SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE LAS BASES DE PURINA Y PIRIMIDINA
L.N. Daniel Ulises Torres Reyes
Universidad de Guadalajara
Centro Universitario de Ciencias de la Salud
Correo de contacto: daniel_ulises_torres@hotmail.com
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SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE LAS BASES DE PURINA Y PIRIMIDINA, Monografías, Ensayos de Nutrición
Vías de biosíntesis y degradación de las bases de purína y pirimidina
Tipo: Monografías, Ensayos
2017/2018
1 / 30
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SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE LAS BASES DE PURINA Y PIRIMIDINA
L.N. Daniel Ulises Torres Reyes
Universidad de Guadalajara Centro Universitario de Ciencias de la Salud
Correo de contacto: [email protected]
Tabla de contenidos
Objetivos de aprendizaje Introducción Biosíntesis de ribonucleótidos purínicos (formación de novo) Síntesis de Inosina Monofosfato Síntesis de ribonucleótidos de adenina y guanina a partir de monofosfato Regulación de la biosíntesis de nucleótidos purínicos Recuperación de Purinas Catabolismo de purinas Biosíntesis de pirimidinas (formación de novo) Síntesis de ribonucleótidos pirimidínicos Síntesis de UMP Síntesis de UTP y CTP Regulación de la biosíntesis de nucleótidos pirimidínicos Recuperación De las pirimidinas Catabolismo de las pirimidinas Trastornos genéticos del metabolismo de las purinas y las pirimidinas Contenido de purinas en alimentos Digestión de los ácidos nucleícos en la dieta Resumen Caso clínico Ejercicios de reforzamiento Preguntas de autoevaluación Actividades de aprendizaje
Figura 1. Estructura de la Ribosa y Desoxirribosa. Se puede observar que en la estructura de la izquierda (ribosa), presenta un grupo hidroxilo (OH) en el carbono 2’y se señala con una flecha, mientras que en la estructura de la derecha (desoxirribosa) el OH está ausente, por esta razon se le clasifica como un desoxiazucar.
Los componentes del DNA son cuatro desoxirribonucleótidos que difieren entre sí, únicamente en sus bases nitrogenadas, de las cuales reciben el nombre. Las cuatro bases características de los nucleótidos del DNA son las siguientes:
Derivados de purina: Adenina y Guanina Derivados de pirimidina: Timina y Citosina
De manera semejante son cuatro ribonucleótidos principales los componentes del RNA, estos contienen:
Bases purinicas: Adenina y Guanina Bases pirimidinicas: Uracilo y Citosina
La pentosa se une a la base nitrogenada por un enlace β-N-glucosilo establecido entre el átomo de carbono 1 ’ de la pentosa y el átomo
de nitrógeno nueve (N-9) de las bases de purína o con el átomo de nitrógeno uno (N-1) de las bases pirimidínicas como se muestra en la figura 2. El grupo fosfato de los nucleótidos se haya unido mediante enlace éster al átomo de carbono 5 ’ de la pentosa. Cuando el grupo fosfato se separa de un nucleótido por hidrólisis, la estructura residual recibe el nombre de nucleósido^1.
Figura 2. Nucleótidos y nucleósido. En la imagen de la izquierda se observa un nucleótido de purína, donde la pentosa se une al carbono 9 de la base a través de un enlace β-N-glucosilo, que a diferencia de la imagen central, un nucleótido de pirimidína, la pentosa se une con un enlace β-N-glucosilo al carbono uno de la base. En la imagen de la derecha se muestra un nucleósido en el cual la pentosa carece del grupo fosfato en su carbono 5’.
Biosíntesis de ribonucleótidos de purina Las purinas se forman inicialmente como ribonucleótidos y no como bases libres. El primer derivado purínico que se sintetiza es la inosina monofosfato (IMP), y a partir de este intermediario se sintetizan por vías separadas el monofosfato de adenosina (AMP) y el monofosfato de guanosina (GMP).
- Incorporación del átomo N(3) de la purina. El grupo amino de una segunda glutamina se transfiere al anillo creciente de purina para formar ribosil-formilglicinamidina(FGAM)se libera acido glutamico.
- Formación del anillo imidazol de la purina. La aromatización del anillo de imidazol se facilita por el desplazamiento tautomérico del reactivo desde su forma imina a su forma enamina. El anillo de imidazol de la purina se cierra mediante una condensación intramolecular que requiere ATP, y que resulta en ribosil-5-aminoimidazol (AIR).
- Incorporación del C(6). El C6 purínico procede del CO 2 , en una reacción de carboxilación que produce ribosil- carboxiaminoimidazol.
- Incorporación del N(1). El aspartato aporta el átomo purínico N(1) con una reacción de condensación formadora de amida, produciendo ribosil-5-aminoamidazol-4-(N-succinil- carboxamida.
- Eliminación de fumarato. Despues que el aspartato cede su grupo amino, sus atomos de carbono se se pierden en forma de fumarato, produciendo ribosil-5-aminoimidazol-4- carboxamida.
10.Incorporación del C(2). El último átomo del anillo de purina proviene de la formilación (H-COOH)mediante el N^10 - formiltetrahidrofolato, originando ribosi-5- formaminoimidazol-4carboxamida ribótido.
- Finalmente se produce el cierre del segundo anillo para formar IMP. Esta reacción tiene lugar mediante la eliminación de agua. A diferencia de la reacción 6, no requiere la hidrólisis de ATP^2.
NOTA Se consumen cuatro enlaces de alta energia procedentes del ATP en las reacciones 2,4,5 y 7 dependientes de ATP
Figura 3. Síntesis de Inosina Monofosfato.
Figura 4. Biosíntesis de AMP y GMP a partir de IMP. Tomado de VOET 3ra. Ed.
Regulación de la biosíntesis de nucleótidos purínicos La retroalimentación de AMP y GMP regula la PRPP glutamil amidotransferasa. Dado que la biosíntesis del IMP consume glicina, glutamina, derivados de tetrahidrofolato, aspartato y ATP, es ventajoso regular la síntesis de purina. El principal determinante de la biosíntesis de novo de nucleótido de purina es la concentración de PRPP, que está en función de sus índices de síntesis, utilización y degradación. El índice de síntesis de PRPP depende de la disponibilidad de ribosa-5-fosfato y de la actividad de la PRPP
sintasa, una enzima sensible a inhibición por retroalimentación por AMP, ADP, GMP y GDP.
La retroalimentación por AMP y GMP regula su propia síntesis a partir de IMP, el excedente de estos nucleótidos inhiben a la adenil- succinato sintasa y a la IMP deshidrogenasa, respectivamente. Además la conversión de IMP en adenilosuccinato en ruta hacia AMP necesita GTP, mientras que la conversión de xantosina monofosfato (XMP) en GMP requiere ATP (ver figura 9.2-4). Así esta regulación cruzada entre las vías del metabolismo del IMP, sirve para disminuir la síntesis de uno de los nucleótido de purina cuando existe una deficiencia del otro nucleótido. Los nucleótidos de AMP y de GMP inhiben también a la enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa, que cataliza la conversión de la hipoxantina y guanina en IMP y GMP respectivamente, el GMP puede inhibir también por retroalimentación a la PRPP glutamil amidotransferasa^4.
Recuperación de Purinas En la ruta de salvamento o de recuperación de las purinas, las bases de purina se pueden recuperar mediante dos vias, a partir del recambio e hidrolisis total de los polinucleotidos que estructuran los ácidos nucleícos de las celulas que cumplierón su ciclo celular o (en menor medida) a partir de la alimentación se reconvierten en nucleótidos. Debido a que la síntesis de novo de los nucleótidos es metabólicamente costosa (es decir, se utilizan cantidades
Catabolismo de purinas Las fosfomonoesterasas transforman el AMP y el GMP, o sus derivados análogos, en sus respectivos nucleósidos. La adenosin-desaminasa cataliza la síntesis de inosina. Los ribonucleósidos o desoxirribonucleósidos de purina son transformados en bases libres por la enzima purin-nucleósido fosforilasa. El mecanismo de acción de esta enzima es el mismo que el de la enzima glucógeno fosforilasa, ya que se produce un derivado 1-fosfato de azúcar mediante una reacción que requiere fosforo inorgánico.
Las bases de guanina e hipoxantina tienen dos destinos diferentes: pueden ser convertidas a sus 5’-ribonucleótidos o se pueden transformar en xantina. La oxidación de la xantina a ácido úrico y la oxidación de la hipoxantina a xantina son catalizadas por la xantin-oxidasa, una enzima hepática y de la mucosa intestinal. Esta enzima es una metaloflavoproteína que contiene FAD, molibdeno y hierro en forma no hemo. Los electrones procedentes de los sustratos son transferidos al molibdeno, al FAD, al hierro y, finalmente, al oxígeno molecular, que es reducido a peróxido de hidrógeno^3.
Figura 5. Catabolismo de nucleótidos de purina en mamíferos. Tomado de Hicks JJ. Bioquimica. 2da Ed. Página 507.
las coenzimas FAD y FMN, y en el centro atomos de hierro y azufre. El NAD es el aceptor final de los equivalentes reductores que se producen en esta reacción.
- El orotato, producto de la reacción anterior, se une a una molécula de fosforribosil pirofosfato, formándose un enlace N- glucosídico por medio de la enzima orotato-fosfo-ribosil transferasa. En esta reacción se produce el orotidil- monofosfato con liberación de pirofosfato; este último es hidrolizado por medio de la enzima pirofosfatasa, esta ultima reacción impide que la reacción sea reversible.
- El orotidil 5’-fosfato es descarboxilado por medio de la orotatodescarboxilasa para convertirse en uridina 5’- monofosfato, molecula precursora de los nucleótidos pirimidícos^6.
Figura 6. Síntesis de uridina 5’-monofosfato. Tomado de Hicks JJ. Bioquímica. 2da Ed. Página 500
Figura 7. Síntesis de nucleótidos de pirimidina. Tomado de Hicks JJ. Bioquímica. 2da Ed. Página 501.
Regulación de la biosíntesis de nucleótidos pirimidínicos La regulación de la síntesis de pirimidinas en los seres humanos se realiza a nivel de reacción catalizada por la enzima carbamoil fosfato sintetasa II (CPS-II). La enzima se inhibe por el UTP y se activa por el PRPP. De este modo al descender la concentración de pirimidinas (indicado por la concentración de UTP) la CPS-II se activa y se sintetizan más pirimidinas. La actividad está regulada por el ciclo celular, al aproximarse la célula a la fase S, la CPS- II se vuelve más sensible a la activación del PRPP y menos sensible a la inhibición del UTP. Al finalizar la fase S, la inhibición por el UTP es más pronunciada, y la activación por el PRPP disminuye. Estos cambios en las propiedades alostéricas de la CPS-II están relacionados con su estado de fosforilación. La fosforilación de la enzima, en un lugar especifico por una MAP quinasa, hace que la enzima se active más fácilmente, mientras que la fosforilación en un segundo lugar, por una proteín quinasa dependiente de AMPc, induce que la enzima se inhiba más fácilmente^8.
Recuperación de las pirimidinas En las células humanas se rescatan pocas bases de pirimidina. Sin embargo los nucleótidos de la pirimidina pueden ser rescatados por las nucleósido cinasas que utilizan ATP en la fosforilación de los nucleósidos para su transformación a nucleótidos^9.
Nota: El rescate de los nucleótidos de pirimidina es la base para el uso de uridina en el tratamiento de la aciduria orótica.