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resumen stryer capítulo 27, Resúmenes de Bioquímica

resumen del capítulo 27 del libro de bioquimica Stryer

Tipo: Resúmenes

2017/2018

Subido el 12/05/2018

carob98
carob98 🇵🇪

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Capitulo 14
La célula adapta su metabolismo/expresión de genes al sentir una presencia determinada, en organismos pluricelulares
estas señales coordinan respuestas fisiológicas importantes. Señales moleculares que estimulan una respuesta
fisiológica:
1. adrenalina/epinefrina: se libera por las glándulas adrenales (sobre los riñones) cuando un mamífero sufre una
amenaza. Estimula la movilización de los almacenes de energía para mejorar funciones cardiacas.
2. Insulina: luego de comer las células Beta del páncreas la liberan. Sirve para capturar glucosa del torrente
sanguíneo y su almacenamiento como glucógeno.
3. factor de crecimiento epidérmico (EGF): en respuesta a una herida, estimula el crecimiento y división de
células especificas
Transducción de la señal: Cadena de eventos que convierten el mensaje de “esta molécula está presente” en la
respuesta fisiológica final. Tienen varios componentes y ramificaciones
Vías de transducción de señales: etapas
1. Liberación de un 1er mensajero: un estímulo provoca la liberación de una molécula señalizadora/1er
mensajero/ligando.
2. Recepción del 1er mensajero: las proteínas de membrana actúan como receptores y se unen al 1er mensajero,
y transfieren al interior la info que han recogido del medio. Los receptores atraviesan la membrana celular y
tienen componentes extra/intra celulares.
Lado extracelular: reconoce espf. Al 1er mensajero. Este sitio tiene centros de unión análogos a los sitios
activos de las enzimas pero no tiene capacidad catalítica. Interacción altera la estructura 3aria o 4aria del
receptor, para inducir cambio estructural en la cara intracelular de la membrana.
Lado intracelular:
3. Difusión del mensaje de la célula por el 2do mensajero: Se utilizan para la transmisión de info desde los
complejos receptor-ligando. Los 2dos mensajeros son moléculas intracel. Cuya concentración se modifica en
respuesta a señales ambientales. AMP cíclico, GMP cíclico.
Consecuencias del 2do mensajeros:
La señal puede amplificarse
Pueden difundir libremente a otros compartimentos celulares (así influyen en procesos biológico
Conversación cruzada (Cross talk): entradas simultaneas de varias vías de señalización, pueden afectar a
mensajeros 2arios. Esta puede conducir errores
4. Activación de efectores que alteran directmn la respuesta fisiológica: activar/inhibir las bombas, enzimas y
factores de transcripción de genes que controlan directamente las vías metabólicas, expresión de los genes y la
permeabilidad de las membranas a los iones.
5. Finalización de señal: La señalización celular debe terminar adecuadamente, especialmente los que controlan
el crecimiento celular.
Adrenalina: hormona secretada por glándulas suprarrenales en mamíferos, como respuesta de factores de ansiedad
internos y eternos. Efectos “lucha/huida”: aceleración de la velocidad cardiaca, dilatación del musculo liso de las vías
aéreas, inicio de la degradación del glucógeno y de los acidos grasos.
1. La señalización inicia al unirse el ligando a una proteína Beta-adrenergico (b-AR) (pertenece a los receptores
de 7 helices transmembranales (7TM))
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Capitulo 14

La célula adapta su metabolismo/expresión de genes al sentir una presencia determinada, en organismos pluricelulares estas señales coordinan respuestas fisiológicas importantes. Señales moleculares que estimulan una respuesta fisiológica:

  1. adrenalina/epinefrina: se libera por las glándulas adrenales (sobre los riñones) cuando un mamífero sufre una amenaza. Estimula la movilización de los almacenes de energía para mejorar funciones cardiacas.
  2. Insulina: luego de comer las células Beta del páncreas la liberan. Sirve para capturar glucosa del torrente sanguíneo y su almacenamiento como glucógeno.
  3. factor de crecimiento epidérmico (EGF): en respuesta a una herida, estimula el crecimiento y división de células especificas

Transducción de la señal: Cadena de eventos que convierten el mensaje de “esta molécula está presente” en la respuesta fisiológica final. Tienen varios componentes y ramificaciones

Vías de transducción de señales: etapas

  1. Liberación de un 1er mensajero: un estímulo provoca la liberación de una molécula señalizadora/1er mensajero/ligando.
  2. Recepción del 1er mensajero: las proteínas de membrana actúan como receptores y se unen al 1er mensajero, y transfieren al interior la info que han recogido del medio. Los receptores atraviesan la membrana celular y tienen componentes extra/intra celulares.
    • Lado extracelular: reconoce espf. Al 1er mensajero. Este sitio tiene centros de unión análogos a los sitios activos de las enzimas pero no tiene capacidad catalítica. Interacción altera la estructura 3aria o 4aria del receptor, para inducir cambio estructural en la cara intracelular de la membrana.
    • Lado intracelular:
  3. Difusión del mensaje de la célula por el 2do mensajero: Se utilizan para la transmisión de info desde los complejos receptor-ligando. Los 2dos mensajeros son moléculas intracel. Cuya concentración se modifica en respuesta a señales ambientales. AMP cíclico, GMP cíclico.

Consecuencias del 2do mensajeros:

  • La señal puede amplificarse
  • Pueden difundir libremente a otros compartimentos celulares (así influyen en procesos biológico
  • Conversación cruzada (Cross talk): entradas simultaneas de varias vías de señalización, pueden afectar a mensajeros 2arios. Esta puede conducir errores
  1. Activación de efectores que alteran directmn la respuesta fisiológica: activar/inhibir las bombas, enzimas y factores de transcripción de genes que controlan directamente las vías metabólicas, expresión de los genes y la permeabilidad de las membranas a los iones.
  2. Finalización de señal: La señalización celular debe terminar adecuadamente, especialmente los que controlan el crecimiento celular.

Adrenalina: hormona secretada por glándulas suprarrenales en mamíferos, como respuesta de factores de ansiedad internos y eternos. Efectos “lucha/huida”: aceleración de la velocidad cardiaca, dilatación del musculo liso de las vías aéreas, inicio de la degradación del glucógeno y de los acidos grasos.

  1. La señalización inicia al unirse el ligando a una proteína Beta-adrenergico (b-AR) (pertenece a los receptores de 7 helices transmembranales (7TM))
  • Algunos miembros de 7TM: hormonas, neurotransmisores, los olores, los sabores y fotones, rodopsina.
  • 7 helices que atraviesan la bicapa de la membrana
  • Receptores serpenteantes: la única cadena polipeptidica “serpentea” a través de la membrana 7 veces.
  1. Carazolol compite con adrenalina en el receptor Beta2-AR (similar a la rodopsina), como los inhibidores competitivos con sus activos.

Union del ligando a los receptores 7TM conduce a la activación de las proteinas G

  1. El cambio conformacional en el dominio citoplasmático del receptor activa a la proteina G –llamada a si porque se une a nucleótidos de Guanina-
  2. Estado activo: estimula la adenilato ciclasa (convierte ATP a AMP). Estas permanecen unidas a la membrana, mientras el AMPc puede moverse transportando la señal inicial
  3. Estado inactivo: la proteína G unida al nucleótido de guanina GDP. El receptor unido a la hormona debe catalizar el intercambio de GTP en vez de GDP unido. Este interacciona con la proteína G y abre el sitio de unión del nucleótido para que el GTP en el interior celulares pueda desplazar al GDP.
  4. En la unión del GTP, la subunidad alpha se disocia y transmite información de que el receptor ha enlazado su ligando
  5. Receptores 7TM: receptores acoplados a proteína G

Las proteinas G activadas transmiten las señales mediante su unión a otras proteinas

  1. Adenilato ciclasa: 12 helices que cruzan la membrana. La interaccion de Galpha con la adenilato ciclasa favorece una enzima que estimula la producción de AMPc
  2. La unión de adrenalina al receptor en la superficie celular aumenta la velocidad de producción de AMPc en el interior de la celula.

El AMP cíclico estimula la fosforilacion de muchas moléculas diana mediante la activación de la proteína quinasa A

El aumento de la concentración de AMPc:

  1. Musculos: estimula la producción de ATP para contracción muscular
  2. Otros: incrementa degradación de las reservas energéticas, aumenta la secreción de acidos en la mucosa gástrica, conduce a la dispersión de los granulos de melanina, disminuye la agregación plaquetaria e induce la apertura de los conductos de cloro… pero ¿Cómo PUEDE INFLUIR EN TANTO? Por la activación de la proteína quinasa A (PKA).
  3. La proteína quinasa A fosforila dos enzimas responsables de la degradación del gluccogeno.
  4. La PKA fosforila a la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB) y mediante esto estimula la expresión de genes específicos, esto muestra que las vías de transducción pueden alcanzar al núcleo y alterar expresión genética.

Las proteínas G se desactivan de forma espontanea mediante hidrolisis de GTP

Las subunidades Galpha tienen actividad GTPasa intrínseca (hidroliza GTP a GDP+Pi). El GTP unido actua como temporizador intrínseco que desactiva la subunidad Galpha, ya que es una reacción lenta que permite que el GTP active a los siguientes componentes de la casada de transducción antes de desactivarse.

El complejo hormona-receptoractivado también debe desactivarse, esto primero al disociar la hormona del receptor (este regresa a su estado desactv), esta separación depende de la concentración extracelular de la hormona. Segundo,

Receptores que incluyen proteinas quinasas en su estructura.

  1. Insulina: liberada frente al aumento de glucosa en sangre. Movilización de transportadores de glucosa a la superficie celular: estos permiten a la celula capturar glucosa muy abundante en el torrente sanguíneo después de una comida.
  2. La insulina es una hormona peptídica que consta de dos cadenas unidas por tres enlaces disulfuro.
  3. El receptor de la insulina (receptor tirosina quinasa) es un dímero de dos unidades idénticas (cada una con una cadena alpha y beta)
    • La subunidad alpha se coloca completamente al exterior de la célula. Las 2 subunidades alpha se juntan para formar un centro de unión único para la insulina.
    • La subunidad beta esta enlazada en el interior celular, atravesando la membrana mediante un único segmento transmembranal. Esta formada por un dominio homólogo de la PKA, se diferencia de PKA en dos cosas.

a. La quinasa del receptor de insulina es una tirosina quinasa: cataliza la transferencia de un grupo fosforilo del ATP al grupo hidroxilo de la tirosina, en vez de hacerlo a la serina o la treonina.

b. La quinasa del receptor se vuelve inactiva por la colocación de un bucle sin estructura (bucle de activación) que se encuentra en el centro de la estructura. El receptor esta en una conformación inactiva cuando el dominio no ha sido modificado covalentemente.

  1. La aproximación de las unidades dimericas en presencia de una molécula de insulina es la activadora de la vía de señalización: el agrupamiento de un receptor oligomerico/la oligomerizacion de un receptor monomerico en torno a un ligando unido es una estrategia utilizada por muchos receptores para iniciar una señal, especialmente en aquellos que contienen una proteína quinasa.
  2. Las dos subunidades alpha se agrupan para rodear una molécula de insulina, los dos dominios proteína quinasa en el interior de la célula también se juntan, a medida que se aproximan, el flexible bucle de activación de una subunidad quinasa es capaz de encajar en el sitio activo de la otra subunidad quinasa en el dimero.
  3. La unión de la insulina en el exterior de la celula origina la activación de una quinasa asociada a la membrana en el interior celular.
  4. La tirosina quinasa del receptor de insulina se activa por fosforilacion. Los otros sitios que se fosforilan son puntos de anclaje para los sustratos del receptor de insulina (IRS1 y IRS2). La quinasa del lípido fosfoinositido 3quinasa (dominio SH2) se une a un sitio fosforilado en el IRS1 (se fosforila de PIP2 a PIP3), la unión al PIP3 activa la proteina quinasa dependiente de PIP3 que fosforila y activa a otras quinasas comoAKT1, la AKT1 activada puede difundir en la ccelula para la transducción de señales, fosforila a otras dianas que influyen en el transito del receptor de glucosa GLUT4 a la superficie celular.
  5. Finaliza con la acción de las fosfatasas, que hidrolizan proteinas fosforiladas en serina, treonina o residuos de tirosina (que son muy estables) y fosfatasas de lípidos para quitar el grupo fsoforilo de inositol. Hay tres tipos de enzimas importantes: las fosfatasas de tirosina proteinas que eliminan grupos fosforilo de residuos de tirosina en el receptor de insulina y las proteinas IRS, las fosfatasas lipídicas (hidrolizan PIP3 a PIP2) y las fosfatasas de serina que eliminan grupos fosforilo de proteinas quinasas activadas como AKT.

Señalizacion por EGF: los sistemas de transducción de señales están preparados para responder

  1. Molecula señalizadora: el factor de crecimiento epidérmico (EGF –es igual que el receptor de insulina-, estimula el crecimiento de células epidérmicas y epiteliales). El iniciador de esta via es un receptor de tirosina quinasa (participa en la fosforilacion cruzada)
  1. El iniciador tiene dos monómeros hasta que EGF se une en su dominio extracelular, este dimero se une a dos moléculas de ligando mientras que el de insulina a solo una. Cada EGF esta lejos de superficie de contacto del dimero (brazo de dimerización de cada monómero), el receptor adopta conformación de resorte.
  2. Her2 forma heterodimeros con el receptor de EGF
  3. El receptor de EGF sufre en el dimero la fosforilacion cruzada de una subunidad por la otra (igual que el receptor de insulina), el sitio de esta foforilacion esta en el extremo carboxilo terminal del dominio quinasa (no dentro del bucle de activación de la quinasa). La quinasa esta en conformación activa sin foforilar, lista para responder.
  4. La unión de la proteina Grb-2 (tiene dominio SH2). Al fosforilarse el receptor, el dominio se une al residuo de fosfotirosina del receptor de tirosina quinasa. Mediante sus dos dominios, Grb-2 se enlaza en una proteina Sos (mediante polipetidos ricos en poliprolina), Sos se une a Ras y la activa, Ras (importante en transducción de señal) es una proteina G pequeñas, contiene GDP unido en forma inactiva, Sos abre la cavidad de unión de nucleótidos de Ras y permite la entrada de GTP. La unión de EGF a su receptor produce la transformación de Ras a su forma unida a GTP, actuando Grb-2 y Sos como intermediarios
  5. Sos: factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF)

La proteina Ras activada inicia una cascada de proteinas quinasas

  1. Ras se une a una proteina quinasa llamada Raf (sufre un cambio conformacional cuando se une). Raf permanece anclada a la membrana covalentemente mediante un lípido isoprenoide.
  2. Raf fosforila otras proteinas quinasas llamadas MEK, MEK activa quinassa llamadas quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK), estas fosforilan otras quinasas, como factores de transcripción en el nucleo.
  3. La actividad de GTPasa de Ras es crucial para el crecimiento celular, poreso sus alteraciones están relacionadas con cancer

PROTEINAS G PEQUEÑAS: crecimiento, diferenciación, movilidad celular, citoquinesis, transporte de materiales a través de la celula.

  • GTPasa intrincesa (fosfatasa) inactiva Ras
  • Receptores de 7TM (fosfatasa) inactiva proteina G

ELEMENTOS COMUNES

  1. Las proteinas quinasas son importantes en muchas vías de transducción de señales

-Adrenalina: La PKA esta alfinal de la via y fosforila enzimas que degradan glucógeno

  • Insulina y EGF: los mismos receptores son proteinas quinasas.
  1. Los 2dos mensajeros son importantes en estas vías
  • AMPc, Ca 2+, IP3, DAG. Se activan por enzimas o apertura de conductos ionicos.
  1. Dominios especializados en interraciones especificas en muchas proteinas de señal. Fragmentos de ADN codifican estos dominios
  • PIP3: dominios homologos a la pleckstrina
  • Tirosina fosforilados: dominios SH