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Receptores acoplados a proteínas G
⇒ Existen diferentes tipos de receptores ⇒ Receptores paracrinos ⇒ Receptores sinápticos ⇒ Ionotropos ⇒ Metabotropos ⇒ Receptores del sistema inmunitario (citoquinas, linfoquinas…) ⇒ Receptores endocrinos ⇒ Receptores sensoriales ⇒ La mayoría de los receptores metabotropos funcionan a través de receptores acoplados a proteínas G. ⇒ Compuestos por siete segmentos transmembrana. ⇒ Tienen más de cien isoformas distintas ⇒ Poseen entre 450 – 600 aminoácidos. ⇒ Un solo receptor puede unirse a distintos tipos de proteínas G. ⇒ El efecto puede ser variado y múltiple porque el receptor puede unirse a varias proteínas G que a su vez pueden ser diferentes.
⇒ Es un proceso asociado a la membrana plasmática celular.
Proteínas G
⇒ Son proteínas triméricas, formadas por tres subunidades: α, β y γ estas pueden ser de distintos tipos. ⇒ Por ejemplo, la subunidad α (40 – 50 KDa) tiene 15 – 20 isoformas diferentes. ⇒ La subunidad β (35 – 36 KDa) tiene 7 tipos distintos descritos. ⇒ Existen 3 tipos diferentes de subunidades γ (9 KDa). ⇒ Cuando no hay ligando, el receptor está asociado a la proteína G. ⇒ Cuando un ligando se une al receptor, lo cambia conformacionalmente:
⇒ La proteína G se separa del receptor y la subunidad α se une a un GTP. ⇒ Al unir el GTP y sustituirlo por un GDP, la subunidades β y γ se separan de α. ⇒ La unidad α + GTP produce efectos metabólicos diversos que no siempre se dan simultáneamente. ⇒ Activa la adenilato ciclasa ⇒ Activa la fosfolipasa C ⇒ Provoca cambios en apertura y cierre de los canales iónicos. ⇒ La subunidad α es la subunidad catalítica e hidrolítica sobre el GTP.
⇒ Cuando esta subunidad se queda unida al GTP y deja de ejercer su función, hidroliza este GTP en GDP + Pi , desactivándose. ⇒ La unidad α-GDP vuelve a unirse a las subunidades β y γ junto al receptor, siempre y cuandoéste no esté unido a ligando. ⇒ Esto puede ocurrir cientos de veces con la acción de un solo ligando. Laα -GTP puede activar 200 adenilato ciclasa, fosfolipasa, etc. Es un mecanismo de amplificación de la señal. ⇒ Si se activan 100 α-GTP y estas activan 200 enzimas, un solo ligando activa miles de enzimas (adenilato ciclasa, fosfolipasa C…)
Adenilato ciclasa y proteín kinasa A
⇒ La adenilato ciclasa es una enzima que cataliza la reacción de formación de AMPc a partir de ATP.
⇒ La adenilato ciclasa es una proteína de membrana asociada a la cara interna de la membrana plasmática, con doce segmentos transmembrana. Hay descritas cuatro isoformas de la adenilato ciclasa: ⇒ I: para funcionar necesita la colaboración de la calmodulina. Característica del cerebro, neurona y glía. ⇒ II: es muy poco abundante. Característica del cerebro, neurona y glía. ⇒ III: se encuentra en el epitelio Olfatorio. Tiene una proteína G específica, la GOLF. ⇒ IV: es la más abundante y está presente en todos los tejidos.
⇒ Funciones del AMPc ⇒ Produce la activación de enzimas, por ejemplo la proteín kinasa A , que a su vez produce: ⇒ Fosforilación de proteínas en serina y treonina ⇒ Es un tetrámero, formado por cuatro subunidades ⇒ Dos subunidades catalíticas ⇒ Dos subunidades reguladoras ⇒ Permitirán la liberación del sitio activo de las subunidades catalíticas que fosforilarán la serina y la treonina sólo si se le une a ellas el AMPc. ⇒ Amplificación de la señal ⇒ Este es un sistema regulado, en el cual la célula puede frenar la cadena de reacciones mediante el uso de fosfodiesterasas que eliminan los fosfatos de las enzimas y regula las funciones. ⇒ A veces, la fosforilación activa las enzimas y otras las inhibe.
Fosfolipasa C
⇒ La fosfolipasa C produce la catabolización de una molécula: el Fosfatidil inositol , un fosfolípido de la membrana plasmática.
Fosfatidil inositol Inositol fosfato
Diacilglicerol
Inositol – 1, 4, 5 - trifosfato
Fosfolipasa C
⇒ Regula la acción de algunas enzimas: adenil ciclasa ⇒ El calcio puede regular la proteín kinasa C ⇒ Regula la fosfolipasa C y la fosfolipasa A2. Regula la síntesis de diacilglicerol , ácido araquidónico e IP. ⇒ Activa las caspasas que dependen de calcio destruyen el citoesqueleto y activarán endonuclesas que destruyen el núcleo: apoptosis. ⇒ El calcio es regulado por los segundos mensajeros que él mismo regula. ⇒ El calcio se puede encontrar en las mitocondrias (células cardiacas) y el retículo sarcoplásmico (células musculares esqueléticas). ⇒ La célula “vacía” el calcio o lo vuelve a introducir en los orgánulos regulando sus procesos metabólicos mediante la bomba de calcio que lo envía al líquido extracelular o al retículo endoplásmico. ⇒ El calcio a elevadas concentraciones es tóxico y mata la célula. ⇒ El glutamato es un neurotransmisor excitador. Si la concentración de glutamato es muy alta se da una excito- toxicidad. Se abren canales de calcio con lo que aumenta mucho la concentración de calcio, a niveles patológicos y mata las neuronas. Ocurre a menudo en procesos con hemorragias cerebrales. ⇒ Proceso de hemorragia cerebral ⇒ Se produce un derrame cerebral en una zona dada del encéfalo, donde las neuronas mueren y se produce necrosis. ⇒ La zona periférica se denomina zona de penumbra en la que, dependiendo de la actividad de la glía, la cual debe acabar con la presencia de glutamato, se puede producir o no necrosis. ⇒ Si la glía es capaza de destruir el glutamato, las células de la zona de penumbra sobreviven y el daño es menor. ⇒ Si la glía se muestra incapaz de reducir el glutamato, las células de la zona de penumbra mueren por necrosis liberando más glutamato, la necrosis no se puede controlar y el sujeto muere, queda tetrapléjico, en coma, etc.
Otras sustancias que actúan como segundos mensajeros
⇒ El GMPc :
⇒ Es mediador de vías de señalización fisiológicamente importantes, como: ⇒ Sabor amargo. ⇒ Existen receptores acoplados a proteínas G. Esta proteína G activa la fosfodiesterasa E que produce la disminución de GMPc intracelular. ⇒ La disminución de GMPc actúa sobre los niveles de NO que genera una estimulación de una célula nerviosa que procesa la información como sabor amargo. ⇒ Olor: ⇒ Se fija a un receptor, diferentes para cada olor, acoplados a proteínas G. Se produce la activación de la adenil ciclasa 3 que produce el aumento de la concentración de AMPc. Esto hace que se abra un canal de calcio y sodio. ⇒ La despolarización producida se transmite hacia el córtex cerebral encargado de traducir la información en un tipo de olor correspondiente. ⇒ Estimula la liberación del IP 3
