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ESTE ES UN LIBRO DE REUMATOLOGIA BASICA COMO REPASO E INTRODUCCION A LA MATERIA
Tipo: Apuntes
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Universidad Autónoma de Zacatecas “Francisco García Salinas” Unidad Académica de Medicina y Ciencias de la Salud
Rafael Herrera Esparza
Reumatología Conceptual
Universidad Autónoma de Zacatecas Unidad Académica de Medicina y Ciencias de la Salud Zacatecas, México, 2017
Rafael Herrera Esparza
Luis A. Díaz y Noel Rose en The Johns Hopkins University, donde empecé a entender lo que sig- nificaban la autoinmunidad órgano-específica y la sistémica. Subsecuentemente, en Milwaukee, en el Medical College of Wisconsin, mi amigo y maestro Luis Diaz junto con George Guidice me impulsaron a incorporar las herramientas de biología molecular, con lo que mi trabajo fue más completo, por todas sus enseñanzas. A mis maestros les guardo especial gratitud. Durante muchos años mi trabajo de investiga- ción en mi laboratorio se ha enfocado a entender me- jor la naturaleza y los mecanismos fisiopatológicos de las enfermedades reumáticas autoinmunes. Ac- tualmente, la Universidad Autónoma de Zacatecas me ha dado el privilegio de enseñar Reumatología en la Unidad Académica de Medicina y Ciencias de la Salud. A mi Institución agradezco infinitamente por ser “mi casa” y mi fuente permanente de traba- jo. Además, debo agradecer haberme proporcionado los medios para mi superación personal como ser humano, como maestro e investigador. A Esperanza, mi compañera de vida, le agra- dezco su paciente e incondicional complicidad en todo: “Pera, muchas gracias”. A mis amigos
y colegas José Moreno, Edmundo Lamoyi, Gra- ciela Ibáñez, Ignacio García de la Torre, Antonio Santoyo y Julio Granados, mi gratitud por sus consejos y críticas. Así mismo, debo agradecer a toda mi familia, a mis amigos y compañeros de laboratorio por su apoyo incondicional. Gracias a Alejandro Aguilera Galaviz, Secretario Académi- co de la Universidad Autónoma de Zacatecas, y a Vicente Ortega Cisneros, Director de la Unidad Acadèmica de Medicina Humana y Ciencias de la Salud, por hacer posible la impresión de estas ideas. Este pequeño libro enfatiza, con mi propia óptica, los aspectos fisiopatológicos actuales de algunas enfermedades reumáticas, frecuentemen- te observadas por el médico general. La obra está dedicada con profundo respeto a mis pacientes reumáticos, que han sido mi fuente inagotable de inspiración y enseñanza cotidiana. Finalmente, el libro esta destinado primordial- mente a los estudiantes de medicina, especialmen- te a aquellos que (al igual que yo, en otra época) carecen de recursos económicos para comprar un libro de reumatología. Ellos han sido el “motor” para la construcción del libro.
Rafael Herrera Esparza Guadalupe, Zacatecas Primavera de 2017
L
as enfermedades reumáticas afectan al 10% de la población general en los diferentes grupos etarios. En la infancia los padecimientos más frecuentes son la fiebre reumática, la artritis reumatoide y las espondiloartritis juveniles. En adolescentes y adultos la artritis reumatoide, lu- pus eritematoso, las espondiloartritis y gota, en tanto que en la tercera edad domina la osteoar- tritis y la osteoporosis. En pacientes económi- camente activos los padecimientos reumáticos ocupan una de las diez causas de incapacidad por invalidez. En el Instituto Mexicano del Se- guro Social la tasa de invalidez es de 1.38 por cada 1000 derechohabientes, por lo que consti- tuyen un problema de salud pública. 1
Recomendaciones de EULAR sobre las enfermedades reumáticas que debes recordar. Considero importante que el estudiante de me- dicina esté enterado de este decálogo que pu- blicó la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR), que puede ser transmitido a los pa- cientes con un lenguaje sencillo, por lo que lo he adaptado con ligeras modificaciones.
Introducción
hueso, como la osteoporosis y las enferme- dades generalizadas del tejido conjuntivo (ver clasificación).
E
l esqueleto humano está compuesto por huesos rí- gidos, que se conectan vía ar- ticulaciones flexibles, siempre sujetas a una tensión mecáni- ca. Para cubrir esta demanda física, el extremo de cada hueso largo forma una articulación diartrodial, cuyas superficies están cubiertas por cartílago articular, formado por una capa de tejido conjuntivo, el que además de tener un bajo coeficiente de fricción, pue- de difundir las ondas de choque al hueso sub- condral. El cartílago articular es mantenido en estado sano por sus propias células residentes llamadas condrocitos, que están rodeados por colágena tipo IV y proteoglicanos que forman la matriz pericelular (PCM). Así, los condroci- tos no están en contacto directo con la matriz extracelular (ECM): entre ambas constituyen la matiz del cartílago articular.
Biología Articular
1
La homeostasis del cartílago mantiene un balance metabólico entre los eventos anabólicos y catabólicos de los condrocitos. El catabolismo acelera la pérdida de la matriz causando degene- ración del tejido cartilaginoso, mientras que el anabolismo repara el desgaste natural del cartí- lago. A pesar del proceso anabólico, el cartílago tiene capacidad de autoregeneración limitada, ya que es avascular y aneural. Las propiedades biomecánicas de los condrocitos juegan un papel muy importante en mantener la estructura y la función del cartílago articular. Los condrocitos son sometidos a fuerzas mecánicas que señali- zan al núcleo por receptores de mecano-trans- ducción. Este mecanismo regula la expresión de algunos genes anabólicos como los agrecanos y la colágena tipo IV. Bajo circunstancias inflama- torias, los condrocitos expresan genes de enzi- mas catabólicas, como los de las metaloprotei- nasas (MMP) 3 y 13 (Figura 1).
Figura 1. Cartílago teñido con tinción Hematoxilina-Eosina (H-E).
La mecanotransducción incluye a las fuer- zas de compresión, tensión y cizallamiento. Ésta resulta de la presión ejercida por el líquido sino- vial durante el movimiento articular y la presión hidrostática ejercida por el líquido retenido entre los proteoglicanos. Las fuerzas de tracción cau- san estrés osmótico por modificación en la con-
centración de solutos. Además, los mecanismos moleculares involucrados en la transducción de estímulos físicos incluyen la señalización por in- tegrinas a través de la vía MAP/ERK y por los canales de Ca2+^ a través de la cinasa Src ; también participan la liberación de factores de crecimien- to y producción de citocinas.^3
Rafael Herrera Esparza
La lubricación del cartílago articular depen- de de factores lubricantes del líquido sinovial, entre los que destacan el ácido hialurónico y la lubricina. La lubricina es una glicoproteína mu- cinosa producida por las células sinoviales y los condrocitos de la zona superficial. El cartílago contiene proteoglicanos como el agrecano y los glicosaminoglicanos que están en el líquido como el ácido hialurónico; entre los proteoglicanos destaca la lubricina que es sinte- tizada por los condrocitos y tiene como finalidad la lubricación de las superficies articulares.4, El tejido conjuntivo incluye el hueso, periostio, cartílago, tendones, ligamentos, fascia, dermis, articulaciones, bursas y vasos sanguíneos. Ade- más de conducir nutrientes a diversos órganos y colectar elementos de deshecho, el tejido con- juntivo es escenario de reacciones inflamatorias e inmunológicas características de algunas en- fermedades reumáticas. El tejido conjuntivo deriva del mesodermo y hay tres tipos fundamentales: 1) tejido conjun- tivo fibroso denso y laxo, 2) cartílago y 3) hue- so. Sus componentes celulares son: fibroblastos, que producen ácido hialurónico, glucosamino- glicanos, matriz extracelular y proteínas fibri- lares del tejido fibroelástico (colágena, elastina
y reticulina). Los osteoblastos producen hueso, los condroblastos producen cartílago y los si- noviocitos constituyen la membrana sinovial y producen el líquido sinovial. La colágena es la proteína más abundante del tejido conjuntivo en los vertebrados (25%), está compuesta por microfibrillas, pesa 300,000 kDa y tiene tres ca- denas de polipéptidos largos de 1000 aminoáci- dos, que juntos forman una estructura helicoi- dal. Existen diferentes tipos de colágena: la tipo I predomina en huesos, tendones y piel; la tipo II está presente en el cartílago y la tipo III en vasos sanguíneos. La matriz extracelular es un sólido gelatino- so localizado fuera de los vasos y está compues- to por glicosaminoglicanos: 1. Ácido hialurónico (-N-acetilglucosamina), 2. Condroitín-4-sulfato A,
Figura 2. Componentes celulares y moleculares de una articulación.
Rafael Herrera Esparza
Figura 3. Existen diferentes tipos de articulaciones desde el punto de vista biomecánico, y tienen distintos ejes de movimiento. Se ilustran algunos ejemplos.
Las articulaciones diartrodiales están forma- das por la cápsula articular que es una membrana fibrosa blanca, la cual es continuación del perios- tio. El interior de la cavidad articular está revestido
por la membrana sinovial, que a su vez está forma- da por sinoviocitos. Allí se produce el líquido sino- vial que, además de nutrir al cartílago, sirve como lubricante para reducir la fricción^8 (Figura 4).
Figura 4. Esquema de una articulación sinovial con sus principales componentes.
Reumatología Conceptual
El líquido sinovial en condiciones norma- les tiene un volumen bajo, se estima que en una rodilla es de aproximadamente 5 ml. Esta cantidad es suficiente para lubricar y disminuir la fricción de una superficie articular en movi- miento. La presión induce desde el punto de vista bioquímico un ultrafiltrado del plasma,
en el cual se agregan las proteínas y proteo- glicanos producidos por los sinoviocitos de la membrana sinovial. La principal proteína del líquido sinovial es la albúmina (50%), en tanto que proteínas de mayor tamaño, como el fibri- nógeno o las macroglobulinas, se encuentran en menor proporción. 9
Reumatología Conceptual
Como se mencionó, los TLR se localizan en la superficie de la membrana celular (TLR1/6, TLR2/6, TLR4, TLR5 y TLR11), cuyos ligandos son lipopéptidos, péptidoglicanos, mananas, lipo- polisacáridos, flagelina, etcétera, o en los endoli- sosomas (TLR3, TLR4, TLR7, TLR8 y TLR9), que reconocen distintos tipos de ácidos nucléicos. Los RLR reconocen al RNA viral en el citosol e inducen la producción de interferón-α y citocinas inflamatorias. Finalmente, los miembros de la fa- milia de receptores NLR, se encuentran en el ci- tosol, donde son activados por múltiples ligandos, predominantemente de origen bacteriano. Las se- ñales activadas por los NLR inducen activación de los complejos conocidos como inflamasoma, que, entre otras funciones, convierte la precaspasa 1 en caspasa 1 que, dependiendo del contexto celular y del microambiente, cortan y activan a los precur- sores de las citocinas de la familia de la IL-1β (IL- 1β, IL-33, IL-36 e IL-37), que generan reacciones inflamatorias de gran potencia, y que favorecen la
Figura 5. Esquema de la inmunidad innata y adaptativa. Ambas participan en el proceso inflamatorio en enfermedades reumáticas. Un ejemplo de la respuesta innata es la la gota, y como ejemplos de la respuesta adaptativa son la artritis reumatoide o el lupus.
diferenciación de los linfocitos T CD4 en subpo- blaciones funcionales que llevan a distintas formas de respuesta inmune, que son las ideales para com- batir diferentes tipos de patógenos. El inflamasoma es un complejo multiproteíni- co que inicia el corte proteolítico de varias caspasas que, además de convertir las citocinas de la familia de la IL-1 a su forma activa, inducen una variante inflamatoria de muerte celular programada. El infla- masoma NLRP3 puede ser activado, entre otros, por cristales de monourato sódico o de pirofosfato de calcio dihidratado, por lo que esta vía tiene impor- tancia en las artropatías por cristales. Finalmente, los receptores de DNA que son independientes de los TLR, y que son importantes en procesos infecciosos por virus con DNA y algunas bacterias como Liste- ria monocytogenes y Legionella pneumophila , indu- cen la producción de interferones tipo I. En suma los receptores descritos son sensores de diversas molé- culas que incluyen proteínas, lípidos, carbohidratos y ácidos nucléicos^11 (Figura 6).
Rafael Herrera Esparza
Figura 6. Sensores celulares que participan en la inmunidad innata, entre los que destacan los TLR para diversas moléculas, los RIGs para RNA, los NODs, los sensores de DNA, así como otros ligandos. Este sistema de sensores es de gran importancia en diversas enfermedades reumáticas como la gota, las artritis reactivas, así como en artritis infecciosas. Estos sensores también juegan un papel importante en el inicio de la respuesta inmune adaptativa, por lo tanto participan en enfermedades como el lupus y la artritis reumatoide.
Existen diversos componentes solubles de la inmunidad innata, entre los que destaca el sistema del complemento, que es un conjunto de diversas proteínas que se activan en cascada y que implica el corte enzimático de varias de ellas. Un compo- nente importante es C3, que al fragmentarse a C3b funciona como opsonina que al unirse a la superficie
de microorganismos facilita su fagocitosis, en tanto que C3a actúa como quimioatrayente que aumenta el flujo de fagocitos al foco inflamatorio. Además, C3b fragmenta a C5 y produce C5b que activa el complejo de ataque de membrana C5b, C6, C7, C y C9, lo cual induce lisis de la membrana y muerte de la célula blanco (Figura 7).
