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DESARROLLO DE SEMINARIO 2
- Ciclo Celular. Aspectos generales. El ciclo celular es el conjunto ordenado y secuencial de eventos que tienen lugar dentro de todas las células en general. Involucran su crecimiento y eventual reproducción en dos células “hijas”. Se inicia con la aparición de una célula joven y culmina con su maduración y división celular, o sea, la creación de dos células nuevas. Se realiza de acuerdo a un conjunto de estímulos y respuestas bioquímicas interpretadas por el núcleo celular, las cuales garantizan la reproducción ordenada de los tejidos del cuerpo. Para dividirse, una célula debe completar varias tareas importantes: debe crecer, copiar su material genético (ADN) y dividirse físicamente en dos células hijas. Las células realizan estas tareas en una serie de pasos organizada y predecible que conforma el ciclo celular. En las células eucariontes las etapas del ciclo celular se dividen en dos fases importantes: la interfase y la fase mitótica (M). En la INTERFASE, podemos encontrar 3 procesos: Fase G1. Durante esta fase la célula crece y sintetiza algunos componentes que va a necesitar más adelante, por ejemplo más orgánulos. Fase S. Tiene lugar la duplicación del material genético de la célula. En la fase anterior la célula tenía dos copias de cada cromosoma (una de la madre y otra del padre), pero cuando pasa por la fase S se duplica todo el ADN, por tanto pasa a tener cuatro copias de cada cromosoma (dotación 4n). Fase G2. Como se acaba de duplicar el ADN, la célula presenta el doble de material genético. Durante esta fase la célula se prepara para la división celular, continúa creciendo y sintetizando orgánulos. Además distribuye su contenido para que se separe equitativamente cuando la célula se divida. Una vez culmina la FASE G2, el siguiente paso de la célula es dividirse, para esto se sigue con la FASE M: Fase M. En esta fase tiene lugar la división celular. Para el crecimiento y desarrollo, así como para la renovación de los tejidos las células se dividen por mitosis. Es decir, a partir de
una célula madre se obtienen dos células hijas con el mismo contenido genético. Sin embargo, la formación de los gametos ocurre por meiosis. Un precursor de gametos al dividirse da lugar a 4 células con la mitad de contenido genético, y diferentes entre sí. Esta fase se compone por 2 procesos: la mitosis y la citocinesis. MITOSIS: La mitosis es el proceso por el cual una célula replica sus cromosomas y luego los secreta, produciendo dos núcleos idénticos durante la preparación para la división celular. Esta consiste en cuatro fases básicas: profase, metafase, anafase y telofase. Interfase. La fase primera, duplicar su cadena de ADN, duplicar sus orgánulos, para tener el doble de todo antes de la división. Profase. Acto seguido la envoltura del núcleo celular empieza a romperse, a medida que se duplica también el centrosoma y forma estructuras filamentosas llamadas microtúbulos que servirán para separar los cromosomas. Prometafase. Se disuelve la envoltura nuclear y los microtúbulos invaden el espacio donde está el material genético, para iniciar la separación en dos conjuntos distintos. En este proceso se consume energía en forma de ATP. Metafase. se separan uno a uno los cromosomas del material genético, alineándose en el medio de la célula (ecuador). Esta fase no termina hasta que todos los cromosomas se hayan desprendido y estén alineados, respondiendo cada uno a un conjunto de microtúbulos determinado, de modo de evitar repeticiones. Anafase. Es la etapa crucial de la mitosis, pues los dos conjuntos cromosómicos inician su alejamiento y componen dos juegos enteros por separado. Esto ocurre gracias a la elongación de los microtúbulos Telofase. Aquí se revierten los procesos de la profase y prometafase, a medida que los microtúbulos siguen estirándose y empujando la célula desde adentro en dos direcciones opuestas. Cada grupo de cromosomas recupera su envoltura nuclear, a partir de los fragmentos que quedan de la original, y culmina la cariocinesis (división nuclear). Citocinesis. El evento que culmina la mitosis, consiste en la creación de un surco de escisión en el citoplasma común de las dos nuevas células, justo en el lugar en donde se alinearon los cromosomas (placa metafásica). El citoplasma es así estrangulado hasta que la membrana permite la separación total y el nacimiento definitivo de dos células hijas idénticas a la madre original.
. Cuando hay una ruptura de ADN estos actúan reparando el ADN, pero actúan gracias a la proteína RAD51 (es un gen reparador). . Estas reparan ambas hebras cuando hay daño. . Cuando estos se ven alterados, no va a ver reparación de ADN y la célula tiende a dividirse mutada, por lo tanto, puede ocasionar cancer se ve alterada BRCA1 y BCRA2 en los cancer de mama y ovario. . Los genes BCRA1 se ven implicados un poco en el patrón hereditario del cancer de mama. C. – Genes que regulan negativamente el ciclo
- Los genes supresores de tumores. – Ayudan a controlar la multiplicación celular, pero negativamente. . Los genes supresores de tumores tienen un carácter de expresión recesiva( ambos deben estar dañados para que se de cancer . Tenemos el acá las proteínas p53, retinoblastoma (Rb), APC y PTEN. En la primera parte los genes están normal, la segunda vemos que en uno de los alelos esta infectado, pero no va a ver porque los genes supresores de tumores necesitan de los 2 alelos para que falle de su regulación como vemos en la tercera parte, lo cual ahí se dará cancer -P53 o guardián de genoma humano. - Se activa cuando hay daño de ADN, hipoxia, deficiencia de nutrientes, señales oncogénicas, estrés oxidativo, hormonas, procesos psicológicos, estos afectan al P53 lo cual se activa y es capaz de detener el ciclo -Esta puede reparar o matar a la célula por un método de apoptosis. . Cuando hay un daño de ADN. PR3 se activa y tiene 2 opciones, puede activar P21 y de esta manera detiene el ciclo y repara igual hace GADD . Lo contrario cuando no puede reparar actica BAX y genera apoptosis en la célula . Cuando no se activa P53, esta no detiene el ciclo y al no detenerlo las células siguen mutando y esta se da un tumor maligno
. Cuando P53 esta normal activa mir34y este inhibide la traducción de genes promotores de crecimiento, bloqueando MYC, CDK4 y inhibide BCL2 para que se de la apoptosis. -Retinoblastoma. – Cancer de retina, muy frecuente en niños . Esto es gracias al factor RB. – lo cual bloquea a E2F y este es un factor de transcripción para pasar de la fase G1 a la fase S . RB detiene a E2F y cuando ya es hora de pasar RB se fosforila y entonces este sale dejando libre a E2F para que se una al ADN y sea el factor de transcripción, para transcribir diferentes genes y así pueda progresar el ciclo. . Cuando RB esta mutado y se mantiene hiperfosforilado, E2F va estar consecutivamente pegado al ADN, lo cual va a comenzar a formar un montón de genes lo cual el ciclo se descontrola, genera muchas divisiones y ahí viene el cancer . Todo eso activa factores de crecimiento ( EGF, PDGF) lo cual estos activan CDK4 y esto activan RB -APC. – Complejo promotor de la anafase .APC cubre la beta Caterina y esta viene a ser un de transcripción de genes ( crecimiento celular ), esto genera que el APC no permite que la beta Caterina no vaya al núcleo, lo cual no hay proliferación . Cuando APC se libera de la beta Caterina, esta va al núcleo lo cual activa factores de transcripción y se da la proliferación celular .Pero cuando hay una mutación de APC y esta no existe, la beta Caterina anda sola y siempre esta transcribiendo genes y hay proliferación descontrolada, lo cual de esta manera la célula genera cancer -PTEN. – Factor inhibidor .El PIP2 es un lípido de membrana al cual va actuar una enzima PI3-quinasa, lo cual esta actúa en PIP2 y la convierte en PIP3, y esta PIP3 activa a AKT y esta AKT hace que la célula pueda sobrevivir, pero la célula no puede sobrevivir para siempre o sino genera cancer por eso tiene que morir, por eso acá actúa el gen PTEN este coge y convierte PIP3 a PIP2 para que AKT se libere y la célula pueda morir. . Pero cuando hay mutación en PTEN, PIP3 ya no se convertirá en PIP2 y va a ver una supervivencia de las células, lo cual van a ver varias señalizaciones moleculares y termina en el crecimiento de las células o síntesis de proteínas, pero podemos bloquear todo esa vía de supervivencia con el Rapamycina ( fármaco para tratar el cancer) 3. EVENTOS CELULARES.
fisiológicos por causas hormonales. Recordemos que estas hormonas tienen función de factores de crecimiento. Por otro lado, la hiperplasia fisiológica compensadora puede deberse a lesiones ya sea en el riñón una lesión hepática, la cual la parte del órgano que quede, aumenta su función, y su aumenta su función aumenta su tamaño, es una reacción directa, a mayor función entonces va a aumentar el tamaño. Por ejemplo, si yo a un paciente le quitó un riñón, el otro riñón que le quede va a aumentar su tamaño, esto se llama hiperplasia renal compensadora, cuando nosotros le quitamos un lóbulo del hígado, el otro lóbulo que queda aumenta su tamaño, debido a que sigue habiendo funciones, y las funciones ahora depende de esa parte. Como podemos observar en esta imagen a la glándula mamaria y al hígado. Ahora hablemos acerca de la hiperplasia patológica, esta puede ser por causas hormonales o por factores de crecimiento. Cuando es por causas hormonales no confundamos con las causas fisiológicas. Hiperplasia patológica hormonal ¿qué pasa cuando el estímulo es excesivo, pero aún se sigue conservando la regulación? La hiperplasia patológica se debe a un estímulo excesivo, mucho factor de crecimiento, de tal manera que si tu quitas, el factor de crecimiento deja de haber hiperplasia. Qué pasaría si una paciente de 40 años que no quiere sentir los síntomas de dolor de la menopausia empieza a consumir estrógenos, esto puede generar una hiperplasia endometrial, de la glándula mamaria o del ovario, ya que estos son estrógenos dependientes, entonces si tu suministrar estrógenos a esta paciente, esto puede conllevar el riesgo de que ocurra una hiperplasia endometrial, hiperplasia de mama o hiperplasia de ovario. En el caso de un varón, si tu tienes mucha producción de testosterona puede conllevarte al desarrollo de la hiperplasia benigna de próstata, claro que son hiperplasias patológicas, pero aún no son cánceres ya que no te estoy diciendo que hay una falla en el control, si no que hay mucho estímulo de crecimiento, ya que en las hiperplasias patológicas el factor de crecimiento aumenta y llega a las células pero que tienen un buen control, pero aquí se debe mencionar que ya existe un riesgo de desarrollar cáncer. Otro tipo de hiperplasia que no se debe hormonas, sino más bien a factores de crecimiento, factores de crecimiento tipo protooncogenes como virus o oncovirus, ya que hay algunos factores de crecimiento que son traídos por los virus, como es el caso del virus del papiloma humano (VPH), este virus tiene varias proteínas oncogénicas pero las más importantes son la proteína E6 y E7, siendo la E7 que bloquea a la retinoblastoma y E6 bloquea al P53. Y si bloquean a estos genes, entonces va a haber un avance de proliferación en el ciclo celular, entonces este VPH puede generar un tipo de hiperplasia (tumor) llamado verrugas, pero no es cáncer. En esta imagen podemos observar la evolución del endometrio en un ciclo menstrual femenino, y esta evolución del endometrio en el cual vemos un crecimiento aproximadamente desde el día 5 o después de la menstruación hasta el día 28 se debe a estímulos hormonales como es el estrógeno y la progesterona, y el día 28 lo vuelve a perder, esto está en un ciclo mensual y regulado. Entonces ¿Qué pasa si este endometrio recibe mucho estimulo?, entonces recibe tanto estímulo al punto que el endometrio crece más de lo que debería ser, al crecer más de lo que debería entonces existirá un mayor sangrado en la menstruación y puede generar una
hemorragia uterina anormal. Entonces esta hiperplasia endometrial ya es patológica que se presenta en un grupo de mujeres, también puede haber a nivel del cuello cervical, en el ovario o en la glándula mamaria. Y esta es la evolución de hiperplasia endometrial, y esta hiperplasia es un factor de riesgo para desarrollo de Cáncer de endometrio. Debido a que toda hiperplasia patológica es un factor de riesgo para el desarrollo del cáncer del órgano a tratar. Hiperplasia benigna de próstata es un factor de riesgo para Cáncer de próstata como puede ser hiperplasia de endometrio que ya se ha mencionado. Metaplasia La metaplasia es el cambio de un tipo de célula adulta/madura epitelial o mesenquimatosa por otro tipo de célula adulta. La metaplasia es el cambio de un tipo de célula adulta/madura epitelial o mesenquimatosa por otro tipo de célula adulta. Como por ejemplo nuestro epitelio está formado por diferentes tipos de células como cilíndricas, escamosas o cúbicas, siendo estas 3 células maduras. Como podemos observar en esta imagen tenemos un epitelio cilíndrico normal que va a tener una zona de transición para cambiar por un epitelio escamoso. Entonces aquí hay una zona de metaplasia porque hay un cambio de tejido, estas zonas de transición en donde se cambian los tejidos son las zonas donde se puede desarrollar cáncer. ¿Dónde podemos observar una metaplasia fisiológica en nuestro cuerpo?, bueno puede ser en el cuello cervical, en los bronquios y las vías urinarias. Por ejemplo en esta imagen de acá, podemos observar una metaplasia bronquial, pero como vuelvo a repetir es algo fisiológico.
Aquí el tejido viene a ser un tejido inmaduro, ya que lo que busca es aumentar su proliferación. Ya que esta es una regla directa, ya que en la displasia buscas proliferar, dando poco tiempo para diferenciar, por esta razón las células que caracterizan estos tejidos, son las células inmaduras. Una de las estrategias a nivel del Perú, es disminuir el grado de cáncer de cérvix, ya que es el cáncer más frecuente en mujeres, y se han implementado estrategias de prevención para detener el avance de cáncer cervical, uno de ellos es el papanicolaou, que a través de un examen de frotis (vaginal), un examen en el cual a través de un especulo abren te ven el cuello uterino (así como se ve en la imagen), toman una muestra y la llevan a patología y pueden observar si es que hay o no hay displasia en el cuello cervical, esos grados de displasia se les llama NIC neoplasia intracervical de bajo grado, neoplasia intracervical de alto grado y la evolución subsecuente es el desarrollo de cáncer. La principal causa de esta displasia es el virus del papiloma humano (VPH) previamente explicado, y años más tarde puede conllevar al cáncer de cuello cervical.
Neoplasia La neoplasia viene a ser nuevo crecimiento de un determinado tejido el cual se sigue replicando, al parecer sin repuestas a las influencias reguladoras (ya no necesita de un factor de crecimiento externo que le esté fomentando o diciéndole que crezca) que controlan las células normales. Por tanto, las neoplasias disfrutan de un grado de autonomía y tienden a aumentar de tamaño independientemente del ambiente local. Quiero ser específico a que la autonomía de un cáncer se refiere a que ya no necesita de un factor de crecimiento que le este diciendo que crezca sin embargo, esta autonomía no es totalmente cierta, ya que aún sigue necesitando de los nutrientes y de la sangre del huésped en el cual se está desarrollando el cáncer, es por esa razón que un nuevo tejido de neoplasia puede conllevar a que el paciente se desnutra, baje de pase, se vuelva pálido o se sienta cansado, los cuales son los síntomas característico del cáncer. Tipos de tumores Podemos encontrar 2 tipos: Tumor benigno Tumor maligno A grandes rasgos la principal diferencia de un tumor maligno y benigno, es que el maligno ha adquirido la capacidad de poder migrar a otro tejido, es por ello que se le llama cáncer, este tumor es el famoso cáncer. El tumor benigno es similar al tejido, no es tan displásico, no suele presentar ese grado de displasia, en cambio el maligno tiene una displasia muy severa al punto que se vuelve atípico al tejido, pierde las características propias del tejido. Otra característica del tumor benigno es que este es encapsulado, mientras que el maligno es infiltrativo y realiza metástasis, la metástasis es la capacidad del tejido de diseminarse ¿Cómo es que logra este cáncer realizar la metástasis e infiltrarse?, bueno eso lo veremos en el siguiente apartado. La velocidad de crecimiento del tumor benigno es más lenta, mientras que el tumor maligno crecer de una manera rápido, tanto así que el crecimiento del desarrollo de mama puede darse en 6 meses, uno de los cánceres que avanza muy rápido es el de mama, ya que si bien es cierto hoy una mujer se hace una mamografía y sale negativo, pero al año nuevamente se hace una mamografía y ahora sale positivo, pero este depende del grado de afectación hereditario que tengamos.
PROCESO DE LA ONCOGENESIS.
Los términos oncogénesis o carcinogénesis hacen referencia literal al proceso por el cual se produce el cáncer. Es el proceso por el cual una célula normal se convierte en una célula cancerosa. Se caracteriza por la progresión de varios cambios celulares a nivel del material genético que finalmente desemboca en la reprogramación de la célula provocando que se reproduzca de manera descontrolada, formando una masa maligna.^1 La división celular es un proceso fisiológico que ocurre en casi todos los tejidos y bajo diversas circunstancias. Bajo circunstancias normales, el balance entre la proliferación y la muerte celular programada, usualmente por medio del mecanismo de apoptosis se mantiene estrechamente regulado asegurando de esta forma la integridad de órganos y tejidos. Las mutaciones en el ADN que pueden conducir a una transformación cancerosa interfieren con este proceso de control interfiriendo con el programa que lo controla. El proceso de oncogénesis es causado por estas mutaciones en el material genético de las células normales, que alteran el balance normal entre proliferación y muerte celular. Como resultado se produce una división celular descontrolada y un proceso evolutivo de estas células por medio de selección natural dentro del organismo. La reproducción rápida y descontrolada de células pueden producir tumores benignos y algunos tipos de estos tumores pueden convertirse en malignos que es lo que se conoce como cáncer. Los tumores benignos no se esparcen a lugares lejanos del organismo ni invaden otros tejidos, y por lo general no representan una amenaza para la vida a menos que compriman estructuras vitales o tengan alguna actividad fisiológica (por ejemplo, que sean capaces de producir alguna hormona). Los tumores malignos son capaces de invadir otros órganos, esparcirse a lugares distantes (proceso conocido como metástasis) y convertirse en una amenaza para la vida. (El cáncer se produce por la acumulación sucesiva de mutaciones. Cada mutación altera en alguna manera el comportamiento de una célula).
- CARACTERÍSTICAS DE LAS CÉLULAS CANCEROSAS. Las células tumorales, de forma general y sin entrar en las diferentes manifestaciones clínicas que pueden verse para los diferente tipos de cáncer, poseen una serie de características que comparten todas ellas y que podrían resumirse en estos 8 puntos:
Pueden activar su división celular sin que haya elementos que lo activen, elementos llamados señales de crecimiento. Tienen la capacidad de ignorar, o ser insensibles, a los estímulos que podrían bloquear ese crecimiento o división celular. Las células tumorales tienen la capacidad de invadir, debido a que puede camuflarse como si fueran otro tipo de células llamadas fibroblastos. Además tienen la capacidad de perder las proteínas que las fijan a la zona donde originalmente se encontraban. Las células tumorales entran en un proceso que se llama inmortalización, es decir pueden dividirse de forma ilimitada cosa que una célula normal no puede hacer (tiene un número limitado de divisiones antes de morir). Además estas células tumorales poseen la capacidad de evitar la muerte celular programada (apoptosis), de modo que, además de poder dividirse de forma indefinida además evitan los mecanismos que podrían hacer que que estas células muriesen mediante un proceso normal. Se considera que son angiogénicas, es decir que tienen la capacidad de estimular la formación de nuevos vasos sanguíneos de modo que pueden obtener los nutrientes y el oxígeno para ayudar al crecimiento y desarrollo de estas células tumorales. Poseen la capacidad de reestructurar y adaptar el sistema por el que estas células obtienen energía, de modo que pueden seguir funcionando aunque las condiciones “normales” cambien. A esto se le conoce como Efecto Warburg. Otra característica esencial es que han podido escaparse de la destrucción por células del sistema inmune
CASO CLÍNICO:
Paciente masculino de 16 años que hace
aproximadamente 6 meses presenta dolor mesogástrico
intenso, posprandial, irradia al flanco derecho, alivio parcial
con los analgésicos habituales asociado a distensión
abdominal, náuseas, vómitos y pérdida de peso, anorexia,
El paciente va a presentar todos estos síntomas dando
indicios a una tumoración en el colon.
Esta tumoración se puede apreciar de la siguiente manera
(imagen de arriba).
Este tumor va a imposibilitar el paso de las heces al recto
provocando la “obstrucción intestinal” , esta obstrucción es la
que provoca náuseas ya que por la obstrucción el intestino
estará en constante contracción. También se van a presentar
las isquemias , esta se debe a un coágulo o estrechamiento
en los vasos sanguíneos por el estrechamiento del intestino ,
provocando dolor abdominal , náuseas y vómitos.
El peritoneo es el tejido que recubre la pared abdominal y
cubre la mayor parte de los órganos del abdomen, es
peritoneo al haber esta obstrucción presentará el llamado
“signo rebote” , se da gracias a la descompresión brusca del
abdomen. A nivel fisiológico se ejerce presión profunda ,
sobre la fosa iliaca derecha y cuando se suelta esta presión ,
