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Señalización Celular: Receptores y Vías, Apuntes de Bioquímica

Apuntes sobre la señalización celular y vías explicadas

Tipo: Apuntes

2022/2023

A la venta desde 02/01/2024

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Señalización celular:
Objetivos
1. Principio básico y componentes de una vía de señalización celular activada por ligandos
peptídicos.
2. Receptores acoplados a proteína G
A. Activación y Amplificación por AMP cíclico
B. Amplificación por Fosfolipasa C
3. Receptores con actividad tirosina quinasa
A. Activación y amplificación por RAS
B. Amplificación por PI 3 Quinasa.
Señalización celular:
-Es la comunicación entre las células mediante el envío y recibimiento de señales.
Estas moléculas señalizadoras se unen al receptor de una célula diferente a la célula
productora de la señal. La unión de este ligando a su receptor provoca una cascada de
reacciones intracelulares que regulan los distintos compartimientos celulares.
Molécula señalizadoras: Dependiendo de estructura varía el sitio diana a donde se debe
unir por lo que se clasifican en:
- Ligandos que se unen receptores de la superficie celular:
°Neurotransmisores hidrofílicos
°Hormonas peptídicas
°Derivadas de AA: catecolaminas ( adrenalina )
°Factores de crecimiento
°Moléculas lipofílicas: prostaglandinas
Moléculas hidrofílicas/ hidrofóbicas ( polares)
Ligandos que se unen a receptores intracelulares: ( Estas se unen a receptores citosólicos y
nucleares)
- Hormonas liposolubles: esteroides, tiroxina, ácido retinoico, oxido nítrico
- Moléculas liposolubles.
Vía clásica: la molécula se une a receptores dentro de la célula y produce la activación de
genes ( expresión génica )
Vía alternativa: la molécula se une a un receptor extracelular y produce la activación de
segundos mensajeros o kinasas.
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Señalización celular: Objetivos

  1. Principio básico y componentes de una vía de señalización celular activada por ligandos peptídicos.
  2. Receptores acoplados a proteína G A. Activación y Amplificación por AMP cíclico B. Amplificación por Fosfolipasa C
  3. Receptores con actividad tirosina quinasa A. Activación y amplificación por RAS B. Amplificación por PI 3 Quinasa. Señalización celular:
    • Es la comunicación entre las células mediante el envío y recibimiento de señales. Estas moléculas señalizadoras se unen al receptor de una célula diferente a la célula productora de la señal. La unión de este ligando a su receptor provoca una cascada de reacciones intracelulares que regulan los distintos compartimientos celulares. Molécula señalizadoras: Dependiendo de estructura varía el sitio diana a donde se debe unir por lo que se clasifican en:
    • Ligandos que se unen receptores de la superficie celular: °Neurotransmisores hidrofílicos °Hormonas peptídicas °Derivadas de AA: catecolaminas ( adrenalina ) °Factores de crecimiento °Moléculas lipofílicas: prostaglandinas Moléculas hidrofílicas/ hidrofóbicas ( polares) Ligandos que se unen a receptores intracelulares: ( Estas se unen a receptores citosólicos y nucleares)
    • Hormonas liposolubles: esteroides, tiroxina, ácido retinoico, oxido nítrico
    • Moléculas liposolubles. Vía clásica: la molécula se une a receptores dentro de la célula y produce la activación de genes ( expresión génica ) Vía alternativa: la molécula se une a un receptor extracelular y produce la activación de segundos mensajeros o kinasas.

TIPOS DE SEÑALIZACIÓN mediante moléculas secretadas: Se clasifican según la distancia que recorren. Endocrina: Moléculas señalizadoras ( hormonas) secretadas por células endocrinas que se transportan mediante el sistema circulatorio ya que la célula diana se encuentra alejada del organismo. Paracrina: Molécula señalizadora actúa sobre células vecinas, ejemplo, neurotransmisores en la sinapsis. Autocrina: Molécula señalizadora secretada por la célula productora actúa sobre esta misma. TIPOS DE RECEPTORES DE MEMBRANA:

  • R. Tipo Canal Iónico.
  • R. Acoplados a Proteína G : Receptor + Proteína transductora ( proteína G) + Proteína efectora ( enzima o canal iónico)
  • R. Tipo Enzima: Protein quinasa/ tirosin fosfatasa Receptor con actividad catalítica, es decir, el receptor tiene un dominio de unión a ligando + un dominio de anclaje a la membrana + Un dominio citoplasmático con actividad catalítica.

Vía del AMPc: AMPc: Segundo mensajero en la señalización hormonal. | Se forma a partir de ATP por acción de la ADENILATO CICLASA | Se degrada por la acción de la AMPc fosfodiesterasa

  • La que genera los efectos es: Proteín kinasa dependiente de AMPc Protein A ( Protein kinasa A): 2 subunidades reguladoras 2 subunidades catalíticas Activación de proteína quinasa A dependiente de cAMP CAMP une a la PKA subunidades regulatorias → cambios conformacionales, Cuales causan la disociación de las subunidades catalíticas→ Activación quinasa. La liberación de las subunidades catalíticas requiere la unión de más de dos moléculas de cAMP (respuesta de la quinasa a cambios en cAMP]. PKA es una Ser/Thr quinasa con especificidad de sustrato, facilitando una cascada de fosforilaciones altamente reguladas. | El AMPc se une a las subunidades reguladoras - las sub reguladoras se disocian de las sub catalíticas.

Las Sub catalíticas libres se vuelven activas ( Fosforilan residuos de serina ) Respuestas ejemplos: Activa la transcripción de genes Contienen una secuencia denominada: Elementos de respuesta a AMPc/ CRE | La porción catalítica de la proteína Kinasa A ingresa al núcleo de la célula diana y fosforila a CREB. | CREB recluta al coactivador CBP I CBP + CREB-binding elemente | Transcripción de genes Desactivación de la vía:

  1. Hidrólisis de cAMP Por fosfodiesterasa
  2. Ser/Thr fosfatasas Desfosforilan las proteínas blanco Fosforiladas. Finalizando la respuesta dada. Otra alternativa para activar a la secuencia creB: PKA activa a SIK2 y fosforila a TORC2.
  1. Familia C (familia de receptores metabotrópicos de glutamato): La familia C recluta alrededor de dos docenas de GPCR, como los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) y los receptores sensibles al Ca2 +. Esta familia también incluye receptores GABA-B, receptores gustativos, receptores olfativos y un grupo de receptores de feromonas putativos acoplados a la proteína G Go (denominados VR y Go-VN). Como la familia B, estos receptores poseen grandes ecto dominios responsables de la unión del ligando. Familia D (familia de receptores de feromonas de hongos): comprende receptores de feromonas (VN) asociados con Gi. Familia E (familia de receptores de cAMP): Los receptores de cAMP (cAR) solo se han encontrado en D. discoideum pero aún no se ha informado de su posible expresión en vertebrados. Familia F (familia de receptores encrespados / suavizados): ‘frizzled’ and the ‘smoothened' implicados en el desarrollo embrionario y, en particular, en la polaridad y segmentación celular. Via asociada a receptores de proteína G: Fosfolipasa C ( contienen dominios SH2 que le dan la oportunidad de interactuar con tirosin quinasas que incrementan su actividad catalítica)
  2. Llega el ligando y se une al receptor de membrana este intercambia el GDP por GTP a la subunidad alfa de la Proteína G.
  3. Unión de la sub alfa a la fosfolipasa C.
  4. La fosfolipasa C coje a un lípido de membrana llamado PIP2 ( FOSFATIDILINOSITOL DIFOSFATO) Y lo convierte en:
  • Diacilglicerol ( pip2 hidrolizado)
  • Inositol trifosfato ( IP3) Activando una cascada de señalización de dos brazos. Vía del diacilglicerol:
  1. La hidrólisis del PIP2 ( diacilglicerol DAG) seguirá asociada a la membrana y activa a la proteína serin/treonin quinasa (proteína quinasa C) en presencia de calcio. Vía de ip3:
  2. Se libera IP3 al citosol que ayudará a la liberación de calcio ( Ca+)
  3. IP3 se unirá a canales de calcio en el retículo endoplasmático produciendo la liberación de calcio ayudando a:
  • el aumento de calcio intracelular que ayudará a controlar la homeostasis
  • La formación del complejo Ca+2/ calmodulina que se unen a otras proteínas para su activación.

Auto Fosforilación cruzada (en residuos de tirosina):

  • D. catalítico: Incrementa la actividad catalítica del receptor.
  • D. No catalítico: La autofosforilación de residuos de tirosina en lugar distinto al sitio catalítico, crea nuevos sitios de unión para otras proteínas que desencadenara respuesta celulares distintas. Proteínas de anclaje con dominios SH2 y PTB: La unión de moléculas de señal intracelulares ( proteínas) a los residuos de tirosina fosforilada, es mediante: Dominios SH2 de estas proteínas. ( o PTB) que son dominios específicos a fosfotirosinas. Estos dominios se asocian gracias al escaneo de: Secuencias peptídicas cortas Modificación covalente (como un aminoácido fosforilado o ubiquitinadas) Otro dominio proteico.

Proteínas RAS: Son GTPasa monoméricas que en el fondo llegan a ser proteínas G, la cual se puede anclar a la cara interna de la membrana plasmática gracias a los grupos lipídicos que tiene unidos covalentemente.

  • Proteína de unión a GTP: Activa: GTP / inactiva: GDP RAS- GEF: Regulará la activación haciendo posible la disociación de GDP a GTP RAS- GAP: Regulará la inactivación de RAS ya que aumenta la actividad de hidrólisis del GTP unido a RAS Vía de las MAP Quinasas: Proteínas: Quinasas MAP ( serina-treonina) vía:
  1. Se fosforilación los receptores de tirosin kinasa promueve la unión de RAS-GEF por medio de su dominio SH2 a este receptor, localizadolo en la membrana plasmática.
  2. Los GEF-RAS estimulan el cambio de GDP a GTP en las proteínas RAS: activando a RAS.
  3. RAS interacciona con una Protein serin- treonin quinasa RAF, donde RAS la estimula, fosforilara y posteriormente esta se dimeriza.
  4. RAF (MAPKKK) fosforilara a MEK
  5. MEK fosforilara a ERK
  6. ERK fosforilara a otras proteínas quinasas o factores de transcripción, induciendo a la expresión de genes.
  • Activa inhibidores del ciclo celular (L: interferón- STAT 1) Reguladores negativos: PIAS: no permite la unión de STAT al DNA SOCS: Inhibe la unión de STAT al receptor de citoquina Vías de señalización paracrinas:
  • Receptores acoplados a vías de transcripción: Transmiten su información a través de fosforilaciones en serinas o treoninas con la ayuda de receptores treonina/serina que activan vías de señalización más rápidas que la vía JAK/STAT SUPERFAMILIA FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE B (TGF- B):
  • Receptores acoplados a enzimas: Unidad intracelular con actividad enzimática quinasa treonina/serina. Tipos: I y II Estructura: Homodímeros Función: Actúan como reguladores multifuncionales de una amplia gama de procesos biológicos: Morfogénesis, el desarrollo embrionario, la diferenciación de células madre adultas, la regulación inmunitaria, la cicatrización de heridas, la inflamación y el cáncer. Combinación: Cada tipo de receptor, se une a combinaciones distintas de diferentes dímeros de receptores acoplados a serina/treonin quinasa. Juntando a los dominios quinasa del receptor TIPO II con el fin de que este fosforile a los Tipo I | Formando un complejo receptor tetramérico

TFG-B: Familia de proteínas polipeptídicas Vía TGF-B / SMAD

  1. MIEMBROS DE TGF - SE UNEN A UN RECEPTOR TIPO SERINA TREONINA KINASA II QUE FORMA UN COMPLEJO CON UN RECEPTOR TIPO I
  2. Luego este TIPO I, fosforila factores de transcripción de la familia SMAD ( R-SMAD) se disocia del receptor y se une a CO-SMAD formando una dimerización.
  3. La dimerización entre R-SMAD y CO-SMAD fosforilada se transloca al núcleo y transcribe genes. Inhibidor: I-SMAD efecto inhibidor sobre la familia TGF-B.