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MUERTE CELULAR. SEÑALIZACIÓN CELULAR
1. Términos para aprender :
Apaf1: La proteína Apaf-1 (Apoptosis protease-activating factor-1) es un regulador clave de la vía
apoptótica mitocondrial, siendo el elemento central del complejo multimérico denominado apoptosoma , formado también por la procaspasa-9 y elcitocromo c.
Apoptosoma: complejo proteico en el que se activa la caspasa-9 para iniciar la apoptosis tras la
liberación del citocromo c de las mitocondrias.
Bak:
BCl2: Bcl-2 es una familia de proteínas formada por alrededor de 25 miembros que regulan procesos
de permeabilización mitocondrial y constituyen un punto clave en la vía intrínseca de apoptosis celular.
Caspasa: miembro de una familia de proteasas que ocasionan la muerte celular programada.
citocromo c: una proteína periférica de la membrana mitocondrial que transporta electrones durante
la fosforilación oxidativa.
factor de supervivencia: actúan en el ciclo celular inhibiendo la apoptosis. Se unen a receptores que
activan la quinasa B, la cual produce dos efectos:fosforila e inactiva la proteína proapoptótica Bad; y
fosforilan e inactivan proteínas de la familia Forkhead, que regulan genes cuyas proteínas promueven
la apoptosis.
muerte celular programada: forma fisiológica normal de muerte celular carazterizada por la
apoptosis.
ligando Fas : (FasL o Apo-1) es una proteína de membrana tipo II de 40 kDa miembro de la familia del
factor de necrosis tumoral (TNF) que está altamente expresado en linfocitos activados.
cascada de fosforilación: La cascada de fosforilaciones se lleva a cabo en el proceso de señalizacion
celular. Tambien puede llamarse amplificacion de la señal. Esto se da cuando la molecula de señalizacion activa un receptor acoplado a una proteina G, la cual se disocia en sus partes conformantes, una de las cuales se mueve para dar a cabo la cadena de reacciones fosforilantes (adicion de grupos fosfato), la cual se da de enzimas a enzimas (enzimas tipo cinasas). Hay muchos ejemplos de cadenas fosforilantes, pero en todas ellas es comun la fosforilacon entre enzimas cinasas, activando o inactivando las enzimas sobre las que actuan.
célula endocrina: son un conjunto de glándulas que producen sustancias mensajeras llamadas
hormonas, vertiéndolas sin conducto excretor, directamente a los capilares sanguíneos, para que se realicen su función en órganos distantes del cuerpo (órganos blancos).
hormona: molécula de señalización producidas por las glándulas endocrinas que actúan sobre células
en lugares distantes del cuerpo.
hormona esteroide: miembro de un grupo de hormonas hidrofóbicas, como estrógeno y testosterona,
que provienen del colesterol.
mediador local: Hormona, neurotransmisor u otro agente que transporta información desde una célula
u órgano a otro. Son ejemplos de ello las hormonas esteroideas, la insulina y los factores del crecimiento.
oxido nítrico: es un gas incoloro y poco soluble en agua, presente en pequeñas cantidades en los
mamíferos. Está también extendido por el aire siendo producido en automóviles y plantas de energía. Se lo considera un agente tóxico.
proteína quinasa: enzima que fosforila proteínas mediante la transferencia de un grupo fosfato desde
el ATP.
proteína fosfatasa: enzima que revierte la acción de las proteínas quinasas mediante la retirada de
los grupos fosfatos desde restos de aminoácidos fosforilados.
receptor acoplado a canal iónico: al reconocer el ligando sufren un cambio conformacional que
supone la apertura del canal permitiendo el paso de distintas moléculas. El tipo de moléculas que pasen a través del canal dependerá de la especificidad del mismo. Algunos canales permiten el paso exclusivo de una molécula o ión, otros permiten el paso de un grupo de moléculas parecidas. Este tipo de receptores son muy importantes en la sinapsis donde el neurotransmisor liberado en el terminal axónico es el ligando de receptores de este tipo situados en la membrana de la célula post-sináptica Este tipo de receptores pertenecen a una misma familia de proteínas transmembrana y son similares en secuencia y estructura.
receptor acoplado a proteína G: receptor caracterizado por siete α-hélices acopladas a la
membrana. La unión del ligando provoca un cambio conformacional que activa una proteína-G.
segundo mensajero: compuesto cuyo metabolismo se ve modificado como resultado de una
interacción ligando-receptor; actúa como un transductor de señal regulando otros procesos intracelulares.
2. Verdadero/falso : En los tejidos adultos normales, la muerte celular normalmente se equilibra con la división celular. - Verdadero, si ello no ocurriese, el tejido aumentaría o disminuiría de tamaño.
Las células de los mamíferos que no tienen citocromo c deberían ser resistentes a la apoptosis inducida por la luz UV.
- Verdadero, Si no tiene citocromo c no se activa la vía intrínseca que es la vía por la que afecta la luz UV por lo que no mueren por apoptosis inducida por luz UV No hay diferencias fundamentales entre las moléculas de señalización que se unen a receptores de superficie celular y las que se unen a receptores intracelulares
- Falso, para moléculas de señalización que se unen a receptores de superficie celular suelen ser moléculas hidrofílicas, y para moléculas de señalización que se unen a receptores intracelulares suelen ser moléculas hidrofóbicas.
Problemas:
3. En la apoptosis, la célula se destruye a sí misma desde el interior y evita la liberación del contenido celular al espacio extracelular. ¿Cuáles podrían ser las consecuencias si la muerte celular programada no se realizara de una forma tan cuidadosa y ordenada? Compare las reglas de la proliferación celular y de la apoptosis en un animal con las reglas que gobiernan el comportamiento humano en sociedad. ¿Qué le ocurriría a un animal si sus células se comportaran como habitualmente se comportan las personas en nuestra sociedad? ¿Se podrían aplicar las reglas que gobiernan la proliferación celular a las sociedades humanas? - liberación de enzimas que afectarían a los tejidos y células del entorno.
- no son comparables porque en los humanos existe competencia por la supervivencia y por la creación de descendencia mientras que las células buscan formar un organismo viable
- el comporamiento de las células en un animal si fueran como la sociedad seria un caos
- no, no se podría. 4. Mire con atención las electromicrografías de la Figura siguiente. Describa las diferencias entre la célula que muere por necrosis y la que muere por apoptosis. ¿Confirman las fotos las diferencias entre los dos procesos? Razone la respuesta.
En la necrosis se produce la desorganización y lisis del citoplasma, con dilatación del retículo endoplásmico y las mitocondrias, disolución de la cromatina y pérdida de la continuidad de la membrana citoplasmática (proceso de oncosis). En cambio, la apoptosis se produce por la condensación o encogimiento de los componentes del citoplasma, con grandes brotes en la membrana celular y condensación de la cromatina que llevan a la formación de cuerpos apoptóticos.
Sí que confirman la diferencia entre los dos procesos, ya que la (A) seria la necrosis y la (B) sería la apoptosis.
5. Una función importante de Fas y del ligando Fas es mediar en la eliminación de células tumorales por los linfocitos citotóxicos. En un estudio de 35 tumores primarios de colon y pulmón, se detectó que la mitad tenían amplificado y sobreexpresaban un gen que codifica una proteína de secreción que se une al ligando Fas. ¿Por qué cree que la sobreexpresión de esta proteína puede contribuir a la supervivencia de estas células tumorales? Razone la respuesta. - Porque la proteína codificada por los genes sobreexpresados se uniría al ligando Fas ocupando los espacios en los que podría captar células tumorales por lo que estas no serian eliminadas, es decir, evita que se unan al ligando. 6. Uno de los primeros argumentos en contra de la participación de las mitocondrias en la apoptosis se basó en la observación de que células mutantes de mamíferos que carecen de DNA mitocondrial experimentan apoptosis con normalidad. También se pueden proteger de la apoptosis mediante la sobreexpresión de Bcl-2. Estas líneas celulares mutantes contienen mitocondrias que carecen de todas las proteínas codificadas por el genoma mitocondrial. Por consiguiente, no pueden fabricar ATP mediante la fosforilación oxidativa y dependen por completo de la glucólisis para satisfacer sus necesidades energéticas. Sin embargo, estas células llevan a cabo la apoptosis mediada por el citocromo c. ¿Cómo supone que lo hacen? - El citocromo c es sintetizado en el ADN nuclear por lo que no podría actuar como transportador en las mitocondrias, pero si podría seguir su papel en la apoptosis mediada por citocromo c. 7. Los ratones que son deficientes en Apaf1 (Apaf1- /-) o en la caspasa-9 (Casp-/-) mueren poco antes de nacer y muestran un conjunto característico de anormalidades, incluyendo un crecimiento excesivo del cerebro y la formación de protrusiones craneales. ¿Por qué cree que aparecen estas anormalidades en los ratones deficientes?
- Los defectos pueden ser debidos a un retraso en la apoptosis más que a una ausencia y los componentes de la mitocondria amplificarían los procesos de muerte. Es decir, las celulas no morirían por apotosis ni se activaría la via intrínseca y como las células del cerebro se producen en exceso para asegurar las conexiones necesarias las células que no consiguen formar conexiones no morirían y por ello el crecimiento del cerebro es excesivo. 8. Los cirujanos utilizan la succinilcolina, que es un análogo de la acetilcolina, como relajante muscular. Esta práctica requiere tener mucho cuidado porque algunos pacientes se recuperan de una manera demasiado lenta de esta parálisis con consecuencias que amenazan incluso la vida. Estas personas son deficientes en una enzima llamada pseudocolinesterasa, que se encuentra por lo general en sangre, donde lentamente inactiva la succinilcolina mediante su hidrólisis a succinato y colina. Si la succinilcolina es un análogo de la acetilcolina, ¿por qué cree que causa relajación muscular y no contracción como la acetilcolina?
Técnico- Porque es un bloqueador neuromuscular despolarizante, y debido a su elevada afinidad por los receptores y su resistencia a la acetilcolinesterasa produce una despolarización prolongada que da lugar a contracciones musculares transitorias, seguido por inhibición de la transmisión neuromuscular.
Clase - Se une a los recepceptores musculares de la acetilcolina que son los que provocan contracción por lo que inhiben la acción de la misma manteniendo el muculo relajado e impidiendo la contracción muscular
9. ¿A qué se debe que células distintas puedan responder de manera diferente a la misma molécula señalizadora, incluso cuando estas células tienen los mismos receptores?
- La manera específica en que una célula reacciona con su entorno, varía, en primer lugar, de acuerdo con el conjunto de proteínas receptoras que posee la célula (en este caso se suponen los mismos receptores) y a través de las que detecta un conjunto particular de todas las señales que le son asequibles y, en segundo lugar, de acuerdo con la maquinaria intracelular a través de la cual la célula integra e interpreta la información que recibe. De esta forma, una misma molécula señalizadora tiene efectos diferentes sobre células diferentes.
- El mismo receptor y el mismo ligando pueden tener diferentes efectos porque pueden activar vías diferentes. 10. Un incremento en la concentración de GMP cíclico en las células de la musculatura lisa del pene causa una relajación de los vasos sanguíneos y desencadenan una erección. Explique de qué forma la molécula señal NO y el fármaco Viagra producen un aumento en el GMP cíclico. - El NO actúa junto con la guanilil ciclasa soluble (sGC) para sintetizar GMP cíclico y la Viagra produce una mayor acumulación de GMP cíclico, ya que inhibe enzimas que participan en su degradación.
- la enzima oxido nitrico sintetasa produce óxido nítrico que junto con la guanilato ciclasa produce GMP cíclico a partir de la reducción del GTP provocando la vasodilatación. La fosfodiesterasa produce la destrucción del GMP cíclico por lo tanto un descenso de su concentración. La viagra inhibe la fosfodiesterasa. 11. Durante una maratón, los corredores gastan considerablemente sus reservas internas de glucógeno (carbohidrato) y de triglicéridos (lípido) como combustible para la contracción muscular. Al principio, la energía proviene sobre todo de los carbohidratos y se utilizan cantidades crecientes de lípidos a medida que la carrera avanza. Si los corredores terminan sus reservas musculares de glucógeno antes de que acaben la carrera, entonces padecen lo que se conoce como "el muro", un estado de bajo rendimiento que aparece como consecuencia de que los ácidos grasos que provienen de la degradación de los triglicéridos no pueden ser transportados a los músculos de manera lo bastante rápida como para mantener el máximo esfuerzo. Un truco que los corredores de maratón utilizan para evitar "el muro" es beber una taza cargada de café aproximadamente una hora antes de la carrera. El café contiene cafeína, la cual es un inhibidor de la fosfodiesterasa del AMP cíclico. ¿De qué manera supone que la inhibición de esta enzima ayuda a evitar "el muro"?
- La inhibición de dicha enzima con el consumo de cafeína provoca principalmente tres efectos:
• Aumento de la lipolisis: se liberan ácidos grasos libres, de forma que los músculos usan esta
grasa como combustible, reduciendo la necesidad de utilizar el glucógeno, lo que retrasa la aparición de fatiga.
• Efecto positivo directo de la cafeína en la contracción muscular.
• Estimulación del SNC, con efectos psicológicos de euforia y activación, que junto con el retraso
de la aparición de cansancio, la disminución de la percepción de intensidad y dificultad del ejercicio
Datos sobre el modelo de examen de Enero
Preguntas test (3-4 puntos) sobre 20 preguntas. (restan)
Definiciones de los seminarios si son 5 valen 1 punto si son 10 vales 2 puntos
Preguntas cortas-medias entre 3 y 4 (como se produce la apoptosis en la via intrínseca)
Una pregunta seminario
