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Antibióticos y Antimicrobianos
Un poco de historia Definición de antimicrobiano Concepto: Sustancia química que impide el desarrollo o favorece la muerte de un microorganismo. Los antimicrobianos pueden ser de tres tipos:
- Desinfectantes: Son sustancias que eliminan la viabilidad microbiana. Son aplicables sólo a sistemas inanimados. Ejemplo: hipoclorito de sodio
- Antisépticos: Son sustancias que reducen y controlan la presencia de gérmenes potencialmente patógenos. Aplicables sobre la piel y/o mucosas de humanos y animales. Ejemplo: Iodopovidona.
- Antimicrobianos de uso clínico-terapéutico: Son drogas capaces de reducir y controlar la presencia de gérmenes que han invadido los tejidos de un individuo. Existen 2 fármacos de este tipo que nos interesan en este punto: antibióticos y quimioterápicos. Antibiótico : Sustancia que es sintetizada por un microorganismo vivo. Ej: penicilina Quimioterápico : Sustancia de preparación sintética. Ej: Sulfas. En la práctica se utiliza el término "antibiótico" para englobar a los antimicrobianos biológicos (sintetizados por un microorganismo vivo) y de síntesis. Ambos se caracterizan por poseer "toxicidad selectiva"; no afectan o son relativamente inocuos para las células del huésped, a diferencia de los desinfectantes y antisépticos, que afectan a ambos. La toxicidad selectiva se logra gracias a las diferencias existentes entre el huésped y el microorganismo invasor; el mejor ejemplo lo constituye la penicilina, que provoca la lisis bacteriana por inhibición de la síntesis de la pared celular, no existiendo una estructura comparable en las células de los mamíferos. 1900 - 15 Ehrlich concibe la idea de usar compuestos químicos de síntesis como "balas mágicas" selectivas hacia microorganismos, pero inofensivas para las personas o animales superiores. En 1909 descubre que el salvarsán es efectivo contra la sífilis. Acuña el término "quimioterapia". 1932 - 35 Domagk , siguiendo los pasos de Ehrlich, descubre la acción del rojo de prontosilo (la primera sulfamida) sobre el neumococo y otros estreptococos in vivo. 1940 Woods descubre el mecanismo de acción de las sulfamidas. Estamos en plena "Edad de oro de la Quimioterapia de síntesis". 1929 Fleming descubre la penicilina, el primer antibiótico natural, pero fracasa en su intento de purificarlo. La industria farmacéutica se muestra "indiferente". 1940 Chain y Florey purifican la penicilina. 1944 Waksman , un microbiólogo de suelos, ha iniciado una búsqueda de microorganismos productores de antibióticos. Descubre la estreptomicina. Comienza la época dorada de los antibióticos (quimioterápicos naturales), y la búsqueda racional rinde decenas de nuevos antimicrobianos procedentes de Actinomicetos, otras bacterias y hongos.
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Clasificación de los Antimicrobianos Según su efecto Microbicidas (Bactericidas, Micocidas, etc.) Microbiostáticos (Bacteriostáticos, etc.) Según su espectro Amplio espectro Espectro limitado Espectro reducido Según su mecanismo de acción Antibióticos que afectan la síntesis de la pared bacteriana Antibióticos que afectan la membrana plasmática Antibióticos que afectan la síntesis proteica procariota Antibióticos que afectan la síntesis del ADN bacteriano Antibióticos que inhiben vías metabólicas Clasificación de los Antibióticos Según su Efecto Efecto bactericida de los antibióticos El efecto bactericida consiste en producir la muerte del microorganismo sensible. Los antimicrobianos bacterianos actúan en la fase de crecimiento logarítmico bacteriano. Los antimicrobianos bactericidas deben administrarse siempre en infecciones graves, cuando se necesita la muerte rápida de los microorganismos para controlar la infección, y cuando no se cuenta con un sistema inmune adecuado para detener el proceso infeccioso. Ejemplos de enfermedades infecciosas donde deben utilizarse antimicrobianos bactericidas lo constituyen la meningoencefalitis purulenta y la endocarditis infecciosa, también se utilizan en el paciente con fiebre y neutropenia, o en casos de infección en el paciente con SIDA. Efecto bacteriostático de los antibióticos El efecto bacteriostático consiste en producir la inhibición del crecimiento bacteriano; mientras tanto, se espera que la inmunogénesis aporte los elementos defensivos necesarios para el control de la enfermedad. Por lo tanto, estos antimicrobianos no deben indicarse al paciente inmunocomprometido. Actúan en la fase estacionaria de crecimiento bacteriano. Algunos antibióticos poseen efecto bactericida o bacteriostático según la droga actúe in vivo o in vitro , y según la dosis administrada. Por ejemplo la Anfotericina B, tiene efecto fungistático in vivo y fungicida in vitro ; la estreptomicina y la eritromicina tienen efecto bactericida cuando se administran a altas dosis y efecto bacteriostático si se administran a bajas dosis. Clasificación de los Antibióticos Según su Espectro Antibióticos de amplio espectro Actúan sobre una amplia gama de bacterias grampositivas y gramnegativas, y también contra Chlamydia , Mycoplasma, Rickettsia, Espiroquetas y Actinomycetos. Ej: tetraciclinas, cloramfenicol. Antibióticos de espectro limitado Actúan sólo contra cocos grampositivos y gramnegativos, bacilos grampositivos y espiroquetas. Ejemplo: penicilina.
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La síntesis de la pared bacteriana se ha dividido en 3 etapas:
- La primera es intracitoplasmática y consiste en la síntesis de las unidades NAG y NAM.
- La segunda etapa es intramembranosa; las unidades NAM y NAG se acoplan mediante un lípido transportador que es el 1-decaprenilfosfato.
- La última etapa es extramembranosa y consiste en la incorporación del nuevo peptidoglicano al ya existente, es decir se forman los puentes peptídicos extracitoplasmáticos. Los ATB que actúan sobre la pared bacteriana impiden los sucesivos pasos de la síntesis de la pared bacteriana; como consecuencia de esta interferencia, la célula bacteriana sin pared no resiste los cambios osmóticos, se hincha y estalla. Por eso, los ATB beta-lactámicos (penicilinas, cefalosporinas), bacitracina, vancomicina, teicoplanina y fosfomicina son bactericidas pues matan a la célula bacteriana en el momento de la división por lo tanto no actúan cuando la célula está estática. Penicilinas estándar Penicilina G o Bencilpenicilina (sódica o potásica) Penicilina V o Fenoximetilpenicilina Penicilina procaína Penicilina benzatínica Penicilinas resistentes a las penicilasas Meticilina Nafcilina Oxacilina Cloxacilina Dicloxacilina Aminopenicilinas Ampicilina Amoxicilina Betalactámicos Penicilinas antipseudomonas Carbenicilina Ticarcilina Acil-ureído penicilinas Azlocilina Piperacilina Mezlocilina Amdinopenicilinas Amdinocilina Pivamdinocilina Derivados de la 6- metoxipenicilina Temocilina Carbapenems Imipenem Tazobactam Monobactámicos Aztreonam Inhibidores de las beta-lactamasas Ácido clavulánico Sulbactam 1º Generación Cefalexina Cefadroxilo Cefradina Cefazolina Cefalotina
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Cefalosporinas 2º Generación Cefuroxima Cefoxitina Cefaclor Cefatrizina 3º Generación Cefotaxime Ceftazidime Ceftriaxona Cefoperazona Cefixima Cefpodoxima Ceftibuten Glucopéptidos Vancomicina Teicoplanina Fosfomicina Bacitracina Estructura Química de los Antibióticos Betalactámicos
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INHIBICIÓN DE LA
TRANSCRIPCIÓN
Rifampicina Rifamicina TETRACICLINAS Tetraciclina Oxitetraciclina Doxiciclina Minociclina UNIÓN A LA SUBUNIDAD RIBOSOMAL 30S
AMINOGLUCÓSIDOS
Estreptomicina Neomicina Kanamicina Gentamicina Tobramicina Amikacina Netilmicina Espectinomicina INHIBICIÓN DE LA TRADUCCIÓN Cloramfenicol Tianfenicol UNIÓN A LA SUBUNIDAD RIBOSOMAL 50S
MACRÓLIDOS
Eritromicina Claritromicina Roxitromicina Azitromicina Espiramicina Oleandomicina Miocamicina LINCOSAMINAS Clindamicina Lincomicina
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Aminoglucósidos: El más estudiado es la estreptomicina, actúan uniéndose específicamente, de forma irreversible, con un receptor proteico de los ribosomas 30S. Esta unión causa por una lado, el bloqueo de la actividad normal del complejo de iniciación, con lo que se detiene la síntesis proteica y, por otro, distorsiona el codón del lugar A, provocando la incorporación del ARNt a un aminoácido distinto al codificado, formándose proteínas anómalas. Tetraciclinas: Se unen a los ribosomas 30S y bloquean la fijación del aminoacil-ARNt en el lugar A. Cloramfenicol y lincosamidas: Se unen en el ribosoma 50S e impiden la transferencia, inhiben la peptidiltransferasa y, por ello, la transpeptidación. Macrólidos: Actúan sobre los ribosomas 50S, impidiendo la translocación, es decir, el paso del peptidil-ARNt del lugar A al P, previa liberación del ARNt. Antibióticos que afectan la síntesis de ácidos nucleicos bacterianos La biosíntesis del ADN bacteriano es inhibida por dos mecanismos:
- Mediante la inhibición de una topoisomerasa, llamada ADN girasa, enzima esencial para la replicación del ADN. La ADN girasa posee dos subunidades, A y B; la subunidad B cumple la función de enrollar las cadenas de ADN, paso necesario para acomodar el núcleo dentro de la bacteria mediante la reducción de su tamaño. Cuando este superenrollado ha finalizado, la subunidad A sella el corte en el ADN. Por ejemplo: las quinolonas inhiben la actividad de esta enzima.
- Mediante la formación de compuestos tóxicos para las bacterias, resultante del poder reductor de los anaerobios sobre el radical "nitro" de los ATB nitroimidazólicos. Los productos de reducción del grupo "nitro" se conjugan con el ADN, produciendo su desestabilización y por lo tanto provocando la muerte celular. QUINOLONAS
ANTIGUAS QUINOLONAS
Ácido nalídixico Ácido pipemídico Cinoxacina NUEVAS QUINOLONAS Norfloxacina Ciprofloxacina Pefloxacina Ofloxacina Fleroxacina Lomefloxacina NITROIMIDAZOLES Metronidazol Ornidazol Tinidazol Secnidazol Griseofulvina 5Fluorocitosina
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Esquema de la síntesis del ácido fólico Tipos de interacciones entre los antimicrobianos Existen 3 categorías de los efectos in vitro debidos a las interacciones entre antimicrobianos.
- Sinergismo: Cuando la actividad debida a los antimicrobianos en combinación, es mayor que la suma de los efectos individuales de cada uno de ellos.
- Antagonismo: Disminución de la actividad de un fármaco en presencia de otro.
- Indiferencia o Adición: Cuando la acción combinada de 2 antimicrobianos no produce un efecto mayor que el predecible por las actividades individuales de cada droga. Fenómenos de resistencia a drogas antibacterianas Los antimicrobianos ejercen fuertes presiones selectivas sobre las poblaciones bacterianas y favorecen a aquellos microorganismos que son capaces de resistirlas. Aclaraciones de nomenclatura: Cepa insensible: es aquella cuyo fenotipo silvestre le permite "resistir" de modo natural a un determinado antibiótico. La base de esta insensibilidad suele ser alguna estructura de la bacteria que actúa como barrera (como por ejemplo, la membrana externa de Gram-negativas, que dificulta el paso de muchos agentes antibacterianos).
ANÁLOGOS DE METABOLITOS
BACTERIANOS
SULFAMIDAS
Sulfametoxazol Sulfadiazina Sulfisoxazol Sulfametoxidiazina Sulfametoxipirazina INHIBIDORES DE ENZIMAS BACTERIANAS Trimetoprima
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Cepa resistente: Es una variante surgida por cambios genéticos a partir de un fenotipo silvestre originalmente sensible. Resistencia natural Es la que ofrecen las bacterias de una misma especie o cepa frente a un determinado antibiótico; todos los integrantes de la misma especie son resistentes al fármaco. Ej: Pseudomonas aeruginosa , naturalmente resistente a las cefalosporinas. Son cepas insensibles. Resistencia adquirida Esta resistencia afecta a algunas bacterias de una misma especie o cepa pero no a la totalidad; se logra en el transcurso del tiempo por dos mecanismos básicos: por mutación en un gen cromosómico (resistencia cromosómica) o por la adquisición de material genético extracromosómico - plásmidos- (resistencia extracromosómica).
- Resistencia cromosómica: Se origina por mutación espontánea, hecho que lleva a un cambio genético estable. En una primera etapa aparecen pocas bacterias resistentes, pero a medida que el antibiótico selecciona los microorganismos, se desarrollan células resistentes hasta transformarse en un cultivo puro antibiótico-resistente. La mutación espontánea puede acelerarse por acción de agentes físicos mutágenos o sustancias químicas. Por ejemplo: Pseudomonas aeruginosa frente a aminoglucósidos.
- Resistencia extracromosómica: Se produce por incorporación de material genético por fuera del cromosoma bacteriano. Se la llama también resistencia transferida o resistencia mediada por plásmidos o transposones. El rápido aumento de la diseminación de la resistencia de un antibiótico dentro de una misma especie o entre especies está relacionado con la diseminación de plásmidos de resistencia. Los transposones son segmentos de ADN que se pueden trasladar desde una a otra zona del cromosoma bacteriano o entre el cromosoma y un plásmido o entre el cromosoma y el ADN de un bacteriófago; la transposición es un proceso siempre presente en las poblaciones bacterianas. El ingreso del material transferido puede realizarse por diferentes mecanismos denominados: a. Conjugación: Consiste en la transferencia de genes entre bacterias sexualmente diferentes; requiere del contacto de célula a célula a través de pelos sexuales para la transmisión del factor R (gen extracromosómico de la resistencia). Hay un puente citoplasmático de conjugación entre bacterias de distintas especies. La resistencia así obtenida se extiende con rapidez, pues cada bacteria infectada se transforma en donante de genes de resistencia. b. Transducción: Se realiza por medio de bacteriófagos, que transportan ADN de una bacteria a la otra. c. Transformación: Se produce entre bacterias homólogas, al producirse la lisis de una bacteria resistente, una porción de ADN penetra la pared celular de una bacteria susceptible y ambos ADN se combinan. d. Transposición: Consiste en el intercambio entre plásmidos, o de un plásmido hacia un cromosoma o hacia un bacteriófago sin necesidad de homología entre el donante y el receptor. Los elementos así actuantes son los denominados transposones, que seleccionan su propio sitio de inserción.
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- Aparición de otra vía metabólica alternativa: Las bacterias pueden adoptar otras vías metabólicas para obtener el sustrato necesario para sus requerimientos vitales; por ejemplo, pueden utilizar tiamina o metionina en lugar de ácido paraaminobenzoico (PABA) para la síntesis de ácido fólico y así hacerse resistentes a la TMP-Sulfametoxazol. Resistencia cruzada Abarca a los antibióticos de estructura química idéntica; cuando el microorganismo adquiere resistencia a un determinado antibiótico, también será resistente a los demás integrantes de ese grupo de fármacos. Tal es el caso de Bacteroides para los aminoglucósidos o Staphylococcus para tetraciclinas. El conocimiento de la resistencia cruzada evita la prescripción de antibióticos similares cuando fracasa la terapéutica. Antibiograma Introducción También conocidas como antibioticogramas o pruebas de susceptibilidad in vitro a los antibióticos. Son métodos de laboratorio que estudian la sensibilidad de un microorganismo a la acción de los antibióticos. El término sensible es muy usado como sinónimo de susceptible. Susceptible significa que un microorganismo es inhibido o muerto en las pruebas in vitro por una concentración del antibiótico accesible en la sangre, cuando ese mismo antibiótico se usa in vivo. Estas pruebas pueden ser de tipo cualitativo si el resultado expresa la característica de susceptibilidad o resistencia de un microorganismo frente a un antibiótico; o de tipo cuantitativo si permite obtener información gradual de esa susceptibilidad. Para establecer el tratamiento correcto de cualquier infección bacteriana debemos apoyarnos, siempre que sea posible, en el conocimiento del agente etiológico y el conocimiento de la sensibilidad de dicho agente a los antibióticos. Se debe solicitar un antibiograma cuando:
- El microorganismo aislado, causante de la patología, no es uniforme en su comportamiento frente a los antibióticos usuales.
- En infecciones microbianas graves que comprometen seriamente la salud del paciente. Ej: endocarditis, absceso cerebral, septicemias, osteomielitis, meningitis, etc.
- Si se desconoce la susceptibilidad del microorganismo aislado a los antibióticos de uso frecuente.
- En una patología que no responde al tratamiento antibacteriano clásico.
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Pruebas de susceptibilidad Se clasifican en:
- Pruebas cuantitativas
- Pruebas cualitativas
- Pruebas especiales:
- Pruebas de Beta-lactamasa
- Poder inhibitorio del suero
- Poder bactericida del suero
- Interacción sinérgica de los ATM Pruebas cuantitativas Antibiograma por dilución: Permiten cuantificar hasta que grado un microorganismo es susceptible a la acción de un ATM. Puede realizarse en medio líquido o sólido. Permite conocer la concentración inhibitoria mínima (CIM) de un ATM necesaria para inhibir el desarrollo de un microorganismo Pruebas cualitativas Antibiograma por difusión: Hay distintas técnicas, la de mayor utilización es el método de Kirby- Bauer, que trabaja con medio de cultivo sólido en placa de Petri y discos de ATM. Si el microorganismo en estudio es susceptible a la acción del ATM, se formará un halo de inhibición alrededor del disco, luego de haber incubados las placas a temperatura y tiempo adecuados. Pruebas especiales
- Pruebas de betalactamasas : Permite detectar la producción de dichas enzimas por diferentes especies bacterianas. Varias pruebas pueden utilizarse para conocer la producción de betalactamasa bacteriana. Las más utilizadas son: Método rápido yodométrico Método acidométrico Estos métodos deben usarse con cultivos puros de bacterias y no con secreciones humanas (o sea muestras). La principal ventaja de estos métodos es la rapidez de su realización, la certeza de sus resultados si se tiene la cepa patógena aislada y su fácil lectura.
- Poder inhibitorio del suero : Permite determinar la actividad antibacteriana en el suero del paciente durante la terapéutica antimicrobiana para poder evaluar la eficacia de la dosis de antibiótico que está recibiendo. Su aplicación está limitada a patologías graves en inmunodeprimidos, en casos de trastornos en la absorción, metabolismo y/o excreción del antibiótico y en control de tratamientos prolongados.
- Interacción sinérgica de los antibióticos : Consiste en colocar en una serie de tubos cantidades constantes de una dilución cuatro veces menor que la CBM de una droga en combinación con concentraciones de la segunda droga desde la CBM hasta un octavo o menos, manteniendo una concentración constante del inóculo bacteriano.
