen desconocido**
- Cánceres o Proliferación Rápida: Invasión y destrucción de los tejidos adyacentes o Inmortalidad o Crecimiento excesivo o Poca o ninguna fx o Desarrollan nuevas mutaciones + nuevas o Invade localmente o Metástasis a distancia o Diseminación a otros lugares (metástasis - Infiltrantes
- índice bajos de supervivencia del paciente
- Comportamiento agresivo --Ejemplos:
- Carcinomas : células epiteliales (*prefijo de la célula adecuada) o Carcinomas epidermoides : parecen al epitelio escamoso estratificado
- ADENOCARCINOMAS : patrones de crecimiento glandulares
- Sarcomas: Células mesenquimatosas
- Tumores mixtos : una capa de cell germinal se diferencia en más de un tipo cell *glándula salival: células epiteliales y estroma mixoid e) *Tumor mixto maligno de origen salival
- Teratomas : varios tipos de células parenquimatosas de más de una capa de célula germinal.
- Surgen de células totipotenciales
- Capaces de formar tejidos endodérmicos, ectodérmicos y mesenquimatosos - Plasmacitomas COMPUESTO DE UN TIPO DE CÉLULA PARENQUIMATOSA Tumores de origen mesenquimatoso Tejido conjuntivo y derivados Fibro ma , Lipoma ,Condroma ,Osteoma Fibrosarc oma , Lipo sarcoma , Condrosarcoma ,Osteosarcoma Tejido endotelial y relacionados Vasos sanguíneos, Vasos linfáticos Hemangioma, Linfangioma Angiosarcoma, Linfangiosarcoma Sinovial Sarcoma sinovial Mesotelioma Mesotelioma Cubiertas encefálicas Meningioma Meningioma invasivo Células sanguíneas y relacionadas hematopoyéticas (formadoras de sangre) Tejido linfático Leucemias Linfomas Músculo Liso, Estriado Leiomioma, Rabdomioma Leiomiosarcoma, Rabdomiosarcoma Tumores de origen epitelial POLIPOS Estratificado escamoso o pavimentoso Papiloma de células escamosa Carcinoma epidermoide Células basales de la piel o anejos ------------------------ Carcinoma basocelular Revestimiento epitelial de glándulas o conductos Adenoma Papiloma, Cistoadenoma Adenocarcinoma Carcinomas papilares Cistoadenocarcinoma Vías respiratorias Adenoma bronquial Carcinoma broncógeno Epitelio renal Adenoma tubular renal Carcinoma de célula renal Células hepáticas Adenoma de células hepáticas Carcinoma hepatocelular(hepatoma) Epitelio de la vía urinaria (de transición) Papiloma de células transicionales Carcinoma de células transicionales Epitelio placentario (Coriónico) Mola hidatidiforme Coriocarcinoma Epitelio testicular (células germinales) Seminoma ,Carcinoma embrionario De los melanocitos: NEUROECTODERMO) Nevos Melanoma maligno(Melanocarcinoma) TUMORES NO EPITELIALES(MESENQUIMÁTICOS) T.Fibroso del adulto Fibroma (fibroblastos maduros y colágeno) Fibrosarcoma T.Fibroso embrionario Mixoma Mixosarcoma Sinovio Sinovioma benigno Sarcoma sinovial M.liso Leiomioma Leiomiosarcoma M.Esquelético Rabdomioma Rabdomiosarcoma Mesotelio - Mesotelioma Glomo Tumor glómico - Meninges Meningioma Meningiosa invasivo C.hematopoyéticas - Leucemias Tejido linfoide Seudolinfoma Linfomas malignos Vaina nervio Neurolemona,neurofibroma Sarcoma neurogénico Cel nerviosas Ganglioneuroma Neuroblastoma CATEGORIAS ESPECIALES TUMORES TUMORES MIXTOS
- 2 tipos de tumores se combinan en el mismo tumor Carcinoma adenoepidermoide Adenoacantoma Carcinosarcoma Tumor de colisión Tumor mixto de glándula salival o adenoma pleomorfo cel pavimentosas en endometrio Adenocarcinoma + epidermoides benigno en endometrio Tiroides 2 canceres diferentes en el mismo órgano que no se mezclan entre sí Tejidos epiteliales + mesenquimáticos TERATOMAS T.CON MAS DE UNA CAPA DE CEL GERMINALES
- Mezcla de tejidos , Originan en cel pluripotenciales derivadas de 3 capas germinativas
- Sitios + frecuentes: ovarios y testículos (gonadales)
- Presente en línea de sitio extragonadales: región de cabeza y cuello, mediastino, retroperitoneo, sacro coccígeo BLASTOMAS(EMBRIOMAS) (^) • Tumores malignos, Originan cel embrionarios o parcialmente diferenciadas
- frecuente: lactantes y niños (< 5 años)
- EJM : Neuroblastoma; nefroblastoma (TUMOR WILMS), Hepatoblastoma, retinoblastoma, meduloblastoma y blastoma pulmonar HAMARTOMA LESIONES NO NEOPLÁSICAS
- Tumor benigno
- masas de tejido desorganizado propios de un lugar particular (hamartomas pulmonares exhiben cartílago, bronquios y vasos sanguíneos)
- EJM :H.de pulmón →+común(cartílago maduro, musculo liso y epitelios maduros) CORISTOMA O ISLOTE ECTOPICOS DEL TEJIDO NORMAL LESIONES NO NEOPLÁSICAS
- Heterotopía, No verdadero tumor
- Restos ectópicos de tejidos sin transformar (células pancreáticas debajo de la mucosa del intestino delgado)
- frecuente: Tejido pancreático que aparece en estomago
CARACTERÍSTICAS DE TUMORES
CARACTERÍSTICAS T. BENIGNOS T. MALIGNOS: invasión y metástasis MACROSCÓPICAS Límites Encapsulados o bien circunscritos, superf lisa Mal circunscritos e irregulares Tejido circundante A menudo comprimidos Invadido Tamaño Pequeños + grandes Cambios secundarios Menor frecuencia Más a menudo Localización Asintomático: lipoma subcutáneo Sintomática:Meningioma SN forma Esférica u ovoide Irregular, Sarcoma: carne de pescado Carcinoma: Firmes Móviles libremente Frecuencia Firmes o uniformes Hemorragia, infarto Hemorragia, infarto y ulceración MICROSCÓPICAS GRADO DE DIFERENCIACION: Cell tumorales se parecen microscópicamente (y funcionalmente) a las células normales Asemeja mucho al tejido de origen ( bien diferenciado ): Desviación en estructura y función mínima Poco semejante al tejido de origen bien diferenciado-> indiferenciado Poca semejanza estructural y funcional Tumores epiteliales • Acinos, láminas y columnas o cordones,Patrón sólido o papilar Tumores mesenquimáticos
- entrelazados, fascículos o remolino
- Separadas por: Matriz intercelular o material hialino (leinomioma:BENIGNO) y Matriz cartilaginosa (condroma, osteoide en osteosarcoma)
- Red reticulina (sarcoma tejidos blandos) Citomorfología: diferenciación y anaplasia Polaridad basal Retenido (^) • Se pierde, orientación alterada y formar masa anárquicas y desorganizadas Pleomorfismo No Si: variación en la forma y el tamaño de las células y/o los núcleos Relación nucleocitoplasmática Normal Aumento Anaplasia Si Cociente nucleocitoplasmático N/C → cambios + conspicuos: Núcleos grandes con respecto al tamaño celular Anisonucleosis Ausente Presente: núcleos con variación de tamaño y forma Hipercromatismo: tinción oscura Ausente Presente: Cromatina nuclear y gruesos grumos: agrupado a lo largo membrana nuclear cantidad de nucleoproteína Mitosis Presente con mitosis típicas Figuras mitóticas aumentadas, atípicas y anormales : - actividad proliferativa
- división celular anómala (mitosis tripolares: signo de Mercedes-Benz ) tripolares, cuadripolares y multipolares
- Cél gigantes tumorales: con núcleos polipoideos únicos o múltiples núcleos Presente , pero sin atipia nuclear Presente con atipia nuclear Cambios nucleares (^) - Nucleolo prominentes en núcleo reflejan síntesis nucleoproteínas
- Lugar: Región organizadora nucleolar (NOR) Anomalías cromosómicas Infrecuente Presente: Aneuplodia del ADN Función Bien mantenida Retenida, perderse o volverse anómala Anaplasia: ausencia de queratina Metastasis ausente frecuente necrosis Inusual Frecuente Angiogénesis tumoral • Formar nuevos vasos sanguíneo a partir del preexistente
- Factor angiogénicos: VEGF Estroma tumoral Colágenos ▪ Escaso: tumor blando y carnoso; - Sarcoma y linfoma ▪ Excesivo: tumor duro y brillante:Carcinoma conductual infiltrante de mama ▪ Crecimiento fibroblástico: bFGF ▪ Medular: epitelio con cel parenquimatosas: Ejem: carcinoma medular de mama y de tiroides
- Estroma colágeno abundante: DESMOPLASIA - > tumores duros o escirros
- Ejem: carcinoma ductal infiltrante de la mama y linitis plástica del estomago Reacción inflamatoria ▪ Ulceración : infección secundaria ▪ Ausencia ulceración: seminoma testicular, melanoma maligno de piel,linfoepiteloma de fauces, carcinoma medular de mama,coriocarcinoma,tumor Warthin de glándula salivales ▪ Crónica: linfocitos, cel plasmáticas y macrófagos Contenido ADN (^) NORMA L ▪ Incrementado, mayor número de cromosomas Kariotipo ▪ Aneuploide, poliploide, gen anormal VELOCIDAD O TASA DE CRECIMIENTO 2 FACTORES: o parámetro:
- Tiempo de duplicación :( Vx mitótica)
- Nª cel que permanecen en el pool proliferativo (F DE CRECIMIENTO ): Incrementa porque ciclo no se detiene - Vx pérdida de cél tumorales por descamación cel o Grado diferenciación tumor
- Vx crecimiento de los tumores DP con grado de diferenciación Células iniciadoras del tumor (T-IC): capacidad para mantener de manera indefinida el crecimiento tumoral después del trasplante Crecen lentamente ➢ mejor diferenciados - >mayor lentitud. ➢ Cel tumorales muertas: figuras apoptóticas ➢ Cel que se dividen en tumores: figuras mitóticas normales o anormales Crecen con Rapidez (proliferan)
- Factores de crecimiento rápido :
- recambio celular alto
- velocidades de proliferación
- apoptosis altas
- FENOTIPO o Escapan a las señales de muerte y logran inmortalidad o Crecimiento exce sivo o Poca o ninguna fx o Mutaciones + nuevas o Invaden localmente o Metástasis a distancia o Monoclonalidad : Surgen de cél madres normalmente presente en tejidos o Células indicadoras de tumor: Autorrenovación, prolongada, replicación asimétrica y de transdiferencacion (plasticidad) DISPLASIA OTROS CAMBIOS HISTOLOGICOS
- Constelación de cambios histológicos en una neoplasia.
- Crecimiento desorganizado: pérdida de la uniformidad celular y de la organización arquitectural
- No es igual a neoplasia maligna
- No progresan necesariamente a cáncer
- Extirpación del estímulo incitante del epitelio displásico (irritación crónica) : reversión a la normalidad
- CARCINOMA IN SITU : cambios displásicos son acentuados y afectan a todo el espesor de un epitelio Morfología nuclear anómala:
- NÚCLEOS : Cromatina agrupada de forma irregular
- NUCLÉOLOS prominentes FACTORES DE CRECIMIENTO: EGF, FGF, PDGF, CSF, TGF-Beta: F. transformadores de crecimiento beta, IL, VEGF: F. crecimiento del endotelio vascular INVASIÓN LOCAL O PROPAGACIÓN DIRECTA
- crecen en forma de masas cohesivas y expansivas
- crean alrededor un anillo de tejido conjuntivo denso o cápsula.
- NO penetran en la cápsula ni en tejidos normales adyacentes
- invasivas e infiltrantes
- destruyen los tejidos normales adyacentes
- carecer de una cápsula bien definida y del plano de división ( imposibilita la extirpación simple )
- extirpación
Órganos específicos Antígeno prostético específico Cáncer prostético Fosfatasa alcalina específica de la próstat Cáncer prostético Tiroglobulina Cáncer tiroideo a-fetoproteína Carcinoma hepatocelular. tumor del saco amniótico HepPar1 Carcinoma hepatocelular WT- 1 Tumor de Wilms, algunos mesoteliomas Fosfatasa alcalina placentaria Seminoma, carcinoma embrionario CD- 30 Enfermedad de Hodgkin, linfoma de células anaplásicas grandes CD- 33 Leucemias mieloides CD- 34 Leucemia linfoblástica o mieloide aguda, algunos tumores de células fusiformes CD-117 (c-Kit) Leucemia mieloide crónica. tumores del estroma digestivos seminomas, también tumores del pulmón, la mama, el endometrio y la vejiga urinaria Marcadores de leucemia de célula no-CD/linfoma Cadena ligera K Neoplasias de la célula B Cadena ligera X Neoplasias de la célula B TdT Leucemia linfoblástica aguda Bcl-1 y ciclina D1 Linfoma de células del manto
SEMINARIO 7
1º. Prostata: *Sobrevivencia de vida a 5 años : MAYOR: 185.
2º. Mama : *Sobrevivencia de vida a 5 años : 2ª MAYOR 135. CANCERES MAS FRECUENTE EN MUJER 1º. CANCER DE MAMA: PRIMER CANCER MAS FRENCUENTE *Mortalidad 5. 2º. CANCER DE UTERO : SEGUNDO CANCER MAS FRECUENTE 3º. Cancer de estomago 4º. Colorectal 5º. Tiroides CANCER DE CUELLO UTERINO
- CAUSA MAYOR MORTALIDAD (6.5)
- Sobrevivencia de vida a 5 años : 67
- Es la neoplasia más frecuente y la principal causa de muerte en las mujeres jóvenes
latinoamericanas.
- Afecta entre los 40 y 50 años , ha aumentado la incidencia en las más jóvenes.
- EDAD PROMEDIO DE APARICION: 48 años
- El tipo histológico principal fue el carcinoma de células escamosas
- El 82,3% presentó enfermedad localmente avanzada.
- La anemia, hidronefrosis y el compromiso parametrial estuvieron asociados a la
supervivencia.
- El cáncer cervical en jóvenes peruanas es diagnosticado en estadios avanzados.
- enfermedad altamente prevenible
- En el Perú , es el cáncer más frecuente en mujeres.
▪ Afecta a mujeres adultas en la cuarta o quinta década de vida, con una edad promedio
de 48 años al momento del diagnóstic ▪ Relacion con inicio de vida sexual activa y primer embarazo : 16.7 a 18. 8 años
- En mujeres jóvenes presenta características más agresivas
▪ presentan una mayor incidencia de cáncer de células no escamosas
▪ la edad en sí no afecta la sobrevida
- Dentro de los tipos y subtipos histológico:
- ( 98,2%) pacientes tuvieron NEOPLASIAS EPITELIALES
- 267 (59,5%) fuera de Lima Metropolitana (provincias y el Callao).
- El grupo más frecuente :30 a 35 años con 353 ( 78,9%)
- ( 84,9%) CARCINOMAS DE CÉLULAS ESCAMOSAS:
▪ ES UN TIPO DE NEOPLASIA EPITELIAL mas frecuente
▪ Epitelio plano estratificado no queratinizado ▪ Cubre el cervix, Es liso ▪ Atipia nuclear ,dentro de estroma subepitelial (área purpura) ▪ Abundancia de neutrofilos
- (11,0%) ADENOCARCINOMAS :Células que forman glándulas en el endocérvix
▪ Cell epiteliales cilíndricas atípicas con nucleos
- (2,4%) a CARCINOMAS ADENOESCAMOSOS.
- 1,8%) tumores mesenquimales ( sarcoma botrioides y sarcoma alveolar de partes
blandas ), tumores neuroendocrinos y un caso de tumor de células germinales cervical.
- El mecanismo por el cual el inicio de la actividad sexual y el primer embarazo a
edades tempranas
▪ riesgo de carcinogénesis cervical en la unión escamo-columnar ▪ Está relacionado con el mayor riesgo de infección por el virus del papiloma humano (VPH), responsable del desarrollo de virtualmente todos los casos de CC.
- mayor la probabilidad de encontrar carcinomas no escamosos entre las jóvenes
- La prevención primaria con inmunización contra el VPH para las niñas es
altamente efectiva *no se espera que esta estrategia reduzca sustancialmente la
incidencia de CC sino hasta dentro de algunas décadas, resaltando aun más la necesidad de implementar un programa de tamizaje integral.
- PREVENCION PRIMARIA : VACUNACION *DIAGNOSTICO PRINCIPAL : PRUEBA DE PAPANICOLAOU
- Los factores independientemente asociados con la supervivencia fueron
o la afectación parametrial
o presencia de hidronefrosis o anemia. ENFERMEDAD
- EL TAMAÑO DEL TUMOR ES IMPORTANTE
- Tiempo de enf: 5 años (MISS)
- El tiempo de enfermedad promedio fue de 5,8 ± 5,4 meses (rango: 1-36 meses).
- La enfermedad fue sintomática en el 96,9 % de los casos,
- el sangrado genital el síntoma más frecuente con 375 (83,5%)
- dolor pélvico con 185 ( 41,2%)
- Descarga vaginal con 125 (27,8%)
- (3,1%) asintomáticos.
- Tamaño tumoral promedio fue de 4,98 ± 1,6 cm.
- La afectación parametrial : 75,9% de los casos.
- Anemia: 55,7%,
- elevación de creatinina 21,2%
- hidronefrosis : 13,8% de los pacientes.
(13,7%) crecimiento de ganglios linfáticos pélvicos y/o paraaórtico
CLASIFICACION ▪ Estadios III y IV más frecuentes en pacientes provenientes de ciudades diferentes a Lima Metropolitana ▪ Apartir de 1B2 Es localmente invasivo - > No es operable
- Tabla 2. Características clínico-patológicas
IIB; más frecuentes 213 ( 47,4 )
IIIB; más frecuentes 116 ( 25,8)
Bien diferenciado 24 (5,3) Moderadamente diferenciado 321 (71,5) Poco diferenciado o indiferenciado 69 (15,4) No registrado 35 (7,8) TAMAÑO TUMORAL: FACTOR QUE DETERMINA LA SUPERVIVENCIA MAS IMPORTANTE
Tratamiento primario por estadio de los carcinomas epiteliales
Subestadio tumoral Cirugía Quimioterapia neoadyuvante Radioterapia Quimioradiación concurrente Quimioterapia Ninguna n (%) n (%) n (%) n (%) Total 65 ( 14,5) 14 ( 3,1 ) 121 ( 26, 9) 191 ( 42,5)
PASITO SEM 7:
- La infección por VPH de alto riesgo se produce por los serotipos: 16, 18
- Marcar la opción verdadera: En los últimos años se ha visto el incremento de incidencia en grupos de edad más bajos.
- En el estudio peruano, el signo más frecuente de carcinoma de cuello uterino, relatado por las pacientes es: sangrado genital
- Son características clínicas de las pacientes con carcinoma de cuello uterino en el Perú, señaladas en el estudio objeto de lectura, excepto: Los estadíos tardíos fueron más frecuentes en pacientes no residentes de Lima Metropolitana.
- El estadio localmente avanzado del carcinoma de cuello uterino se considera desde: IB PASITO PRACTICA 7
- Corresponden a una neoplasia benigna menos: Linfoma
- La distribución de los núcleos a diferentes niveles del citoplasma de las células se denomina: Alteración de la polaridad
- Las mitosis atípicas las podemos encontrar en: Leiomiosarcoma
- Presentan características de ANAPLASIA. Sarcoma
- Si observa una células con intensa basofilia nuclear , estaría frente a: Hipercromasia
MODULO 8
REGULACION DEL CICLO CELULAR
El transito es regulado por puestos de control
- Punto de restricción (R): o Entre G1 y S , decide si procede la replicación o Reguladas por ciclinas o Ciclinas 2,4 y 6: fosforila proteínas de retinoblastomas (Prb) o Prb-> libera E2F o En mutaciones: perdida de control-> mecanismos: ▪ Amplificacion /sobreexpresión de ciclinas/cinasa ▪ Perdida de inhibidores de cinasa ▪ Inactivación de p53 o Prb Influencia de conjugación de ubicuitona y proteólisis (proteosomas)
- Degrada cinasas y evita acumulación de daño potencial sobre estas
- Inactivadas en mutaciones - > Aumenta cinasas - > menos control del ciclo REGULADOR DE CRECIMIENTO CELULAR Normal Anormal Protooncogenes : genes promotes de crecimiento, codifican via de proliferación Activación de oncogenes promotores de crecimiento: Forma mutante de protooncogén *Son dominantes Antioncogenes: genes inhibidores o supresores de crecimiento Inactivación de antioncogenes: proliferación de cell
- recesivos : solo si ambos alelos están dañados Genes reguladores de apoptosis: regulan muerte cell programada Atúan como oncogenes o antionco *dominante o recesivo Genes de reparación de DNA : durante mitosis Incapacidad para reparar daño de ADN BASE MOLECULAR DEL CANCER Rol genético en el desarrollo del cancer
- involucramiento de 4 tipo principales de genes
- PRTOONCOGENES : promotores del crecimiento
- GENES SUPRESORES TUMORALES: o inhiben el crecimiento o ocacionan perdida de la función
- REGULADORES DE LA APOPTOSIS: o presentan anomalías que determinan menos muerte o mayor supervivencia o mutaciones con ganancia de genes - > productos suprimen la apoptosis o mutaciones con perdida de fx de genes: productos fomentan la muerte celular
- REPARADORES DEL ADN: alteran la capacidad de la cell para reconocer y reparar el daño genético no letal de otros genes
- Carcinogenia se debe a la Acumulación de mutaciones de manera escalonada en el tiempo:
- **Las neoplasias malignas presentan - >RASGOS DISTINTIVOS DEL CANCER
- Autosuficiencia en señales de crecimiento:** capacidad de proliferar sin estimulos externos , activación de **oncogenes
- Insensibilidad o refractariedad a los inhibidores del crecimiento:** inactivacion genes supresores tumorales 3. Metabolismo alterado: conmutación metabolica hacia glucolisis aerobica ( efecto warburg) : facilita la sinetsis de macromoléculas y orgánulos para crecimiento cell rapido 4. Evaden apoptosis: Resistencia a la muerte cell programada 5. Inmortalidad: Evitan el envejecimiento cell: telomeros y telomeraras
- Capacidad de proliferar y replicacion ilimitada
- Evitan senescencia cell y castastrofe mitótica 6. Angiogénesis sostenida: perfusión continua del cancer
- No pueden crecer sin aparte vascular, nutrientes y oxigeno, y sin eliminar sustancias de desecho **7. Capacidad para invadir y hacer metastasis : Diseminacion del cancer
- Habilidad para evadir la respuesta inmunitaria del anfitrión (huésped)
- Otros que considera Mohan 9.** Daño en ADN y en sistema de reparación 10. Progresión del cancer y heterogeneidad tumoral: agresivdad clonal 11. El cancer es un fenómeno molecular con multiples pasos : **Teoria de multiples pasos
- Los microRNA en cancer : oncomi R**
- Mutaciones conductoras: Mutaciones que contribuyen al fenotipo maligno. Resultado de mutaciones complementarias adquiridas a lo largo del tiempo Mutación iniciadora Mutacion Passenger: Pasajeras
- Primera mutación conductora
- Persisten - > cell madre carncerosas : capacidad de autorreplicación y persistencias a largo plazo
- No son letales
- No es la mas frecuente (son menos)
- Son las primeras , aparecen al inicio
- Determinan la neoplasia
- Determinan la mutacion pasajera
- Son secundarias
- Intervienen con las características del tumor
- Generan inestabilidad genómica
- Expresan heterogenicidad genética
- Son las mas frecuentes
- Adquiridas a lo largo del tiempo
- Variantes de celula tumoral MEACANISMOS DE MUTACION ▪ Translocaciones: cambio de lugar ▪ Inversiones: el segmento de un cromosoma cambia de orientación ▪ Perdida o deleccion: asocia a genes supresores ▪ Amplificaciones y reduplicaciones ▪ Introducción de oncogenes virales
- CARACTERISTICAS DE MUTACIONES ▪ Evolución genética por selección natural o darwiniana: o sobrevive la cell tumoral mas fuerte o Progresión tumoral: tendencia de los tumores a adquirir una conducta mas agresiva o 2 tipos
▪ M. presentes en todos los focos tumorales examinados
▪ M. singulares de un subconjunto de focos tumorales->Crea arboles familiares
▪ Van adquiriendo mutaciones genéticas extra al azar ▪ Heterogenicidad tumoral ▪ Caracteristicas facilitadoras: caracteristicas que aceleran las alteraciones genéticas y epigeneticas
- Inestabilidad genómica
- Inflamación que induce el cancer
1. AUTOSUFICIENCIA EN SEÑALES DE CRECIMIENTO
PROTOONCOGEN
- Genes celulares no mutados
- Participan en vias de señalización que impulsan la proliferación
- 3 mecanismos de activación ▪ Producción constitutida de proteína anormal ▪ Sobreproduccion de producto genico normal ▪ Restricciones de autoinhibidores y reguladoras normales ONCOGEN
- Autosuficiencia de señales de crecimiento crecimiento
- Fomentan el crecimiento cell autónomo de cell cancerosas
- Codifican oncoproteinas: Mismas funciones de proteínas pero maligna
▪ Inactivan elementos reguladores internos
▪ Pueden ser usadas como receptores de crecimiento
▪ Saltan puntos de regulación y control de crecimiento
▪ Vinculadas con aceleradores de replicación de cell y del ADN
- Mecanismo de acción ▪ Factores de crecimiento ▪ Receptores de superficie cell ▪ Vias intracelular de transduccion de señal ▪ Proteínas del ciclo cell( ciclinas y proteína cinasas dependientes de ciclina ▪ Inhibidores de apoptosis (Bcl-2)
- Mecanismo de proliferación
- Mutuaciones puntuales: alteración de ADN +
- Translocaciones
- amplificacion genica Factores de crecimiento
- Acción paracrina Algunas crean bucle autocrino
- PDGF-beta( derivado de plaquetas ) **protooncogén c-sis potente mitógeno de fibroblastos, Cell de M. liso y gliocitos
- TGF- alfa ( F,C transformante)
- FGF, HGF Recep F. de crecimiento (GFs) Rreceptores de tirosina cinasa
- EGF-R: ( F.C. epidemico)
- c-KIT-R RET-R Proteinas de transducción de señales: Mutacion: RAS
- Anomalia mas común
- Miembro de proteínas G
- *Codifica p RAS activa: o PI3K->
- Akt *favorece crecimiento) *inactiva BAD: ↑Supervivencia cell
- mTOR ( aumenta síntesis de proteínas ) *o RAF-> MAPK Ambos activan la transcripción y proteína MYC Proteínas nucleares de transcripción
- MYC, MYB,
JUN, FOS, REL
- C- MYC,N-
MYC,L-MYC
MYC
o Permite la progresión del ciclo celular ( Ciclinas D ) o Permite el crecimiento ( RAS/MAPK ) o Regula ARNr : potencia ensamblado de ribosomas o Alza metabolica: warburg o Alza de telomerasa ´ Reprograma cell somaticas hacia cell madres pluripotenciales MYC y FOS : Genes de competencia
- Progresión desde G1 hasta S
- Estabilidad del genoma
- Apoptosis
- Efectos positivos y negativos en maduracion cell FOS Y JUN: componentes de AP-1: Activa varios gens JUN : cancer colorectal y pulmón Cilicinas y cinasas dependiente de ciclinas Cyclinas D y E, CDK
- Forman un complejo que fosforila la RB permitiendo que la cell progrese por el punto de restricción G1 /S Inhibidores de ciclinas y fosfatasas
- Inclye: p14, p16,p
- Impiden el ciclo cell
- Inducidas por senescencia , inhibición por contacto, factores antimitogenos extracell ( TGF-B ), P
Oncogen Antioncogen Derivado de Forma mutada de protooncogenes normales Forma mutada de genes supresores de crecimiento normal perdida de genes por deleccion mutacion puntual y perdida de procion de cromosoma Anomalia genética Mutuaciones (puntual, translocación, amplificación e hiperexpresion), inserción retroviral, daño en el ADN Perdida de genes por deleccion mutacion puntual y perdida de porción de cromosoma Acción principal Permite la prolieracion cell al aumentar las vias de promoción del crecimiento Permite la proliferación cell al eliminar la via supresora de crecimiento celll Nivel de acción en cell En niveles diferentes (superficie cell, citoplasma, mutaciones) En diferentes niveles (superficie cell, citoplasma, núcleo) Tipos principales Fde crecimiento, receptores de FC. Proteínas señal citoplasmáticas, señal nuclear, proteínas reguladoras de ciclo cell RV, P53, TGF beta y su receptor, APC y beta-catenina, otros
3. METABOLISMO ALTERADO: efecto warbug o glucolisis anaerobica
- Elevada captación de glucosa
- Mayor transfromacion de glucosa en lactosa (fermementacion) por via glucolítica
- Las mutaciones de vias señalizadoras de F de crecimiento y otros como: ▪ Señalización PI3K/AKt y mTOR regula los transportadores de glucosa - > aumenta glucolisis - > biosíntesis de lípidos y síntesis de proteínas, regula PTEN ▪ Actividad de receptores de tirosina cinasa: fosforilan M2 ( convierten fosfoenolpiruvato en piruvato) ▪ MYC: respaldan metabolismo aerobico y crecimiento celular , en varias enzimas glucolíticas y glutaminasa Otros: TSC1, p53 y varis cinsas
4. EVADEN APOPTOSIS
- Gen propapoptoticos: BAD, BAX, BID y P53 normal (activa BAX)
- Gen antiapoptosico:BCLX, BCL2: Se sobreexpresa por una translocación en cadena pesada de inmunoglobulina ( 14.18 ) en mas de 85% de linfomas foliculares de linfocitos B ▪ P53 Mutado: reduce apoptosis ▪ Gen MCL- 1 : supervivencia de células cancerosas y resistencia a la medicación
5. INMORTALIDAD: Potencial ilimitado de replicación
▪ Evasión de senescencia : P53 mutado e INK4a/ p *RAS, PTEN, TSC1 y 2-> estimula autofagia - > inhiben tumor *AKt, Bcl-2 y mtor-> deteioran la autofagia ▪ Evasión de crisis mitótica : reactivan la telomerosa
- Fx Normal: acortamiento progesivo de telomeros - >Inestabilidad inespecífica del ADN (pierden capacidad de mitosis)>Conduce a - > muerte celular
- Mutado: se mantiene longitud de telomero > evita mitosis> evita envejecimiento ▪ Capacidad de autorrenovacion : división simétrica
6. ANGIOGÉNESIS SOSTENIDA:Resulta esencial para su crecimiento
- ESTIMULAN
▪ VEGF : factor proangiogenico , principal mediador de angiogénesis tumoral ▪ BFGF: factor de crecimiento fibroblástico basico ▪ Hipoxia: por acción de HIF1 alfa sobre transcripción de VEGF ▪ RAS, MYC y MAPK: Regula la alza de expresión de VEGF
- INHIBIDORES: Trombospondina 1, angiostatina, endostatina, vasculostatina ▪ P53 mutado: induce la síntesis del inhibidor de angiogenia tromboespondina 1
PRINCIPALES
ANTIONCOGENES
PROTEINA FUNCION Sx FAMILIARES CANCERES Inhibidores de las vias señalizadoras mitogenas APC locus citoplasma Proteina de poliposis adenomatosa de colon Inhibicion de: mitosis y señalización WNT Degradacion proteosomica de B- catenina (fx en proliferación), Ubicuitinacion **Pólipos y carcinomas familares de colon Canceres colorrectales esporádicos *** trastorno autosomico dominante Carcinomas de estomago, colon, pancreas , melanoma maligno y ovario
- perdida bialelica NF1 Neurofibromina 1 Inhibidor de señalización RAS/MAPK Neurofibromatosis de tipo 1 (neurofibromas y tumores malignos de la vaina de los nervios periféricos ) * autosomico dominante Neuroblastoma, leucemia mieloide infarto juvenil NF2 Neurofibromina 2 o Merlina Estabilidad citoesquelética, señalización por via Hipo Neurofibromatosis de tipo 2 (schwannoma y meningioma del acutico)* autosomico dominante schwannoma y meningioma PTCH Patched Inhibición de señalización hedhehog Síndrome de gorlin ( carcinoma basocelular, meduloblastoma, varios tumores benignos) *autosomico dominante carcinoma basocelular , meduloblastoma
- perdida bialelica PTEN Homologo de fosfatasa lipídica y tensina: cromosoma 10 *Potente antioncogen, nuevo guardian del genoma
- segundo gen con mas frecuencia de cancer *Inhibición de señalización PI3K /AKT *inhibe oncogen MYC, CDepend de ciclinas Sx de Cowden (diversidad de tumores benignos de la piel, tubo digestivo y SNC, carcinoma de mama, endometrio , tiroides, glioblastomas ) Diversos canceres, tumores linfáticos, carcinomas (astrocitomas, de mama, colon, y pulmon y próstata)
- perdida bialelica TGF- B locus extracell TGF - beta (colon, estomago, endometrio) SMAD2, SMAD (pancreas) Inhibidor potente de proliferacion cell de tejidos normales, represores de expresión de MYC y CDK2, inductores de la expresión del inhibidor de CDK Favorecen evasión por parte del S. inmuniatrio Poliposis juvenil Con frecuencia, mutado ( junto con otros componentes e la via ¡ TGF-beta) en el carcinoma de colon pancreas y estomago Inhibidores de la progresión del ciclo celular RB Proteina de retinoblastoma (RB) Inhibicion de transicion G1/S durante la progresión del ciclo celular Sx familiar de retinoblastoma (retinoblastoma, osteosarcoma, otros sarcomas) Retinoblastoma, osteosarcoma , carcinomas de mama, colon, pulmón CDKN2A P16/INK4a Y P14/ARF P16: regulador renagtivo de las cinasas dependientes de ciclinas P14: Activador indirecto de p53 (ARF) Melanoma familiar
- Autosomico dominante Carcinoma de pancreas, mama y esofago, malanoma, ciertas leucemias , melanomas
- perdida bialelica Inhibidores de los programas de metabolismo y angiogenia VHL núcleo 3p Proteína de von Hippel lindau (VHL) *Inhibición de factores de transcripción inducidos por la hipoxia ( ubicuitina ligasa- HF1 alfa) *inactivación por mutacion o hipermetilacion *activa: apoptosis, angiogénesis , superv y prolifera *↑ de inmovilización cell por adhesión a proteínas matriz represión de respuesta de activación cell Sx de von Hippel Lindau ( hemangioblastoma cerebelosa, angioma de retina, carcinoma de células renales) ) autosomico dominante Carcinoma de cell renales, feocromocitoma, glioblastomas, islotes de pancreas
- perdida bialelica adquiriida STK11 Cinasa hepática B (LKB1) o STK Activación de la familia de cinasas AMPK; suprime el crecimiento celular cuando escasean los nutrientes celulares y la energía Sx de Peutz- Jeghers (pólipos y canceres del tibo digestivo, carcinoma pancreatico y otros carcinomas) carcinomas (20%, depende del tipo), SDHB, SDHD Subunidades B y D del complejo succinato deshidrogenasa Ciclo del acido tricarboxilico, fosforilación oxidativa Paraganglioma familar, feocromocitoma familiar Paraganglioma Inhibidores de invasión y mestastasis CDH1 Cadherina E Adhesión celular, inhibición de la motilidad celular , perdida de inhibición por contacto, perdida de cohesividad , mayor capacidad de invasion y aumento de señalización WNT Cancer gastrico familiar *herencia autosómica dominante Carcinoma gastrico, carcinoma lobulillar de mama Potenciadores de estabilidad genómica T P53 Proteína p53 Parada del ciclo celular y apoptosis en respuesta al daño del ADN Sx de Li fraumeni (diversos canceres) *mutaciones en linea germinal Mayoría de canceres humanos Factores de reparación del ADN BRCA1 ( 17 q21) BRCA2( 13 q 12 - 13)
BRCA
BRCA
Reparación de las roturas de la doble hebra del ADN Mutacion en línea germinal: inestabilidad genómica de mama y ovario
- Carcinoma familiar de mama y ovario ; carcinoma de mama masculino
- leucemia linfocítica crónica Rara MSH2, MLH1, MSH MSH1,MLH1, MSH6 Reparacion de los errores en el emparejamiento de las bases de ADN Carcinoma hereditario de colon no asociado a poliposis Carcinoma de colon y endometrio Mecanismos desconocidos WT1 núcleo 11p Tumor de wilms 1 (WT1) *parecido a janus Detencion de crecimiento y disminución de hematopoyesis. Factores de transcripción para desarrollo de tejido urogenitales , Tumor de wilms familiar , cancer renal de infancia Cancer de ovario seroso, tiroides, esofago escamoso astrocitoma,pulmón, mama, mesotelioma, riñon,pancreas tumor de wilms, leucemias(L. mielógena aguda), colorrectal, ovario endometrial MEN1 Menina Factores de transcripción Neoplasia endocrina multiple 1(MEN1; tumores endocrinos hipofisiarios, paratiroides y pancreáticos ) Tumores endocrinos hipofisiarios, paratiroides y pancráticos
7. CAPACIDAD PARA INVADIR Y HACER METASTASIS : 4 etapas
- Aflojamiento de contactos intercelulares: inactivación de cadherina E. Moléculas de adhesión que regulan invasión y mestastasis Integrinas Interacciones entre células y cell-ME Fx en: migracion, prolifera, diferenciación y supervivencia Selectinas Union entre cell tumorales y cell asociadas al tumor no malignas Cadherinas Y cateninas Interacción entre cell tumorales Cadherina E: fenotipo invasivo y agresivo Catenina B: se une a APC- cancer de colon Moléculas de ig (ICAM-1, MUC-18, VCAM 1 ,NCAM ) Unión entre cell tumorales y cell tumoral
- cell asociada a tumor ▪ Degradación de MEC: por e nzimas proteolíticas de cell tumorales y del estroma
- metalproteinasas de matriz
- catepsinas
- u-PA: Convierte plasminógeno serico en plasmina
- MMP: desregula la remodelación de tejidos, cicatrización de herida e implantación placentaria y permite la entrada de cell cancerosas ▪ Adhesion a nuevos componentes de MEC: MMP ▪ Migración de células tumorales
- **Diseminación del tumor
- Invasion de la circulación** (sobreviven 1 dia) 2. Escape de circulación : en capilares, vénulas o arteriales , terminan extravasándose 3. Crecimiento local : en respuesta a factores autocrinos , angiogenos y de crecimiento
- Latencia del tumor ▪ las cell tumorales permanecen en un estado somnoliento - > fase G0 del ciclo cell ▪ detención del crecimiento de señalizadores extra e intracell ▪ factores implicados: o angiogenia, vigilancia inmunitaria y apoptosis o procesos locales: inflamación , activación de blastocitos cancerosos y moléculas de adhesión como integrinas
8. HABILIDAD PARA EVADIR LA RESPUESTA INMUNITARIA DEL ANFITRIÓN (HUÉSPED)
- Actividad antitumoral mediada por: clase I del CPH reconocidos por CTL CD
INESTABILIDAD GENOMICA
- Las mutaciones heredadas en las proteínas que reparan el ADN:
▪ aumentan el riesgo de carcinogenia (síndromes con inestabilidad genómica)
- producen defectos en las vías de reparación del ADN
- 3 MECANISMOS DE INESTABILIDAD
▪ Inestabilidad cromosómica: mas importate
- Aumento de adiciones o delecciones
- Variabilidad de cariotipos celulares
- Consecuencias :
▪ Aneuploidía: desequilibro de numero de cromosomas
▪ Amplificación génica: aumento de numero de copias geneticas
▪ Perdida de heterocigosidad: perdida de un alelo o par de alelos
▪ Inestabilidad de microsatélites , con repararcion anormal de desajuste de ADN
▪ Metilacion aberrante del ADN
MECANISMOS PARA REPARAR DAÑO GENETICO
- L os genes de reparación del ADN no son directamente oncógenos
- Los defectos pueden darse en tres tipos de sistemas de reparación del ADN:
- Reparación de los errores de emparejamiento (mismatch) o desajuste: reparación
en la reparación de errores en replicación del ADN
- Sx de cancer de colon no polipósico (CCNPH), SINDROME DE LYNCH
▪ Gen MSH2 y MLH
▪ inestabilidad de microsatélites( Determinan interrelación entre alelos):
cambios en el numero de repeticiones durante meiosis
▪ cambios en la longitud de repeticiones cortas a lo largo del genoma
- Reparación de la escisión de nucleótidos: en lesiones x agentes endógenos (ERO) o
exógenos (luz UV , sust química ), corrige lesiones mas acentuadas de ADN que
trastornan la arquitectura helicoidal de doble hebra
- Xerodermia pigmentaria o esclerodermia : corrige formacion de pirimidina
inducida por luz UV, canceres cutáneos
- Reparación de la recombinación o de la rotura de hebra doble: daño mas importante
en la integridad del genoma - > delecciones, amplificaciones y translocaciones
- Por unión final a partir de una región diferente del ADN
- Por recombinación homologa: Sx de Bloom ( Helicasa) , ataxia- telangiectasia ( gen
ATM) y anemia de fanconi
▪ Hipersensibilidad de agentes lesivos de ADN
▪ Radiaciones ionizantes
▪ BRCA1 y BRCA2 :Mutan canceres familiares de mama esporádicos
▪ BRCA1: riesgo de cancer de ovario o de postata
▪ BRCA2: riesgo de cancer ovario, prostata , pancreas, estomago, conductos
biliares y melanocitos
DESREGULACION DEL CANCER: GENEAS ASOCIADOS
- Cambios cromosómicos : ▪ Las translocaciones ( transferencia de una parte de cromosoma a otro) e inversiones - frecuentes en N. malignas hematopoyéticas y pueden activar protooncogenes - Desvío de protooncogenes lejos de elementos reguladores normales-> expresión aumentada : sobreexpresión
- Remplazo de promotor o potenciador
- Ejemplo: t(8:14)(q24:q32) o gen 8q24 - > gen 14q32 en el linfoma de Burkitt, el gen c- myc , estrechamente regulado, se mueve al locus del gen de la cadena pesada de inmunoglobulina. - Formación de nuevos genes híbridos que codifican de forma fortuita
▪ moléculas quiméricas promotoras del crecimiento.
▪En la translocación recíproca t(9:22) (cromosoma Filadelfia)
o T. cromosómica adquirida o En el 95% de pacientes con leucemia mielógena o miecrónica LMC o una porción del protooncogén c- abl del cromosoma 9-> 22-> se une al gen BCR o C-abl y BCR: codifican proteína aberrante que genera señles mitogenas y antiapoptosicas Enf maligna Translocación Genes afectados Leucemia mieloide crónica (LMC) (9;22)(q34;q11) ABL 9q34, BCR 22q Leucemia mieloide crónica (LMC) (8;21)(q22;q22) (15;17)(q21;q21) AML 8q22, ET0 21q PTML 15q22, RARA 17q Linfoma de Burkitt (8;14)(q24;q32) MYC 8q24,, IGH 14q Linfoma de cell de manto (11;14)(q13;q32) CCDN1 11q13, IGH 14q Linfoma folicular (14;18)(q32;q21) IGH 14q32, BCL2 18q Sarcoma de Ewing (11;22)(q24;q12) FL1 11q24, EWSR1: 22q Adenocarcinoma de próstata (7;21)(q22;q22) (17;21)(q21;q22) TMPRSS2 (21q22.3) ETV1(7p21-2),ETV4( 17q21) ▪ Las deleciones :
- son más frecuentes en tumores sólidos no hematopoyéticos
- suelen ser atribuibles a la pérdida de un gen supresor de tumores crítico;
- ejemplo, las deleciones 13q14 contienen el gen RB****. Amplificación génica
- La duplicación y amplificación de secuencias de ADN : aumento número de copias genéticas
- activación de protooncogenes asociada a una expresión aumentada.
- Ejemplo: ▪ Expresión aumentada de N-myc
- en neuroblastomas , regiones en tinción homogénea
- tb en: carcinoma pulmonar microcítico, tumor de wilms y hepatoblastomas ▪ Expresión aumentada de ERB-B2 en el 20% de los cánceres de mama y ovario *.
- Menor supervivencia y tiempo de recaida disminuido Cambios epigenéticos : Cambios en expresión génica independiente de bases de ADN.
- contribuyen a las propiedades malignas de cell cancerosas ▪ Metilacion de ADN: Modificacion de las histonas
- Da cuenta del Silenciamiento de expresión génica (Genes supresores tumorales), Inhibe la expresión genica
- Sin cambios en la secuencia primaria del ADN
- p14ARF en cánceres digestivos y p16INK4a en varias neoplasias malignas)
- hipometilacion : secuencias de ADN repetitiva : VPH, VER
- hipermetilacion : activación de CpG
- Potencian o mitigan la expresión génica efectos de largo alcance
- modificación postraduccional de histonas (p. ej., acetilación)
- Dictan cuales genes se expresan
- Determinan el compromiso y el estado de diferenciación de cell normales y neoplásicas
- Se pueden revertir: fármacos que inhiben los factores modificaciones del ADN o de las histonas GEN FUNCION TUMOR DNMT3A Metilacion de ADN Leucemia mieloide aguda (20%) MLL1 Metilacion de histonas Leucemia aguda de lactantes (9 0%) MLL2 Metilacion de histonas Linfoma folicular (90%) CREBBP/EP300 Metilacion de histonas L. difuso de linfocito B grandes (40%) ARID1A Posicionamiento del nucleosoma/remodelación de cromatina Carcinoma ovarico de cell claras (60%), carcinoma endometrial (30-40%) SNF5 Rumor rabdoide maligno (100%) PBRM1 Carcinoma de cell renales (30%) SEÑALES DE TRANSDUCCION
- Hormonas esteroideas ▪ Estrógenos y progesterona ▪ Andrógenos, corticosteroides, vitamina A y D ▪ Vias señalización: EGF, IGF-1, VEGF, TGF-B
- Factor de crecimiento transformante B (TGF-beta) ▪ Mediador de comunicación celular ▪ Inhibe el desarrollo tumoral al modular la proliferación, supervivencia, adhesión y diferenciación cell ▪ Inhibe mitogenesis inducida por matriz extracell ▪ Mutacion: estimula la proliferación , evade defenza de hospedero, fomenta invasión y mestastasis activa Inhibe Efectos normales inhibidores de tumor Apoptosis Inflamación Diferenciación Mitogenesis inducida por matriz extra Mantenimiento de numero cell Fracaso de inhibición tumoral Mitógenos autocrinos Vigilancia inmunitaria Motilidad Invasión y metastasis Reclitamiento de miofibroblastos, extravasación de cell malignas, modificación de microambiente y movilización de osteoclastos
- Mucinas unidas a la membrana ▪ Lubrican y protegen la superficie cell ▪ Influyen en la proliferacuon y supervivencia de la cell ▪ Sobre expresadas en cancer de mama y en neoplasias de colon , pancreas y pulmón
▪ Fisicos: RADIACIONES
- Energía radiante en forma de Rayos UV de luz solar o UVB ( 280- 320 ): Son cancerígenos - > cancer de piel : melanomas y epidermoides, El daño del ADN ocurre por la formación de dímeros de pirimidina ▪ xerodermia pigmentaria : Reparación: mecanismos de escisión de nucleótidos :
- Autosómica recesiva
- Sensibilidad a la luz +`cancer de piel (Carcinomavasocell, escamosas y melanoma)
- Radiación electromagnética ionizante
- Produce: rotura, translocaciones y mutaciones puntuales de cromosomas
- son : Jerarquía de vulnerabilidad celular a las neoplasias
- Frecuentes : leucemias mieloides (L,linfocítica crónica) , tiroides
- Intermedio : mama, pulmón
- Menos frecuente : piel, hueso y ap. Gastrointestinal, asbestos Neoplásicas No neoplásicas Leucemia, cancer de tiroides, de mama, de piel y de pulmón Cataratas, fibrosis pulmonar, fibrosis miocárdica, pericarditis constrictiva, estenosis, nefritis, malformaciones congénitas, esterilidad, radiodermitis
- Carcinogénesis física no radioactiva Lesiones producida por cálculos en vesicula, vias urinarias y cicatrices de quemaduras o traumatismos MICROBIANO
▪ BIOLOGICA
- Parasitos: ▪ Schitosoma haematobium : carcinoa epidemoide de vejiga ▪ Clonorchis sinensis , duela hepática : colangiosarcoma
- Hongo: Aspergillus - > aflatoxina
- Bacterias :Helicobacter Pylori: espiralado grampositivo en mucosa gástrica
▪ 3% carcinoma gastrico : inflamación crónica prolongada
▪ Asociado a Citoxina (Cag A
VIRAL: VIRUS ADN Y ARN
- VIRUS ARN ONCOGENOS
- HTLV- 1 : Virus de la leucemia de células T humano tipo 1
- Retrovirus
- tiene tropismo por el linfocito T CD4+
- Transmisión de las células infectadas (p. ej., relación sexual, productos sanguíneos o lactancia materna).
- Codifica Tax : ▪ Inactiva: PI3K/AKI/NF-> activación de ciclina D ▪ interfiere en los mecanismos de reparación de ADN ▪ Incrementa la transcripción y proliferacion cell : IL2, GM-CSF y protooncogenes: c-fas y c-sis ▪ Activa NF-KB: Regula genes propapoptosicos y antiapoptosicos
- Consecuencia: proliferación linf T + inestabilidad genómica - > neoplasia monoclonal
- Latencia de 40 - 60.
- Produce : leucemia , Paraparesia espástica tropical; uveítis y artritis endémicas.
- VIRUS ADN ONCOGENOS
- VPH: VIRUS DE PAPILOMA HUMANO
- Son 70 - 140tipos : 1,2,4 y 7: causan papilomas escomosos benignos: verrugas ▪ ALTO RIESGO : 1 6, 18, 31,33,45: cancer escamoso de cuello uterino , carcinoma escamoso ectocervical y adenocarcinoma endocervical *** 16: carcinoma de cell escamosas de cabeza y cuello** ▪ BAJO RIESGO: 6 - 11: Verrugas genitales ▪ INFRECUENTE: 5 y 8: epidermodisplasia verruguiforme
- Por si sola no es carcinogénica , es necesario la interacción con tabaco, infecciones, déficit dietéticos y hormonas
- Expresan proteínas oncógenas
- E5: proliferación cell, alteración de rutas de señalización ( EGFR: factor de crecimiento epidermico ), reconocimiento inmune (MHC) y apoptosis
- E6 y E7 : inmortalizan las células y eliminan frenos de proliferación cell, inhiben CDK
▪ E6: Degradacion de p53, E7: Degradacion de RB ,
HERPESVIRUS
- VIRUS DE EPSTEIN BAR : VEB
- Tropismo por linfocitos B y por céluals del epitelio orofaríngeo.
- Produce infección latente
- Inactivación del S. inmunitario: Enf linfoproliferativo benigna de corta duración
- Inmortalizacion mediada `por
- Proteína de membrana latente 1 (VEB)(LMP-1)-> Activa las vias : NF-kB y Jak/stat :ç
- EBNA- 2 : Codifica ciclina D y protooncogenes src
- Asociado a canceres humanos:
1. Linfoma de Burkitt: Translocación t (8,14) o a otras traslocaciones que activan c-MYC
2. Linfoma de Células B de inmunosuprimidos ( Sida o receptores de trasplante)
3. Linfoma de Hodgkin.
4. Carcinoma Nasofaríngeo: relacion con VEB en niñez temprana
5. Linfoma T/NK.
- VIRUS DEL HERPES HUMANO 8
▪ Sarcoma de Kaposi: neoplasia vascular frecuente en pacientes con SIDA
▪ Tiene linfotropismo y derrame pleural
▪ Enf de castleman multicéntrica
Hepadnavirus
- Virus de Hepatitis B y C.
▪ 70 – 85% de los hepatocarcinoma
▪ NO CODIFICAN ONCO PROTEÍNAS.
▪ dar lugar a una hiperplasia regenerativa ,. ▪ El VHB codifica HBx - > inactiva p53 y activa protooncogenes ▪ VHB y VHC _ no codifican ninguna oncoproteina viral especifica
PRACTICA 8: NEOPLASIAS BENIGNAS EPITELIALES
VERRUGAS
- Tumores cutáneos
- Agente causal: VPH
- Una verruga vulgar, verruga comun,
▪ pápula elevada con superficie verrugosa (papilomatosa).
▪ pueden ser unicas o multiples
▪ son mas frecuentes en las superficies dorsales de las manos o en la cara.
▪ Histologica
- hiperqueratosis e hiperplasia epidermica papilar
- coilocitos (queratinocitos de mayor tamano con nucleo picnotico
circundado por un area clara que simula un halo).
- El VPH , en particular de los serotipos 2 y 4,
- Las verrugas plantares
▪ nodulos hiperqueratosicos benignos ,
▪ muchas veces dolorosos
▪ se ubican en las plantas de los pies ,
▪ Histologia
- proliferaciones de epitelio escamoso de tipo papilar,
- endofiticas o exofiticas.
- inclusiones citoplasmáticas
- abundantes granulos queratohialinos
- Los nucleos se ubican cerca de la base de estas verrugas tambien
- contienen inclusiones nucleares rosadas.
- El agente etiologico es el VPH tipo 1.
- Las verrugas planas
▪ son papulas planas pequenas que aparecen en la cara
▪ la microscopia muestran una elongacion discreta de las crestas
▪ reticulares (acantosis), hipergranulosis intensa
▪ formacion superficial de coilocitos.
▪ Es frecuente que los VPH de los tipos 3 y 10
▪ es una verruga que se adquiere mediante transmision sexual
▪ suele ser producido por el VPH de los serotipos 6 y 11
▪ La mayoria de las veces en torno a los genitales.
▪ histológica
- proliferaciones escamosas papilares
- coilocitosis y una capa casi continua de paraqueratosis.
- pueden desarrollarse carcinomas de celulas escamosas
- agente etiologico es un VPH de los tipos 16 y 18.
- La papilosis bowenoide
- VPH de tipos 16 y 18
- formacion de papulas hiperpigmentadas multiples en los genitales.
- maduracion epitelial desordenada
- atipia diseminada de los queratinocitos.
- paraqueratosis y acantosis irregular.
- puede evolucionar a la displasia o la transformación maligna.
La epidermodisplasia verruciforme
- es un trastorno autosomico recesivo raro
- existencia de anomalias de la inmunidad mediada por celulas
- susceptibilidad secundaria mayor a la infeccion por VPH
- confluyen en parches.
- Los tipos de VPH son 5,8,9 y 47
1. PAPILOMA HIPERQUERATÓSICO TIPO VERRUCOSO: DIANA
1. REACTIVAS
A. Hiperplasia papilar:
B. Condiloma plano: de forma horizontal
C. Papiloma escamoso: Lesión elevada, con epitelio escamoso
D. Condiloma acuminado: relacion con virus de PVH
E. Hiperplasia focal epitelial
2. NEOPLASIAS
A. Queratoacantoma
B. Carcinoma verrucoso
3. ETIOLOGIA INCIERTA
A. Xantoma verrucoso
B. Leucoplasia verrucosa
C. Pioestomatitis vegetante
HIPERPLASIA EPIDÉRMICA VERRUCOSA o PAPILOMATOSA
- CARACTERISITICAS MORFOLOGICAS
- Afecta las capas mas superficiales de epidermis
- Lesion nodular elevada circuscritas o fusionadas
- Bien delimita da , Lesiones multifocales
- Áreas descamativas , Lesión exofítica sobre elevada
MICROSCOPICAMENTE
- Hiperplasia en el estrato corneo
- Granulos de queratohialina prominentes y condensados
- Agregados intracitiplasmaticos de queartina eosinófilos dentados
- Zonas en forma de cuña de coilocitos
- Incremento marcado de la capa de queratina - Hiperqueratosis
- Incremento del espesor de la epidermis - Acantosis
- Incremento de la papila dérmicas - Papilomatosis.
- Quistes sebáceos: queratosis seborreica
- incremento de vascularización, neovasos al eje mayor de la lesión. Benigno Maligno
- Molusco contagioso (poxvirus)
- Papiloma (HPV-1,2,4,7)
- Carcinoma nasofaríngeo :EBV
- Linfoma de burkitt : EBV
- Cell T adulta, leucemia - linfoma : HTLV-I
- Cell T variante, leucemia de cell pilosas: HTLV-II
- Carcinoma hepatoceular: HBV, HCB
- Linfoma de cell B : HHV 8
- Carcinoma cervix o cuello uterino : HPV 16,
- Sarcoma de Kaposi: HHV
PAPILOMA ESCAMOSO
- Hiperquetaosis
- Acantosis con elongación de puentes interpapilares
- Papilomatosis
- Focos de células con vacuolas en la capa de Malpighi con acantosis
- Filas verticales de paraqueatosis entre papilas adyacentes
- Agrupaciones irregulares de granulos queratohialinos en células granulares
infectadas por virus entre papilas
QUERATOSIS SEBORREICA
- Mas común en adultos de edad mediana
- Puede a ver una sola lesión
- Mas común: tronco y cara
- Bien demarcadas , marrones, superficie lisa
- Miden pocos milímetros
- Microscopico
▪Patognomonica
▪Tumor exfolitco bien demarcado
▪Sobresale en línea recta e epidermis normal en un extremo del tumor
hasta epidermis normal del otro
▪ Papilomatosis, hiperqueratosis y acantosis
POLIPOS FIBROEPITELIALES
- Llamado: acrocordones y fibromas blandos
- Lesiones cutáneas mas frecuentes
- Tumores multiples
- Blandos , pequeños
- En forma de bolsa
- En: cuello, tronco y axilas
- Microscopio
▪Centro fibrovasculares ordenados en forma laxa
▪ Epidemis hiperplasica
TUMORES DE VULVA
- POLIPOS DE ESTROMA: Fibroepiteliales o acrocordones
- En vulva o vagina
- Masas polipoides únicas o multiples
- Cubierto por Epitelio plano estratificado ordenado
- Estroma formado por Tejido conectivo fibroso y mixomatosos con tejido
graso y vasos sanguíneos
- Surge de glándulas sudoríparas aprocrinas de vulva
- Ubicado en los labios o región perianal
- Pequeños nódulos circunscritos
- En la dermis debajo e epidermis normal
- Formado por estructuras papilares compuestas de altos fibrovasculares
- Cubierto por capa doble de cell epiteliales
- Capa de cell microepiteliales aplanadas
- Capa superior de cell columnares
CONDILOMA ACUMINADO
- Verrugas anogenitales
- Epitelio plano
- Masas verrugosas blandas
- Ubicación común: ano, perineo, pared vaginal, vulva, vagina
- VPH: 6 y 11
- Histología
▪Proliferación en forma de árbol
▪Epitelio plano estratificado
▪ Acantosis , hiperqueratosis , paraqueratosismpapilomatosis y
vascuolizacion perinuclear de epitelio: coilocitosis
▪Proyecciones papilares: estroma fibrovascular
PÓLIPO ENDOCERVICAL:
- Mutaciones KRAS en polipo endometrial 45.7%
- Aparecen como masas unicas blandas o lobuladas : menores de 3 cm
- manifiestan por sangrado o exudado vaginal
- ubicadas en la mucosa endocervical
- Sangrado vaginal irregular
- CARACTERISTICAS MORFOLOGICAS
- Crecimiento pequeño : hasta 5cm de tamaño
- Rojo brillante, frági l
- Pedunculado , puede ser sesil
- HISTOLOGIA
▪ El epitelio de revestimiento es mucinoso
▪ metaplasia escamosa variable
▪ erosiones y tejido de granulacion si la mujer es sintomatica.
▪ Epitelio predominante tipo cilíndrico simple alto.
▪ Epitelio poliestratificado plano o escamoso – metaplasia escamosa.
▪ Interior del pólipo, glándulas endocervicales e incremento de
vascularización que se orienta al eje mayor.
▪ El estroma : tejido fibrosos laxo y edematosos
▪ Grado variable de infiltrado inflamatorio
▪ Glándulas endocervicales secretoras de mucus dilatadas : Quistes de
Naboth
EPITELIOMA CALCIFICANTE DE MALHERBE
- lesión dérmica “Lesión epitelioma calcificante”.
- En 1961, Forbys y Gelwin lo llamaron “ pilomatrixoma ”.
- llamado - > “ signo de la piedra facetada ”
- Crecimiento : extremadamente lento
- CUERPO EXTRAÑO : QUERATINA
- ESTADIO INICIA : CELULAS GIGANTES
- ESTADIO FINA : CALCIO
▪ LOCALIZACION:
- A menudo en cara y extremidades superiores
- cabeza y cuello (más del 50% en todas las series)
- regiones preauriculares (33-79%)
- otras: párpados, cuero cabelludo, miembros inferiores y paratesticulares
- rara: oído medio
- EXAMEN HISTOLOGIC O: entre Subdermis y profunda
▪ SE ASOCIA CON:
- Síndromes : distrofia muscular miotónica, Gardner, Raynaud, West,
Xeroderma pigmentoso, nevo epidérmico, Trisomía 9, Rubinstein-Taybi y
Turner
▪ MECANISMO PATOGENO: mutacions en el gen de la betacatenina ( CTNNB1 )
▪ CARACTERISTICAS
o LESION UNICA, SOLITARIA
o ASINTOMATICO
o A cualquier edad
o Varian en tamaño: 0.5 a 5 cm
o Aparecen como nódulos rojos oscuros bien demarcados
o OMS “tumor del folículo piloso”
o 2 tipos células:
1. Células basófilas periféricas: se asemejan a células de matriz del pelo
2. Células sombrías internas: sombra central, no se tiene el lugar del núcleo
perdido
*Tiene áreas de calcificación densa de los lobulos de células sombrías: En
¾ de los tumores
- MICROSCOPICAS o Epitelio poliestratificado plano escamoso o Zonas Moradas : Áreas de calcificación , invaden dermis profunda o Células fantasmas sin presencia de núcleos ni de puentes celulares. o Macrófagos comen esas células fantasma y con el tiempo se: CALCIFICA o Células gigantes multinucleadas, rellenas de Calcio
o Rodeado de tej adiposo [xq esta entre dermis superficial y profunda]
- MACROSCOPICAS o Forma nodular o Zonas nodulares: gris, blanco, amarillo: x acumulo de calcio o Celulas epiteliales llenadas con acumulo de calcio o Capsula de tejido fibroso o Tamaño : entre 0.5 y 5 cm, o GIGANTES : 15 cm de diámetro o COLOR : varía desde el color de la piel normal , pasando por distintos tonos de amarillo, gris, violáceo , hasta lesiones pigmentadas que pueden confundirse con un nevo azul o un melanoma
LESIONES QUISTICAS DE OVARIO
Factores de riesgo: aumentan con la edad, histopatológico
- OVARIOS POLIQUÍSTICOS E HIPERTECOSIS ESTROMAL
- (OPQ) (síndrome de Stein-Leventhal) 3-6% de las mujeres en edad fértil
- folículos quísticos: asocian a oligomenorrea, anovulación persistente,
obesidad, hirsutismo y resistencia a la insulina
- causa: trastorno en la síntesis de andrógenos
- ovarios: aumentados de tamaño con fibrosis cortical
- innumerables quistes subcorticales - >hiperplasia de la teca interna.
- Hipertecosis estromal: trastorno del estroma ovárico
- afecta de forma característica a las mujeres posmenopáusicas
- caracteriza por hipercelularidad del estroma con luteinización
TUMORES OVÁRICOS
- 80% son benignos y la mayoría afectan a mujeres de 20 a 45 años.
- malignos suelen afectar a mujeres más mayores (45-65 años ) : representan 3% de
todos los cánceres femeninos
TUMORES DEL EPITELIO SUPERFICIAL (MÜLLERIANO)
- derivan del epitelio celómico transformado
- variantes serosas, mucinosa o endometrioide
- se asocian a endometriosis
- SEGÚN LA SUPERFICIE: seroso 71 %, mucinoso 21%, seromucinoso 8%.
CISTOADENOMAS
- Los tumores epiteliales benignos comunes son casi siempre adenomas
serosos o mucinosos y por lo general se originan en mujeres de 20 a 60 años
de edad.
- Los tumores epiteliales benignos del ovario tienden a presentar paredes
delgadas y carecen de áreas sólidas.
- Una sola capa de epitelio columnar alto reviste los quistes.
- Las papilas, si están presentes, tienen un centro fibrovascular cubierto por una
capa de epitelio columnar alto idéntico al que reviste el quiste.
TUMORES DE CÉLULAS DE LA GRANULOSA-TECAL
- constituidos por diversas combinaciones de células de la teca y la granulosa
- Dos tercios afectan a mujeres posmenopáusicas
- inhibina :biomarcador útil para el diagnóstico y monitorización
- producir grandes cantidades de estrógenos
- desarrollo sexual precoz e hiperplasia endometrial
- predisponen al carcinoma de endometrio.
- Macroscópica: suelen ser tumores unilaterales, sólidos y blanco-amarillentos
- Microscópica: células de la granulosa corresponde a células cuboideas a
poligonales pequeñas, que crecen formando cordones, sábanas o hileras ;
*estructuras con forma de glándula con un material acidófilo ( cuerpo de Call-
Exner ).
*sábanas de cell fusiformes que con frecuencia contienen gotículas de lípidos.
- FIBROMAS, TECOMAS Y FIBROTECOMAS
- l 4% de todas las neoplasias de ovario; la inmensa mayoría son benignas. - masas unilaterales, sólidas, duras y de color blanco-grisáceo.
FIBROMA: fibroblastos bien diferenciados escaso tejido conjuntivo colágeno
TECOMA : células fusiformes rechonchas con gotículas de lípidos.
*se asocian a ascitis y hidrotórax derecho ( síndrome de Meigs ). Se pueden
asociar también al síndrome del nevos de células basales
TUMORES DE CÉLULAS DE SERTOLI-LEYDIG (ANDROBLASTOMAS )
- masculinización o pérdida de la feminización.
- Suelen ser unilaterales y están constituidos por túbulos de células de Sertoli y/o
células de Leydig en el seno de un estroma.
TUMORES METASTÁSICOS
- origen mülleriano (útero, trompa , ovario contralateral o peritoneo pélvico)
- origen de las metástasis no müllerianas más frecuentes son los carcinomas de mama
o tubo digestivo.
- Los tumores de Krukenberg son carcinomas ováricos (con frecuencia bilaterales)
constituidos por células en anillo de sello productoras de mucina metastásicas , cuyo
origen más frecuente es el estómago.
PASITO PRAC 8
1. El Polipo endometrial se origina en : Estroma endometrial
2. Formación quística cuya pared esta revestida por epitelio semejante al
de la mucosa de endocérvix Quiste mucinoso
3. Lesión benigna de ovario que puede producir pubertad precoz en
una niña. Quiste folicular
4. Lesión benigna originada en las células germinales del ovario Quiste
dermoide
5. Lesión epitelial elevada de patron papilar, plana o elevada , de
localización frecuente en manos, se trata de:. Verruga vulgar
6. La neoplasia que tiene patron elevado en la region ano rectal, e
histologicamente presenta epitelio escamoso, se trataria de :
a. Papiloma
b. Lipoma
c. Adenoma
d. Polipo Hiperplasico
e. Linfoma
7. Las celulas gigantes del epitelioma de Malherbe se deben por la
presencia de : Queratina
8. De las neoplasias benignas que se indican cual puede comportarse como
malgna:
a. Lipoma Cervical
b. Mioma uterino
c. Condroma Bronquial
d. Adenoma tiroideo
e. Meningioma intracraneal
9. Ante la presencia de una lesion que presenta cavidad quistica revestida
por epitelio cilindrico, podriamos pensar en : Quiste Mucinoso
10. La lesion neoplasica con caracteristicas histologicas de hiperplasia
queratinosa, elevaciones epiteliales, inclusiones nucleraes y core
vascular, se trataria de :
a. Papiloma Verrucoco
b. Polipo Hiperplascio
c. Papiloma Escamoso
d. Polipo adnenomatoso
e. Polipo serrado
MODULO 9: DEFENSA DEL HUÉSPED CONTRA NEOPLASIAS
▪ Vigilancia inmunitaria
o Inmunoedicion del cancer: Describe los efectos del sistema inmunitario para prevenir la formación tumoral y también para “esculpir” las propiedades inmunogénicas de los
tumores para seleccionar las células tumorales que escapan de la eliminación inmunitaria.
o Inmunovigilancia: El sistema inmunologico reconoce y elimina clones de células noplasicas que aparcen en el organismo, a partir del reconocimiento de antígenos presentes
en los tumores.
- CLASIFICACIÓN DE ANTIGENOS TUMORALES:
1. Productos de oncogenes mutados
- Transformaciones neoplásicas: Alteraciones genéticas
- Protooncogenes y genes supresores: Dan como resultado proteínas mutadas
- Proteinas no identificadas como propias
* VIA DE PROCESAMIENTO DEL MCH I. para reconocimiento por TCD
2. Productos de oncogenes mutados: Antigenos tumorales potenciales
- Los productos de protoncogenes alterados sintetizan: CITOPLASMA DE LAS CELULAS TUMORALES y PROTEINA CITOPLASMATICA
- Via de Procesamiento de antígenos del CPH Clase 1 - > Celulas TCD8 POSITIVO
- Pacientes con cancer tienen células CD4 y CD8 que responde a productos de oncogenes mutados como las proteínas RAS P53 y BCR- ABL
- Antigenos Oncofetales: Estan silenciados durante el desarrollo y se expresan en transformación maligna:
- Alfafetoproteinas: cáncer hepatico
- Antig carcinoembrionario: cáncer de colon
*detectados en el suero, sirven como MARCADORES en Dx tumoral.
3. Glucolipidos y Glicoproteínas de superficie
- Incluyen: gangliósidos, antígenos de grupo sanguíneo y mucinas.
- Glucoproteinas : se expresan a niveles + altos en: Melanomas :
▪ Gangliosidos de supericie: GM2, GD2, CD
▪ Mucinas: Glucoproteinas de + peso molecular - > cadenas laterales de hidratos de carbono unidas a oxigeno
▪ Varias mucinas-> focos de estudios diagnosticos: CA-125 y CA19-9: en carcinomas ováricos
▪ Glucoproteina de alto peso molecular: MUC-1, están en epitelio ductual mamario: especifico en CARCINOMA MAMRIO
4. Antigenos de diferenciación específicos del tipo celular
- Son Dianas celulares para inmunoterapia e identificación del tejido de origen de tumor.
- Linfomas de tumor derivados de células B: Marcador de superficie : CD
- Carcinoma de próstata: antígeno prostático
5. Antigenos tumorales producidos por virus oncogenos
- Los + potentes _ VIRUS ADN: VPH, VEB
- LTC reconocen antígenos de estos virus
6. Sobreexpresion o expresión aberrante de proteínas celulares
- Tumores testiculares con hiperexpresion de antígenos en células testiculares.
- Hiperexpresada la Proteina Ger2new: Cancer de mama
- Proteinas celulares Normales expresadas de manera anómala en células tumorales: TIROKINASA y TESTICULARES DEL CANCER.
- Hay hiperexpresion de: MAGE, GAGE, VAGE, RAGE.
▪ En: pulmón, hígado estomago
▪ Mecanismos efectores antitumorales
“Rspta antiinmunitaria anttumoral”: respuesta del huésped al tumor:
o Celulas NK
o Linfocitos T citotóxicos
o Macrofagos
1. Mecanismos Celulares:
- Actuan : Linfocitos T citotóxicos LTC CD
- Actuan : Celulas NK: 1° línea de defens a, destruyen células tumorales sin
sensibilizacion previa
- Activacion por IL2 e IL5 : pueden lisar a varios tumores
- Receptores descencadenantes son muy diversos: NKG2D: daños al ADN
- Actuan: Macrofagos Destruyen tumores
- Celulas T y NK secretan IFN-g potente activador de los macrófagos
2. Mecanismo humorales (como tal NO existen)
- La administración de anticuerpos monoclonales puede ser terapéuticamente eficaz
- Se utiliza un anticuerpo monoclonal anti-CD20,Ag de superficie de la celula B, para
el tto de linfomas NO HODGKIN
- La presentación antigénica puede ocurrir en la misma celula tumoral o a través de
la celula dendrítica que exprese moléculas de MHC:
▪ Evasión inmunitaria
- Pacientes trasplantados inmunodeprimidos y aquellos con SIDA tienen cifras
aumentadas de neoplasias malignas, mayoría: Linfomas
- Individuos Inmunocompetentes: células desarrollan mecanismos de escape o
evasión del sistema inmunitario.
- Mecanismos:
- Sobre crecimiento selectivo de variantes antigeno negativas,
- Falta de Co estimulación
- Enmascaramiento del antigeno
- Perdida o reducción de la expresión de moléculas de CPH
- Inmunosupresion
- Apoptosis de las células T citotóxicas
ASPECTOS CLINICOS DE LAS NEOPLASIAS
- 2 aspectos clínicos importantes para evaluar evolución y tto de neoplasias son:
1. INTERRELACION TUMOR – HUÉSPED
2. RESPUESTA DEL HUESPED CONTRA EL TUMOR (Inmunologia del tumor)
1. infiltrados linfociticos importantes, compuestos x cell inmunocompetentes, tienen
mejor pronostico. Ejemplo (carcinoma medular de mama,seminoma de testiculo)
2. Pocas veces un cancer puede sufrir regresión espontanea , probablemente bajo la
influencia del mecanismo de defensa del huésped. Ej (Rara desaparición espontánea
del melanoma maligno q puede reaparecer , luego con metastasis)
3. Es inusual la presencia de tumores primarios y secundarios en el bazo x su capacidad
para destruir el crecimiento y proliferación de células tumorales.
4. El hecho de que existe una vigilancia inmunitaria es sustanciado x frecuencia de
canceres en el huésped inmunocomprometido. Ejemplo (SIDA, enfermedad
linfoproliferativa postrasplasnte)
INMUNOLOGIA DEL CANCER
ANTÍGENOS TUMORALES
Categorizados:
- Antigenos específicos ;antígenos únicos o específicos de un tumor en particular, y NO son compartidos x células normales.
- Antígenos asociados en células tumorales y en algunas células normales a partir de las cuales se origino el tumor **Antigenos tumorales:
- Oncoproteinas** de oncogenes mutados (RAS, BCL/ABL y CDK4 ) 2. Productos proteicos de genes supresores tumorales ( proteína mutada p53, b catenina ) 3. Proteinas celulares hiperexpresadas ( melanoma, antígeno tumoral es estructuralmente la proteína normal especifica del melanocito – la tirosina: hiperexpresada en comparacion con las células normales) 4. Proteinas celulares con expresión anorma l [MAGE del melanoma, GAGE, BAGE antigeno del melanoma B , RAGE antigeno del tumor renal ] 5. De oncoproteinas virales. [ HPV (E6,E7), cancer de cuello uterino, proteínas EBNA del EBV del linfoma de Burkitt] 6. De genes con mutacion al azar. 7. De diferenciación específicos [ marcadores de CD, Antigeno prostatico especifico AFP] 8. Antigenos oncofetales ( alfa-fetoproteína AFP [CANCER HEPATICO ], carcinoembrionario CEA [ CACER DE COLON ]) 9. Moleculas anormales de superficie cell [C de ovario: CA 125, cancer de mama: MUC- 1 ] **RESPUESTAS INMUNITARIAS ANTITUMORALES
- Celular: Principal mecanismo de destrucción de cel tumorales. LINFOCITOS T CITOTÓXICOS SENSIBILIZADOS ESPECÍFICAMENTE (CTL)**
LINFOCITOS
CITOLÍTICOS
NATURALES (NK)
LOS MACROFAGOS
SON ACTIVADOS X
INTERFERON-GAMMA
TC CD8: citotoxicas. Son eficaces en linfoma de Burkitt, x EBV y en carcinoma epidermoide invasivo de cuello uterino x VPH. despues de la activación x IL2, destruyen las células tumorales x citotoxicodad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) Secretado x los linfocitos T, NK [median citotoxicidad x radicales libres o necrosis tumoral]
2. Humoral: NO existe uno que sea eficaz. - pueden destruir cel tumorales x activación del complemento o x citotoxicidad dependiente de anticuerpos [Linfoma de Hodgkin ] 3. Regulador Inmunitario: - Durante la progresión del cáncer, las células inmunogénicas pueden desaparecer - Autorreguladores Linfocitos T citotóxicos y NK - Inmunosupresor de factores secretados x células tumorales (F. de crecimiento transformador-b )
INMUNOTERAPIA
ESTIMULACION INESPECIFICA ESTIMULACION ESPECIFICA
- De la respuesta inmunitaria del huésped fue intentado inicialmente con BCG, corynebacterium parvum y levamisol. Pero salvo el efecto leve en leucemia linfoide aguda. (No tuvo ninguna influencia importante en otro tumor) - Mediante inmunización del huésped con células tumorales irradiadas: FRACASO
INMUNOLOGIA TUMORAL
- Los antígenos tumorals que no se relacionan con virus oncogenos pueden
categorizarse como sigue:
o Antígenos específicos del tumor: Representan mutaciones o alteraciones
somaticas en el procesamiento de las proteínas exclusivas de tumores.
- Mayoría en proteínas intracelulares mutadas
o Antigenos reacionados con el tumor: Reflejan la producción de proteínas
normales, en exceso o en un contexto diferente de su expresión norma l.
- Antigenos oncoespermatogoniales:
- en cell germinales de los testículos , pero también en células malignas
- Reaccion Inmunitaria : DEBIL
- Diferenciacion de antígenos: en las células normales que derivan de las
mismas células que el cancer.
o CD- 20 ( antigeno normal de la celula B, en Linfomas )
o Anticuerpo anti CD- 20 (rituximab tto efectivo para tumores
- A, oncofetales: Por estructuras embrionarias y fetales normales
oAntigeno carcinoembrionario o alfa-fetoproteína
- A. sobreexpresados: proteínas normales cell malignas sobreproducen
oAntigeno prostatico especifico o el HER-2/neu
EFECTO DEL TUMOR SOBRE EL HUESPED
1. EFECTOS LOCALES:
Localizacion y Compresion de estructuras adyacentes Obstruccion Mecanica ▪ Adenoma hipofisiario (< 1 cm) - > hipopituitarismo [ endocrinopatía grave } ▪ Leiomioma (< 0.5 cm) en la pared de la arteria renal - > isquemia renal e hipertension grave ▪ Carcinoma pequeño en el conducto colédoco, ampolla de vater - > obstrucción de vias biliares Tumores benignos y malignos del intestino-> conducen Obstruccion Intestinal Destruccion tisular: Infarto, ulceración y hemorragia
2. CAQUEXIA POR CANCER: Perdida de masa corporal y masa magra
- CONSECUENCIA DE: citocinas tumorales.
- Mediad x : TNF e IL- 1 producido x macrófagos y tumorales:
o Suprimir el apetito
o Inhibe la acción de la lipoproteilipasa
o Inhibe la liberación de acidos grasos de las liporpoteinas
- Factor inductor de proteólisis - > descomposición de proteínas del M
esqueletico ( Via Ubicutina - Protesoma)
- En cancer terminal existe: ASTENIA,ANOREXIA, CONJUNTO: “CONSUNCION”
- Causas :
o x + de la demanda nutricional del tumor
o caquectina o el factor necrosis tumoral a FNT
o Interleucina 1 derivada de macrófagos
o Necrosis, ulceración, hemorragia
o Infeccion, malabsorción, ansiedad,dolor
o Insonmio,hipermetabolismo, pirexia
o + del metabolismo basal
o Debilidad profunda
o Anorexi, Anemia
o Reducion de síntesis de proteínas - > - raducción de ARNm
o Supresion de apetito
o Movilizacion y catabolismo de tejido adiposo y musculo
3. FIEBRE: De origen inexplicable en casos malignos
o Hodkin
o Adenocarcinoma renal
o Sarcoma osteogénico
4. SINDROME DE LISIS TUMORAL: destrucción extensa de gran cantidad de células
tumorales de rápida proliferacion
o Linfoma de Burkitt
o Quimioterapia
o Administración de glucocorticoides
o Agentes hormonales
o Hiperuricemia
o Hiperpotasemia
o Hiperfosfatemia
o Hipocalcemia
o Todos : pueden producir acidosis e insuficiencia
suprarrenal
5. SINDROME PARANEOPLASICO: Representan un grupo de trastornos que se desarrollan en
pacientes con cancer avanzado:10 % - 15% de enfermos cancerosos Debido a: ▪ Diseminacion local ▪ La elaboración de hormanoas naturales al tejido de origen del tumor Mecanismos antitumorales complementarios
- ACCIONES PARA MANTENER MUESTRAS :
o Inmersion un fijador habitual ( formalina )
o Preservacion de una porción en un fijador especial ( glutaraldehido )
o Refrigeracion inmediata ( hormonas, receptores )
GRADACION
- aspecto citológico, se basa en la idea de que el comportamiento y la diferenciación guardan relación entre si
- Se basa en el grado de diferenciación de células tumorales, mitosis, rasgos arquitecturales
- Los grados son: BAJO y ALTO
- Los tumores poco diferenciados presentan una conducta mas agresiva
ESTADIFICACION
- se basa en el tamaño de la lesión primaria
- Su propagación a los ganglios linfáticos regionales y la presencia o ausencia de metastasis por via hematógena.
- Se determina mediante exploración quirúrgica o con técnicas de imagen
- Clasificacion: “SISTEMA TNM”
T N M
▪ Indica el tumor primario ▪ Indica afectación de ganglios linfáticos
regionales
▪ Presencia de metastasis
✓ Lesion primaria : T1 – T
✓ Lesión in situ : T
✓ Ausencia de afectación ganglionar : N
✓ Afectación de numero y extensión de
ganglios crecientes : N1 – N
✓ No hay metástasis a distancia: M
✓ Presencia de metastasis: M
aveces M
DIAGNOSTICO DEL CANCER
CLINICO + ANATOMO PATOLOGICO: Dx correcto METODOS HISTOLOGICOS METODOS CITOLOGICOS
- Se basan en el examen microscopico del tejido correctamente fijado ,
- Estos métodos son los + útiles para llegar al diagnóstico correcto
- El tejido debe ser fijado en formalina al 10% para el examen con microscopio óptico
- En glutaraldehído para el examen para los estudios de microscopia electrónica
- En tejidos frescos no fijados se lleva a cabo el análisis rápido de los cortes congelados y el análisis hormonal
- Se hace sobre la base de las características morfológicas de los tumores benignos
- Mientras que los tumores malignos de se identifican por la falta de diferenciación de las células cancerosas denominada ANAPLASIA o ATIPIA CELULAR y se pueden invadir y dar metástasis
- CITOLOGIA EXFOLIATIVA:
- El método de extendido citológico (de papanicolaou) para detectar displasia, carcinoma in situ y carcinoma invasor de cuello uterino
- Incluye el examen de esputo y lavados bronquiales, derrames pleurales, pericárdicos , secreciones gástricas LCR
- se basa en la identificación microscópica de características de células malignas INCOHESIVAS y se desprenden
- Un Dx negativo no descarta el proceso a la posibilidad de un error
- CITOLOGIA CON ASPIRACION POR AGUJA FINA : Fiable, rápida, util
- Estudia materiales obtenidos de lesiones superficiales, palpables y de asiento profundo en cuerpo que no eliminan células libremente
- Fiabilidad dagnostica: 80% - 97%, para mama, tiroides, ganglio linfatico HISTOQUIMICA Y CITOQUIMICA INMUNOHISTOQUIMICA TINCIONES HISTOQUIMICAS Sustancia Tincion Membrana basal / colageno - Acido periódico de Schiff (PAS
- Reticulina, Van glesson,Tricromica de Masson Glucogeno - PAS con perdida de diastasa Glucoproteínas , glucolípidos, glucomucinas (origen epitelial
- PAS con persistencia de diastasa Mucina acida (origen mesenquimatico) - Azul de Alcan Mucina (general) - Azul de alcan-PAS combinado Granulos argirofilos/ argentafines - Tinciones argenticas Estaciones cruzadas - Tincion PTAH Enzimas - Mieloperoxidasa, Fosfatasa acida o alcalina Regionews organizadoras nucleares - Tincion argentica coloidal
- Reconoce una celula o a mas de sus componente específicos en membrana celular, el citoplasma o el núcleo.
- parafina fijados con formalina o los extendido citológicos
- Complejo antigeno – anticuerpo en el portaobjetos se vuelve visible x fluorescentes “fluorocromos ” o sistema enzimatico “cromogenos ” FILAMENTOS INTERMEDIOS Y SU IMPORTANCIA EN EL Dx TUMORAL Filamento intermedio Tumor Queratinas o PANQUERATINA Carcinoma , mesotelioma, algunos tumores de células germinales. Vimentina Sarcoma, melanoma, linfoma, mesenquima Desmina Tumor miogeno neuroflamento Tumor neural Proteína acida fibrilar glial (GFAP) Tumor glial ALC CD45 linfocitos HMB45 melanoma MARCADORES TUMORALES (ensayos bioquimicos)
- MICROSCOPIA ELECTRONICA - Carecen de sensibilidad y especificidad y solo se emplean para:
- Sirve para confirmar o sustanciar un dx tumoral obtenido a través de la microscopia optca y la inmunohistoquimica o AUXILIAR del dx anatomopatológico al
- Es posible evidenciar: o Uniones celulares, su presencia y tipo o La superficie, presencia de microvellosidades o Forma celular y extensiones citoplasmáticas o Forma del nucle o y características de la membrana nuclear o Los nucleolos , su tamaño, densida d o Organelas citoplasmáticas, su numero esta reducido o Cuerpos densos en el citoplasma
- Cualquier otro producto secretor en el citoplasma, melanosomas en el melanoma y granulos unidos a la membrana en tumores endocrinos. CITOMETRIA DE FLUJO
- Tecnica computarizada x medio de la cual se reconocen y cuantifican características detalladas de células tumorales INDIVIDUALES
- Es necesario que las suspensiones de células aisladas fluyan a través del citómetro
- Se emplea en : células sanguíneas y sus precursores en aspirados de medula ósea y de liquidos corporales neoplásicos , aveces en tejido NO fijado congelado en fresco
- Emplea : Identificacion del antigeno de la superficie celular o Ejemplo : clasificación de leucemias, linfomas, analisis de contenido de ADN : aneuploidía en varios canceres)
Marcador Cancer ANTIGENOS FETALES Alfafetoproteina AFP ( lo sintetizan-> células hepáticas fetales ) Carcinoma hepatocelular , tumores de células germinales NO seminomatosos de testiculo También en trastorno NO neoplásico: embarazo, hepatitis, cirrosis, lesión hepática toxica Antigeno carcinoembrionario CEA ( glucoproteína sintetizada en tej embrionario de intestino,pancreas,higado Cancer de intestino, pancreas y mama ENZIMAS Fosfatasa acida prostática PAP Carcinoma de prostata Enolasa especifica neuronal NSE: neuroendrocino Neuroblastoma, Carcinoma de pulmón de células en avena Lactico deshidrogenasa LDH Linfoma, sarcoma de Ewing HORMONAS Gonodotrofina crónica humana Hcg Tumores trofoblásticos, tumores de células germinales no seminomatosos de testiculo Calcitonina Carcinoma medular tiroideo Catecolamina y acido vanililmandelico Neuroblastoma, feocromocitoma Produccion de hormonas ectópicas Síndromes paraneoplasicos PROTEINAS ASOCIADAS AL CANCER CA 125 Ovario CA 15 - 3 Mama C albicans 19 – 9 Colon, pancreas, mama CD 30 (para hogdkin): Marcador hematologico Enfermedad de hodking, linfoma de células grandes anaplasicas ALCL CD 25 Leucemia de células vellosas HCL, leucemia / linfoma de células T del adulto Inmunoglobulinas monoclonales Mieloma multiple, otros gammopatias Antigeno prostatico benigno especifico PSA Carcinoma de prostata
PRACTICA 9: NEOPLASIAS BENIGNAS MESENQUIMALES
FIBROMA: Tejido neoplásico benigno con gran cantidad de tejido conectivo
- Celular
- Hipercelular: núcleos alargados, núcleos fusiformes, adopta forma estoriforme o
ondeadas
o Fibroma ovario: tumor de tejido fibroso
o Fibroticromas: tejido fibroso + cel teca (coloración amarillenta)
- Similitud en lo núcleo de células y es uniforme
- También tejido conectivo laxo o fibroso(fibroblasto)
- Tumoración delimitada de tejidos conectivo
- Encapsulados
- Bordes lobulados
- MACRO: blanquecina con áreas amarillas
- MICRO: tejido de aspecto fusiforme ovoides o redondas, diversidad de
estructuras alargadas
- Ovario: son + comunes
- Tumores de masas grandes, firmes y fibrosas, unilaterales
- Formado por fibroblastos bien diferenciados y colágenos
- Combinación de fibroma y tecoma: fibrotecoma
- LESIONES PROLIFERATIVAS FIBROSAS
o FIBROMAS POR IRRITACIÓN :
- localiza a lo largo de la «línea de mordida»
- nódulos de tejido fibroso revestidos de una mucosa escamosa
o FIBROMAS OSIFICANTES PERIFÉRICOS (22%): origina en granulomas piógenos
- TTO elección: resección quirúrgica hasta el periostio
o TUMOR DE BRENNER:
- lesión sólida (adenofibroma) de tamaño variable (1-30 cm)
- estroma fibroso denso y nidos de epitelio revisten el epitelio transicional
urinario o, con menos frecuencia, al epitelio cilíndrico.
- unilaterales y la inmensa mayoría benignos.
o FIBROMA CONDROMIXOIDE : menos frecuente de los tumores formadores de
cartílago
- Hombres entre los 10 y los 30 años
- Localiza: metáfisis de los huesos tubulares largos.
- Muestran una zona lúcida con un ribete de hueso esclerótico.
- Morfología
▪ MACROSCÓPICA: bien delimitados, miden 3-8 cm, masas sólidas, pardo-
grisáceas y brillantes.
▪ MICROSCÓPICA: nódulos de cartílago hialino mal formado y tejido mixoide
limitados por tabiques fibrosis.
- celularidad y la atipia citológica son variables - calcificación focal - células gigantes de tipo osteoclástico no neoplásicas dispersas.
o FIBROMAS NO OSIFICANTES : se originan de un defecto cortical fibroso.
o NEUROFIBROMA :
- masas definidas localizadas (cutáneo o solitario).
- lesiones cutáneas crecen en forma de nódulos (hiperpigmentados ) y pueden
ser grandes y pediculadas
- transformación en malignos es poco frecuente
- NEUROFIBROMAS PLEXIFORMES : expanden un nervio periférico
- lesiones tienen una matriz mixoide laxa de fondo con escasa celularidad
- sugieren el diagnóstico de neurofibromatosis de tipo 1 (NF1 )
- complicado separar las lesiones de la NF1 del tronco nervioso
- pérdida: gen NF1 : ↓ actividad GTPasa de RAS y ↑ función de RAS.
LIPOMAS
o TUMORES GRASOS
- Tumores de partes blandas benignos más frecuente en adultos
- según morfológica : fibrolipoma, angiolipoma, lipoma fusocelular
- reordenamientos genéticos característicos.
- Lesiones blandas, móviles e indoloras (angiolipomas ) y se curan con resección
simple.
o Angiomiolipoma: hamartoma constituido por vasos, músculo liso y grasa
- 25 al 50% de los pacientes con una esclerosis tuberosa
- clínica fundamental es la susceptibilidad a la hemorragia espontánea
- TUMOR RENAL
- MORFOLOGÍA:
- bien encapsulados (de tamaño variable)
- constituidos por adipocitos maduros
- Raras ocasiones son grandes, intramusculares y mal delimitados
- bien circunscritos de tejido adiposo - + frecuentes en el Ventriculo izquierdo, la aurícula derecha o el tabique.
- T. CORDÓN ESPERMÁTICO Y PARATESTICULARES
- síntomas dependen de la localización y de la afectación de la función valvular
o de las vías de conducción
- afectan a la parte proximal del cordón espermático
TUMORES ESTROMALES(MAMA)
- Origen de tumores mamarios BIFÁSICOS (): fibroadenomas y tumores filoides
- originan en cualquier otro tipo de estroma: BENIGNOS Y MALIGNOS : FIBROADENOMAS TUMOR FILODES TE BENIGNAS TE MALIGNOS
- Tumores benignos más frecuentes de la mama femenina
- En mujeres en edad fértil
- Regresan y calcifican tras la menopausia
- Masas palpables bien delimitadas y elásticas
- Densidades ovoideas o calcificaciones.
- Responde a hormon as
- Crecer durante el embarazo
- EJEM: hiperplasias policlonales del estroma lobulillar ,
- Después de los 60 año s
- Masas palpables o sobrecrece al componente epitelial o forma hendiduras y grietas o protrusiones bulbosas o mayor celularidad , actividad mitótica, sobrecrecimiento estromal y márgenes infiltrantes)
- Cambios cromosómicos - Alto grado : amplificación de ( EGFR )
- Curan mediante una resección local amplia y las metástasis ganglionares o a distancia son infrecuentes
- Células estromales sin un componente epitelial.
- Ejem: hiperplasia seudoangiomato sa del estroma y las fibromatosi s (fibroblastos y miofibroblastos), los miofibroblastom as (miofibroblastos) y los lipomas.
- poco frecuentes (+ habitual es el angiosarcoma )
- tumor primario en mujeres jóvenes , tras la radioterapia por cáncer de mama o en la piel del brazo con edema crónico tras la mastectomía ( Sx de Stewart- Treves )
LIPOMA INTRAMUSCULAR: TEJIDO ADIPOSO MADURO
- DESPLAZA A LAS FIBRAS MUSCULAR
- Puede ser fibrolipoma o lipoma fibroma
- Tejido adiposo: áreas redondeadas de centro blanco
- Proceso histotecnologico: pierde sustancia y deja espacio vacío
- Núcleo: DESPLAZA LA PERIFERIE
- GRASO O MADURO: unilocular
- Pequeñas áreas de tejido fibroso, núcleos menores en tamaño con su gran gota de
grasa que lo lleva a la periferia
- Tamaño de adipocitos áreas de tejido fibroso con vasos sanguíneos
- Tejido muscular(estriado): fascículos de fibras musculares con núcleo en periferia
CONDROMA: TUMOR BENIGNO DE TEJIDO CARTILAGINOSO
- Estructuras blanquecinas de áreas claras
- Tejido blanquecino azulados
- Con lobulaciones circulares
- Condrocitos maduros , proliferación de tejido conectivo maduro
- Hematíes dentro del estrom a cartilaginosos (vaso sanguíneo nutricio)
- Tejido óseo: coloración rosada (osteoide) →hueso en maduración o en inicio de
calificación, y osteocitos parte ósea, tejido conectivo y vasos
- Desarrollo periférico
- Tumores benignos constituidos por CARTÍLAGO HIALINO
- Lesiones metafisarias solitarias de los huesos tubulares
- MORFOLOGÍA
- Macroscópica : encondromas (menos de 3 cm) , translúcido azul-grisáceo.
- Microscópica : nódulos bien delimitados de cartílago hialino benigno
asintomáticos, Áreas azuladas o violácea (tejido cartilaginoso), núcleo de
condrocitos (islote de condrocitos o cel condrógenas), tejido fibrosos y ósea
- Ocasiona deformidades óseas (encondromatosis), dolor y fracturas
- Lesiones radiolúcidas ovaladas bien delimitadas características con un delgado
halo de hueso radiodenso ; calcificación de la matriz: opacificación irregular.
- Asintomáticos
- lesiones solitarias no suelen malignizarse
- Tumores son estables y el tratamiento: legrado
- CONDROMAS YUXTACORTICALES : superficie ósea.
o Son lesiones metafisarias solitarias de los huesos tubulares
o Síndrome con encondromas múltiples: enfermedad de Ollier
o Encondromatosis asociada a hemangiomas: síndrome de Maffucci
o MORFOLOGÍA
- Macroscópica: encondromas < 3 cm y tienen un aspecto translúcido azul-grisáceo. - Microscópica: osificación encondral periférica y calcificación y necrosis
centrales.
OSTEOCONDROMA: EXOSTOSIS OSTEOCARTILAGINOSA
- Exostosis solitaria esporádica o múltiple hereditaria: autosómico dominante
- Exostosis: metáfisis de los huesos largos como lesiones exofiticas
- Base amplia y estrecha : sésiles o pedunculados
- Sobresalen en forma exofitica como lesiones con forma de seta , cubierta de cartílago que en su interior contiene hueso compacto y medula
- capsula externa de cartílago maduro (asemeja cartílago epifisiario) y en parte interna (hueso laminar maduro interno y medula ósea)
- tumor óseo benigno más frecuente
- mutaciones con pérdida de función en los genes EXT1 o EXT
- lesiones de crecimiento lento : dolorosas si comprimen nervios o fractura el tallo.
- EXÓSTOSIS HEREDITARIA : el hueso puede aparecer abombado y acortado, lo que
refleja la alteración del crecimiento de las epífisis.
- Macroscópica : protrusiones con forma de seta de 1-20 cm , recubiertas por
pericondrio supraadyacente al capuchón de cartílago hialino
- Microscópica : capuchón de cartílago recuerda a la placa de crecimiento
desorganizada y osificación encondral , corteza externa del tallo y las cavidades
medulares del capuchón están en continuidad con la corteza y la cavidad medular
- 2 tipos de fibroadenoma :
▪ PERICANALICULAR
− Masas circulares de Estroma (tejido fibroso) que rodean los conductos
dilatados
o Bastante celular
o Áreas de colágeno hialinizado
− Cel fusiforme que rodea a las glándula
− Delgada capa de tejido fibroso y adiposo
− Estroma laxo y mixomatoso
− Adenoma tubular: tejido fibroso escaso y tumor compuesto por
proliferaciones ductales o acinares estrechamente empacadas
− Adenoma lactante: FORMADO POR ACINOS CON ACTIVIDAD
SECRETORIA
− Fibroadenoma juvenil: variante infrecuente de fibroadenoma y consiste
en masa más grande y crecimiento rápido (en adolescente)
▪ INTRACANALICULAR
− Comprime las luces de las glándula
− Mayor proliferación de tejido conectivo
− Conductos de glándulas mamarias
− Capsula que lo reviste un gruesa capa de tejido conectivo (capsular
− Cordones de elementos epiteliales rodeados de estroma fibroso
1. Neoplasia benigna bifásica cuyo desarrollo esta asociado a aumento de
estrógenos y al final del ciclo menstrual.
Fibroadenoma
2. Cual de las siguientes lesiones puede tener un comportamiento de tipo
"parasito" sin ser tener comportamiento invasor.
Leiomioma
3. Neoplasia subcutánea con proliferación vascular y adipocitos que se
presenta en extremidades superiores y tronco de adultos jóvenes
Angiolipoma
4. La neoplasia benigna con características celulares fusocelulares
monoclonales , poco frecuente pacientes de raza blanca , también se le
denomina como fibroma, se trataría de :
Leiomioma
5. Lesión uterina constituida por células fusiforme de patrón arremolinado se
trataría de..............y por su ubicacion debajo del epitelio endometrial, seria :
Leimioma- submucoso.
6. Los quistes del omento o peritoneales son de origen: Mesotelial
7. Neoplasia benigna de localización mamaria constituida por estroma
fibroelástico laxo y espacios a modo de conductos revestidos por epitelio
secretor, se trataría de ; Fibroadenoma
8. Neoplasia mesenquimal que se presenta con mayor frecuencia en el corazón :
Rabdomioma
9. Variedad de neoplasia benigna lipomatosa, que clínicamente puede
manifestar dolor: Angiolipoma
SEMINARIO 9:CARCINOMA GASTRICO: MÉTODOS DE CLASIFICACIÓN DEL ADENOCARCINOM
MÉTODO APLICACIÓN
ESTADIO Indica la extensión de la enfermedad Temprano y avanzado Profundidad de la invasión pero no la metástasis Sistema T. N. M Profundidad de la invasión y la metástasis CLASIFICACIÓN MACROSCÓPICA Indica la apariencia macroscópica de la lesión CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA Clasificación de la OMS Indica las características histológicas Tipo histológico y grado de diferenciación
- Indica las características histológicas Tipo histológico y grado de diferenciación o Papilar (pap) o Tubular: - Tubular1 ( tub1) (bien diferenciado ) - Tubular2 ( tub2) (moderadamente diferenciado) - Tubular3 ( tub3) (pobremente diferenciado ) o Con células en anillo (sig) o Mucinoso o coloides(muc) : Ming - →sub tipo, sea del carcinoma glandular o Indiferenciado (ud) : infrecuente o Adenopavimentoso (as) o Pavimentoso (sg) o Tumor carcinoide (cd) o Miscelánea (ms)
- papilares, tubulares, mucinosos : células en anillo (tipo común)
- papilares y los tub1 y tub2: adenocarcinomas diferenciados
- adenopavimentosos, el tumor carcinoide y el carcinoma indiferenciado : específicos Clasificación de LAUREN: DIO carcinomas sólidos no clasificados: Patrón de crecimiento y tipo histológico
- Difuso: variedad infiltrativa. o carcinomas mal diferenciados o células dispersas que invade n en forma individual o en pequeños grupos o células en anillo de sello y mucina dispersa por el estroma o patrón de crecimiento: infiltrativo a los fascículos y al tejido conjuntivo. o Se localiza preferentemente en el fondo
- Intestinal : asociado con la gastritis crónica atrófica severa, metaplasia intestinal y displasia en la mucosa vecina o carcinomas gástricos bien o moderadamente diferenciados. o presencia de formaciones glandulares y células epiteliales ( células intestinales)
- Indiferenciado sin producción de moco Clasificación de MULLIGAN: Tipo histológico y citológico 1.- Intestinal : Carcinoma de tipo intestinal (23.6%) 2.- Píloro cardial : ), Carcinoma de glándulas pilóricas (29.7%), 3.- Muco celular: Carcinomas de células mucosas ( 46.7% ), Clasificación de MING Patrón de crecimiento y su capacidad invasiva:
- Carcinoma expansivo: Crece por expansión dentro de nódulos o masas , compresión definida de la periferia por tejido aledaño ( 67%.)
- carcinoma infiltrativo: infiltración por células individuales o glándulas pequeñas(frecuencia está en el 33%) NAKAMURA Y SUGANO
- carcinoma indiferenciado , sin formación tubular , ubicada principalmente en la mitad superior de la mucosa , donde se encuentra la mucosa gástrica propia y no metaplásica (TIPO GASTRICO)
- carcinoma diferenciado: dispone en túbulos se inicia, preferencia en la mitad inferior de la mucosa , donde se forma, mucosa metaplásica de TIPO INTESTINAL.
- Modificada: INDIFERENCIADO DIFERENCIADO HISTOGENESIS Mucosa gástrica propia Mucosa con metaplasia REPRESENTACIÓN Punto o línea Curva cerrada simple FORMA TEMPRANA Tipo deprimido Tipo ulcerado o deprimido FORMA AVANZADA Borrmann 3 y 4 Borrmann 1, 2 y menos el 3 DIFUSIÓN EN ESTÓMAGO Difusa Expansiva DIFUSIÓN EN PERITONEO + - DIFUSIÓN EN HÍGADO Linfática menos frecuente Vascular mas frecuente DIFUSIÓN AL PULMÓN Linfática Vascular EDAD Más en jóvenes Más en personas de edad SEXO Más en mujeres Más en hombres PRONÓSTICO No bueno Mejor pronostico EPIDEMIOLOGÍA En países desarrollados Clasificación de BRODERS: Por diferenciación celular
- cuanto mayor es la tendencia de las células de un carcinoma Adenocarcinoma grado 1 Adenocarcinoma grado 2 Adenocarcinoma grado 3 Adenocarcinoma grado 4
DE ACUERDO AL GRADO DE DISPLASIA (De Viena) etapas sucesivas hasta llegar al cáncer especialmente el DIFERENCIADO CATEGORÍA 1 Negativo para neoplasia /displasia CATEGORÍA 2 Indefinido para neoplasia /displasia CATEGORÍA 3 Neoplasia no invasiva de bajo grado (displasia /adenoma de bajo grado) CATEGORÍA 4 Neoplasia no invasiva de alto grado *4.1: Displasia /adenoma de alto grado : MISMO EPITELIO *4.2: Carcinoma no invasivo (in situ o intraepitelial) : MISMO EPITELIO *4.3: Sospechoso de carcinoma invasivo : EARLy CANCER se mete hasta submucosa CATEGORÍA 5 Carcinoma invasivo *5.1: Carcinoma intramucoso (lamina propia y/o m.mucosae) *5.2: Carcinoma en submucosa o más profundamente. CLASIFICACIÓN POR ESTADIAJE extensión del tumor y su aspecto macroscópico Cáncer temprano (Early cancer) “o confinado al epitelio de la mucosa) o cáncer tipo O mucosa o mucosa y submucosa pudiendo presentar metástasis regionales
- “cáncer mucoso: superficialmente en el epitelio sin llegar a la lámina propia
- “cáncer in situ”: “neoplasia maligna intraepitelial” y dentro de la clasificación de neoplasias epiteliales gastrointestinale NO ROMPE LA MEMBRANA
- I ,IIa: Polipoide (descendieron del 20% al 8%)
- IIb (presentaron el 5%, parecida a la gastritis localizada)
- IIc : Plano y superficial
- III : Ulcerada ACTUALIDAD
- Formas que pueden confundirse con una severa gastritis: forma IIb ,
- Formas ulceradas
- Formas polipoides
- Formas que se confunden con avanzadas Sociedad Japonesa de Investigación para el Cáncer Gástrico • T1 Carcinoma en la mucosa y submucosa
- T2 Carcinoma que se extiende a la muscular propia o subserosa
- T3 Carcinoma que rompe la subserosa
- T4 Carcinoma que compromete estructuras vecin as
- N0 No compromiso de nódulos linfáticos
- N1 Compromiso de nódulos perigástricos
- N2 Compromiso de nódulos perigástricos distantes
- N3 Compromiso de otros nódulos intrabdominales
- N4 Compromiso de otros ganglios de zonas extrabdominales
- M0 Sin metástasis a distancia
- M1 Metástasis a T = Extensión del tumor primario distancia N = Presencia de nódulos linfáticos M = Presencia o ausencia de metástasis en órganos distantes. AMERICAN JOINT COMMITTEE FOR STAGING AND END. RESULT REPORTING 1978
- Estadio I :T1,N0,M
- Estadio II: T2, 3 ,N0, M
- Estadio III :T1 y 3, N1 y3 ,M0 , T4 ,N0,3 M0 (Resecable)
- Estadio IV :Cualquiera de M1, Cualquiera N3 , T4 (No resecable) 1998 • ESTADIO 0: Tis, N0, M
- ESTADIO IA: T1, N0, M0 IB – T1, N1, M
- ESTADIO II: T1, N2, M0; o T2, N1 ó T3 N
- ESTADIO IIIA: T2, N2, M0 o T3, N1, M0; ó T4, N0, M
- ESTADIO IV: T4, N2, M0; ó cualquiera T, cualquiera N, M CÁNCER AVANZADO : capas musculares propia y las otras BORRMANN
TIPO I TIPO II TIPO III TIPO IV
LÍMITES bien definidos Sin limites precisos LOCALIZACIÓN Antro Más en fondo que en antro DIFERENCIACIÓN Diferenciados Indiferenciados ACIDEZ Baja o aclorhidria Hipo aclorhidria o normal PRONÓSTICO Mejor Peor SEXO Más en hombres Más en mujeres EDAD Más edad Menos edad METÁSTASIS Hemática Linfática ACTUALIDAD Tipo 0 Cáncer Temprano Tipo 1 o Borrmann I Tipo 2 o Borrmann II Tipo 3 o Borrmann III presenta ulceración o ulceraciones Tipo 4 o Borrmann IV no presenta este tipo de lesiones adicionales. Tipo 5 Borrmann V : indica un cáncer avanzado no clasificable polipoideas, circunscritas y de límites precisos difusas, de limites impreciso Arenas J, Montalvo I, y Tejada A - 2.9% 17.6% 16.3% 63.2% - Nakamura K y colaboradores - 3.3% 31.7% 41.4% 8.1% 15.5% Navarrete - 10.4% 32.0% 40.0% 10.6% 7.0% Llorens - 7.7% 22.2% 24.0% 27.4% 18.7%
PASITO SEM 9
1. La linitis plástica, pertenece a la clasificación de Borrman: IV
2. Según la clasificación de tumores de la OMS, la neoplasia
gástrica más frecuente es: Adenocarcinoma
3. El carcinoma gástrico temprano, es considerado cuando la
neoplasia invade: e. Hasta la capa submucosa
4. Según Lauren, el adenocarcinoma de estómago se clasifica en:
Tipo Intestinal, difuso
5. El helicobacter P’lory está relacionado con la génesis de
adenocarcinoma gástrico, en una secuencia que comprende,
excepto:
a. Atrofia.
b. Gastritis crónica.
c. Displasia
d. Metaplsia intestinal.
e. Hipertrofia
