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ANTIBIOTICOS
Los antibacterianos son los fármacos más utilizados en todo el mundo su uso apropiado permite salvar muchas vidas, pero el uso indiscriminado provoca la aparición de muchos efectos secundarios e interacciones farmacológicas que desarrollan algún tipo de resistencia bacteriana. El empleo correcto de los antibióticos corresponde: 1) Entender los mecanismos de acción de los medicamentos, su espectro de actividad, farmacocinética, farmacodinamia, toxicidad e interacciones. 2) Conocer los mecanismos subyacentes a la resistencia bacteriana. 3) Emplear los esquemas para limitar la resistencia bacteriana.
MECANISMOS DE ACCIÓN Los antibacterianos, van dirigidos contra objetivos concretos la meta consiste en limitar la toxicidad para el hospedador, al tiempo que se logra una actividad quimioterapéutica máxima contra microorganismos invasores. Los bactericidas matan a las bacterias comprendidas en su espectro de actividad; los bacteriostáticos únicamente inhiben el crecimiento bacteriano esta resulta adecuada para el tratamiento de la mayor parte de las infecciones.
▲ INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR
Una de las diferencias principales entre las células bacterianas y las de los mamíferos es que las primeras poseen una pared rígida por fuera de la membrana celular. Esta pared protege a las células bacterianas frente a la rotura osmótica, consecuencia de su habitual y marcada hiperosmolaridad (de hasta 20 atm). La rigidez a la pared celular y resistencia frente a la lisis osmótica es tanto en las bacterias gram(-) como en las (+).Los antibióticos dirigidos contra cualquier fase de la síntesis, exportación, organización o formación de los enlaces cruzados del peptidoglucano inhiben el crecimiento de las células bacterianas y en la mayor parte de los casos, provocan su muerte. Prácticamente todos los antibióticos que inhiben la síntesis de la pared celular bacteriana son bactericidas, producen la muerte de la célula debido a lisis osmótica. Sin embargo, gran parte de la pérdida de la integridad de la pared celular después del tratamiento con fármacos, se debe a las enzimas de remodelación de la pared celular que tiene la propia bacteria (autolisinas), las cuales desdoblan los enlaces de peptidoglucanos durante el curso normal del crecimiento de la célula. En presencia de antibacterianos que inhiben el crecimiento de la pared celular, la autolisis continúa sin que ocurra una reparación normal de la pared celular; la célula bacteriana se debilita y acaba por experimentar lisis.
▲ INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS Casi todos los antibacterianos que inhiben la síntesis proteínica actúan en los ribosomas bacterianos. La distinta composición de los ribosomas de las células bacterianas y de los mamíferos proporciona selectividad a estos fármacos.
▲ INHIBICIÓN DEL METABOLISMO BACTERIANO Los antimetabolitos son productos de síntesis que interviene en la síntesis de ácido fólico en las bacterias. Los productos de la vía de síntesis del ácido fólico actúan como coenzimas para las reacciones de transferencia del carbono 1, que son esenciales para la síntesis de timidina, de todas las purinas y de varios aminoácidos. La inhibición de la síntesis de folatos detiene el crecimiento de la célula bacteriana y, en algunos casos, provoca la muerte celular. Los principales antimetabolitos antibacterianos son las sulfonamidas (soxazol, sulfadiazina y sulfametoxazol) y el trimetoprim.
▲ INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS O DE LA ACTIVIDAD DEL ÁCIDO NUCLEICO Múltiples antibacterianos ejercen efectos distintos en los ácidos nucleicos. Quinolonas Las quinolonas, entre ellas el ácido nalidíxico y sus derivados son productos sintéticos que inhiben la actividad de la subunidad A de las enzimas bacterianas DNA girasa y topoisomerasa IV, causativas del súper enrollamiento negativo del DNA, una conformación esencial para su replicación en la
célula intacta. La inhibición de la actividad de la DNA girasa y de la topoisomerasa IV resulta letal para las células bacterianas.
MECANISMOS DE RESISTENCIA Algunas bacterias poseen resistencia intrínseca a determinados grupos de antibacterianos (p. ej. los anaerobios obligados a los aminoglucósidos y las gram(-) a la vancomicina). Además, las bacterias que son por lo común sensibles a los antibacterianos pueden adquirir resistencia, es una de las limitaciones más importantes de la quimioterapia antibacteriana, la aparición de esta puede deberse a una mutación de genes residentes o a la adquisición de nuevos genes. Los nuevos genes que intervienen en la resistencia suelen pasar de célula a célula en elementos genéticos móviles como los plásmidos, los transposones y los bacteriófagos. Los principales mecanismos usados por las bacterias para resistir la acción de los antimicrobianos son la inactivación del producto, la alteración o la sobreproducción del objetivo antibacteriano mediante una mutación del gen que codifica la proteína diana, la adquisición de un nuevo gen que codifica un objetivo no sensible al fármaco, la disminución de la permeabilidad de la envoltura celular al medicamento y la eliminación activa del producto de la zona periplasmática o del interior de la célula.
FARMACOCINÉTICA DE LOS ANTIBIÓTICOS
El perfil farmacocinético de un antibacteriano se refiere a su concentración en el suero y los tejidos en función del tiempo y refleja los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de ese fármaco. Sus características más importantes son las concentraciones máximas y mínimas en el suero y distintos parámetros calculados matemáticamente como la semivida, la eliminación y el volumen de distribución. La información farmacocinética ayuda a calcular la dosis y frecuencia de administración adecuadas del antimicrobiano, a ajustar su posología en pacientes con alteraciones de la excreción y a comparar unos con otros.
▲ ABSORCIÓN El término absorción de los antibióticos se refiere a la velocidad y magnitud de la biodisponibilidad sistémica de un fármaco después de su administración oral, intramuscular (IM) o intravenosa (IV). ▲ DISTRIBUCIÓN Para que sea efectivo, el antibacteriano debe exceder la MIC del microorganismo patógeno. Las concentraciones séricas suelen superar la MIC de las bacterias sensibles, pero como la mayor parte de las infecciones son extravasculares, el antibiótico también ha de distribuirse y alcanzar el lugar de la infección. Aunque un antibacteriano pueda incluso penetrar en el lugar de la infección, es posible que su actividad se vea contrarrestada por factores del medio local, como un pH desfavorable o la inactivación producida por los productos de la degradación celular. Por ejemplo, se piensa que la unión de la daptomicina al tensioactivo pulmonar explica su eficacia deficiente en el tratamiento de la neumonía. Además, el medio de los abscesos reduce la actividad de muchos productos antibacterianos, haciendo necesario el drenaje quirúrgico para lograr la curación. La mayor parte de las bacterias que producen infecciones humanas son extracelulares. Los patógenos intracelulares como Legionella, Chlamydia, Brucella y Salmonella pueden persistir o provocar recidivas cuando el antibacteriano no llega al interior de la célula. En general, los β-lactámicos, la vancomicina y los aminoglucósidos apenas penetran en las células, mientras que los macrólidos, los cetólidos, las tetraciclinas, el metronidazol, el cloranfenicol, la rifampicina, el trimetoprim- sulfametoxazol y las quinolonas sí lo hacen.
▲ METABOLISMO Y ELIMINACIÓN Como otros fármacos, los antibacterianos se eliminan a través del hígado (metabolismo o eliminación biliar), por excreción renal en forma intacta o metabolizada o mediante una combinación de estos dos procesos. En la mayor parte de los casos, el metabolismo de los fármacos provoca la pérdida de su actividad in vitro, aunque algunos fármacos, como la cefotaxima, la rifampicina y la claritromicina, originan metabolitos bioactivos que pueden contribuir a la eficacia
PROFILAXIS DE LAS INFECCIONES BACTERIANAS
Los antibacterianos están indicados en pacientes que no tienen signos de infección pero que han estado o se piensa estarán expuestos a patógenos bacterianos en circunstancias que constituyen un riesgo importante de infección. Los principios básicos de la profilaxis antimicrobiana son los siguientes: 1) El riesgo o la gravedad potencial de la infección debe ser mayor que el riesgo de efectos secundarios del antibacterianos 2) El antibacteriano debe administrarse durante el periodo más breve posible necesario para evitar las infecciones previsibles 3) El antibacteriano debe administrarse antes del periodo de exposición esperado (p. ej., 1 h antes de profilaxis quirúrgica) o lo antes posible después del contacto con la persona afectada (p. ej., profilaxis de la meningitis meningocócica).
El uso más importante de la profilaxis antibacteriana son las infecciones consecutivas a las intervenciones quirúrgicas. Los antibacterianos se administran inmediatamente antes de la intervención y si se trata de cirugías largas, también durante ellas, para mantener concentraciones altas en el suero y los tejidos durante toda la operación. El objetivo consiste en erradicar las bacterias procedentes del aire del quirófano, de la piel del equipo quirúrgico o de la propia flora del paciente y que pueden contaminar la herida. En todas las intervenciones, salvo en las colorrectales, la profilaxis se dirige preferentemente contra los estafilococos, y la cefazolina es el fármaco que se recomienda más a menudo. Con ella se pretende evitar la infección de la herida o de los dispositivos implantados, pero no todas las infecciones que puedan ocurrir durante el periodo posoperatorio (p. ej., infecciones urinarias o neumonía). Una profilaxis prolongada (más de 24 h) sólo alterará la microflora normal y favorecerá las infecciones por microorganismos resistentes a los antibacterianos utilizados.
DURACIÓN DEL TRATAMIENTO Y TRATAMIENTO INEFICAZ Hasta hace poco había pocos incentivos para establecer la duración más apropiada del tratamiento; a los pacientes se les prescribía un esquema de siete a 10 días de tratamiento para la mayor parte de las infecciones comunes. En una serie de estudios recientes se han evaluado duraciones de tratamiento más breves que las que se utilizaban antes, lo que incluye al tratamiento de pacientes con neumonía adquirida en la comunidad (5 días) y aquéllos con neumonía relacionada con el ventilador (7-8días). La prueba final de que una infección bacteriana se ha curado es la ausencia de recaídas al suspender el tratamiento. Las recaídas se definen como la recurrencia de la infección con el mismo microorganismo que causó la primera infección. Por tanto, en general, el tratamiento se debe prolongar lo suficiente como para prevenir recidivas sin ser excesivo. El tratamiento que se extiende más allá de su límite de eficacia aumenta los efectos secundarios del fármaco y facilita la selección de bacterias resistentes. El arte de tratar las infecciones bacterianas yace en la capacidad para definir la duración óptima del tratamiento en las infecciones que carecen de principios establecidos. Las infecciones que deben tratarse de nuevo por fracaso terapéutico, casi siempre requieren un esquema prolongado (más de cuatro semanas) con combinaciones de antibacterianos.
(Breve resumen en lo que confiere antibióticos)
CLASIFICACION
Según su mecanismo de acción se clasifican en: ▲ Antibioticos que afectan a la pared celular Estos antibióticos son conocidos como betalactamicos y actúan inhibiendo la síntesis de la barrera de peptidoglicanos de la pared celular bacteriana. La barrera de peptidoglicanos es importante para la integridad estructural de la pared celular, especialmente para los microorganismos Gram positivos.Corresponden a este grupo: Penicilinas, cefalosporinas, carbapenems, monobactams.
Penicilinas: Producida de un hongo del genero PENICILLIUM. Se clasifican en:
- Penicilinas naturales: A este grupo corresponde la penicilina G ,se administra por vía parenteral porque tiende a perder estabilidad con el jugo gástrico del estómago. Las indicaciones específicas de la penicilina G incluyen: celulitis, endocarditis bacteriana, gonorrea, meningitis, neumonía por aspiración, absceso pulmonar, neumonía adquirida en la comunidad, sífilis y sepsis en niños.
- Penicilina procainica: Es una combinación de la penicilina G con un anestésico local, la procaína. Esta combinación tiene como fin reducir el dolor y la incomodidad asociada con la voluminosa inyección intramuscular de penicilina. La penicilina procaínica se indica para todas las infecciones locales graves por estreptococos, bacterias anaerobias, neumococos y gonococos, sífilis, otitis media aguda, mastoiditis aguda, amigdalitis aguda por estreptococo hemolítico del grupo A, neumonía neumocócica y gonorrea. Las indicaciones específicas de la procaína penicilina incluyen: sífilis, infecciones del aparato respiratorio donde el paciente no cumple su tratamiento oral, celulitis y erisipela.
- Penicilina benzatinica: Se absorbe lentamente en la circulación sanguínea después de una inyección intramuscular y luego se hidroliza a bencilpenicilina.Es la primera opción cuando se requiere una concentración baja de bencilpenicilina, permitiendo una acción prolongada del antibiótico por más de 2-4 semanas por cada inyección. Es administrada en casos de difteria, de infecciones del aparato respiratorio o del aparato genital y en ciertas infecciones producidas por Gram negativos, como la meningitis y la endocarditis. Dosis.- Adultos y adolescentes: la dosis recomendada es de 6-24 millones de unidades /día IM o IV administrada en dosis divididas cada 4 horas o por infusión intravenosa continua. niños y bebés: la dosis recomendada es de 100,000-400,000 unidades/kg /día IM o IV administrada en dosis divididas cada 4-6 horas. La dosis máxima es de 24 millones de unidades al día.
- Penicilina V o acido resistente: Es la única que se administra por vía oral ya que no es destruida por los jugos gástricos y se absorbe en el intestino delgado. Dosis: 300 mg 4 veces por dia.0. 2.- PENICILINAS RESISTENTES A B-LACTAMASAS: Son resistentes a la enzima penicilinasa o B- lactamasa producida por estafilococos resistentes. Entre estas aparecen: Para la vía parenteral la meticilina se expende en frasco de 1gr. (1g 4 veces al día) Para la vía oral la cloxacilina: 250 mg cada 6 hrs, dicloxacilina: capsulas de 250 mg. Dosis: 250 mg 4 veces al día. 3.- AMINOPENICILINAS O PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO: Su espectro de acción es muy grande, pero son sensibles a las β-lactamasas. Se administran en casos de infecciones respiratorias de las vías altas por estreptococos y por cepas de Haemophilus influenzae, infecciones urinarias por ciertas enterobacterias, como Escherichia coli y diversas infecciones generadas por Streptococcus faecalis, Salmonella spp., Shigella spp. y Listeria monocytogenes. Las de mayor uso son:
- Ampicilina: De administración oral y la ampicilina sódica que es de administración parenteral. Se expende tabletas de 250 mg, 500 mg y 1gr. Dosis: 500 mg 4 veces diaria.
- Amoxicilina: Es de mejor absorción en el tracto digestivo y de mayor actividad.Tabletas de 500 mg dosis 500 mg cada 6-8hs. 4. - CARBOXIPENICILINAS: Fueron desarrolladas para ampliar el espectro de bacterias Gram negativas cubiertas por penicilinas, tales como infecciones nosocomiales causadas por Pseudomonas aeruginosa. A este grupo pertenece la ticarcilina y carbenicilina. 5. - UREIDOPENICILINAS: Se crearon derivadas de la molécula de ampicilina para ampliar aún más el espectro contra las bacterias Gram negativas y las Pseudomonas. Las ureidopenicilinas penetran bien en los tejidos, incluyendo el líquido cefalorraquídeo en pacientes con meninges inflamadas, y niveles adecuados en hueso para el tratamiento de osteomielitis. En este grupo de penicilinas están la mezlocilina, azlocilina y la piperacilina.
Proteus. Su administración es por vía intravenosa e intramuscular, ya que por la vía oral su absorción es muy pobre.
CARBAPENEMS Su administración es únicamente por vía intravenosa, dado que su absorción por vía oral es muy poca. Se utilizan comúnmente en los hospitales para tratar infecciones severas. Sin embargo se han investigado formas nuevas de administración de estos antibióticos, incluyendo la vía oral. El grupo está conformado por : El imipenem tiene un gran espectro antibacteriano que incluye bacterias Gram-negativas, tanto aerobias como anaerobias. Es especialmente potente contra Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter y especies de Enterococcus. Dosis: 500 a 750 mg cada 12hrs.
ANTIBIOTICOS QUE AFECTAN AL SEGMENTO 50s DEL RIBOSOMA
▲ CLORANFENICOL
El cloranfenicol es generalmente bacteriostático, pero puede ser bactericida a altas concentraciones o frente a organismos muy susceptibles tales como H. influenzae y S. pneumoniae. La actividad antibiótica parece resultar de la inhibición de la síntesis de proteínas de las células bacterianas. El cloranfenicol se une a la subunidad 50 S de los ribosomas bacterianos, inhibiendo la formación de enlaces peptídicos. Se absorbe en el tracto gastrointestinal. Las siguientes organismos son generalmente considerados susceptibles al cloranfenicol: Bordetella pertussis; Brucella sp; Chlamydia sp. Clostridium perfringens; Enterobacter sp. Escherichia coli; Haemophilus influenzae, Klebsiella sp. Mycoplasma sp. Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Salmonella sp. Salmonella typhi, Shigella sp. Staphylococcus aureus. Dosis: 50mg /kg/ día. Se presenta en tabletas de 500 mgs.
▲ LINCOSAMIDAS (Clindamicina) Se administra por vía oral y parenteral y también tópicamente. La clindamicina se une a las subunidades 50S de los ribosomas bacterianos, inhibiendo la síntesis de proteínas. Es más eficaz contra las infecciones que implican los tipos siguientes de organismos: Cocos Gram-positivos aerobios, incluyendo algunos estafilococos y estreptococos Bacilos Gram- negativos anaerobios, incluyendo algunos miembros de los géneros de Bacteroides y de Fusobacterium. La clindamicina atraviesa fácilmente la barrera placentaria y se excreta en la leche materna. Su excreción es hepática y renal. Dosis y presentación: tabletas de 300 mgs. Se administra 300 mgs cada 6 horas.
▲ MACROLIDOS Antibióticos de amplio espectro que comprende a la eritromicina del cual salen derivados como azitromicina y claritromicina. Los macrólidos inhiben la síntesis proteica mediante la unión a la subunidad ribosomal 50S, inhibiendo la translocación del aminoacil ARNt. Sus acciones pueden provocar un efecto bacteriostático o bactericida, según la especie bacteriana atacada, la concentración del antibiótico alcanzada en el sitio de infección o la fase de crecimiento en que se encuentran las bacterias durante el ataque del antibiótico. Los macrólidos se indican en medicina en: Alternativa a los pacientes alérgicos a la penicilina. Toxoplasmosis en la gestante, aunque estudios clínicos demuestran alta tasa de toxicidad con eritromicina. Neumonía adquirida en la comunidad o exacerbación de bronquitis. Otitis media aguda. Difteria y tos ferina. Infecciones intestinales por Campylobacter. Infecciones urogenitales, como la uretritis por Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, y la enfermedad inflamatoria pélvica. Infecciones odontológicas. Úlceras pépticas por (Helicobacter pylori) Cocos Gram positivos: estreptococo beta hemolítico del grupo A, neumococo. Bacilos Gram positivos: Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes. Cocos Gram negativos: Moraxella catarrhalis, meningococo, gonococo. Bacilos Gram negativos: Haemophilus ducreyi, Vibrio cholerae, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori, Legionella, Haemophilus influenzae, Campylobacter
jejuni. Dosis oral recomendada es de 250mg a 1 g c/6 horas. La dosis i.v. es de 500 mg a 1 g. c/ horas, pero su uso por esta vía está limitado por la frecuencia con que causa flebitis.
AMINOGLUCOSIDOS Los aminoglucósidos son una familia de antibióticos bactericidas, muy activos especialmente frente a enterobacterias y otros gérmenes gramnegativos aerobios. Poseen una acción bactericida rápida que se relaciona con la concentración que alcanzan. Actúan independientemente de la fase vital en que se encuentre la bacteria. Su actividad no se altera por la magnitud del inóculo bacteriano. Raramente los gérmenes adquieren resistencia durante el tratamiento. Se caracterizan por su estrecho margen terapéutico, lo que obliga a administrarlos bajo esquemas posológicos lo más exactos posible. Son nefro y ototóxicos. Indicaciones: Los aminoglucósidos son muy activos frente a bacilos gramnegativos aerobios, incluyendo Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. Su actividad es menor frente a bacterias Gram positivas como algunas cepas de Staphylococcus. Habiendo otros antibióticos más activos y menos tóxicos no está indicado usar aminoglucósidos en monoterapia contra este germen, pero sí asociado por su actividad sinérgica. Staphylococcus spp. No tienen actividad frente a anaerobios. Estreptomicina, kanamicina y amikacina son activas frente a Mycobacterium tuberculosis, amikacina además es activa frente a micobacterias atípicas. Dosis: Los aminoglucósidos son antibióticos de uso parenteral; excepto la estreptomicina que solamente se usa por vía i.m., generalmente en una sola dosis diaria. El resto de los aminoglucósidos por vía i.v, pueden administrarse de acuerdo a 2 pautas: en dosis fraccionada o en dosis diaria única. En la forma convencional o fraccionada, el intervalo de su administración es cada 8 o 12 horas. En la siguiente tabla se detallan las dosis de mantenimiento, así como las concentraciones séricas recomendadas para los diferentes aminoglucósidos.
ANTIBIOTICOS QUE AFECTAN AL NUCLEO
▲ QUINOLONAS
Las quinolonas actúan en el interior de la bacteria, penetrando a través del canal acuoso de las porinas. Son los únicos agentes antibacterianos que ejercen su actividad bactericida uniéndose a topoisomerasas bacterianas e inhibiéndolas; aunque éste no sería el único mecanismo de acción. Las topoisomerasas son enzimas que controlan el superenrollamiento y desenrollamiento del ADN bacteriano. El superenrollamiento permite a la larga molécula de ADN empaquetarse dentro de célula bacteriana. Esta estructura debe ser desenrollada para permitir diferentes funciones como replicación, transcripción y reparación del ADN. La inhibición de la actividad de estas enzimas impide a la célula bacteriana producir las proteínas necesarias para su reparación, crecimiento y reproducción. Una inhibición prolongada conduciría así a la muerte de la célula. Actividad antibacteriana, las quinolonas de primera generación son activas frente a microorganismos gramnegativos, con excepción de Pseudomonas spp. y otros bacilos gramnegativos no fermentadores. Las quinolonas de segunda generación son fármacos predominantemente activos frente a bacterias gramnegativos. También tienen buena actividad contra algunos gérmenes Gram positivos y micobacterias. Ciprofloxacina es la más activa contra Pseudomonas aeruginosa. Estas fluoroquinolonas son activas contra S. aureus, pero tiene escasa
Antibiótico que actúa en la pared de peptidoglicano. Presenta un espectro reducido actuando sobre bacterias Gram positivas. La vancomicina es bactericida y parece ejercer sus efectos uniéndose los precursores de la pared celular de las bacterias, impidiendo la síntesis de estas. El punto de fijación es diferente del de las penicilinas. El resultado final es una alteración de la permeabilidad de la pared celular de la bacteria incompatible con la vida. Los siguientes microorganismos son considerados susceptibles a la vancomicina: Actinomyces sp.; Bacillus cereus; Bacillus sp.; Bacillus subtilis; Clostridium difficile; Clostridium sp.; Corynebacterium jeikeium; Corynebacterium sp.; Enterococcus faecalis; Enterococcus faecium; Enterococcus sp.; Lactobacillus sp.; Listeria monocytogenes; Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus; Staphylococcus epidermidis; Streptococcus agalactiae (estreptococo del grupo B); Streptococcus bovis; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes (grupo A beta- hemolítico) y Streptococcus Viridans. Contraindicaciones: La vancomicina se debe usar con precaución en los pacientes con insuficiencia renal ya que podría acumularse aumentando sus concentraciones en plasma. Las altas concentraciones plasmáticas aumentan el riesgo de ototoxicidad y de nefrotoxicidad.
