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Tema 12. Ciclo Celular
Introducción
Todos los organismos vivientes son producto de ciclos repetidos de crecimiento y división celular.
A este ciclo se le llama ciclo celular. La célula se reproduce duplicando su contenido y luego dividiéndose en dos.
Ciertas características de los distintos tipos de ciclo celular son universales. La tarea fundamental del ciclo celular es pasar la información genética de una célula a la siguiente generación.
Las células eucarióticas han desarrollado una compleja red de proteínas reguladoras que:
- constituyen el sistema de control del ciclo celular y controlan su progreso.
El sistema de control regula:
- La progresión a través del ciclo y retrasa los sucesos más tardíos hasta que se han completado los anteriores.
- Señales del exterior de la célula que estimulan o bloquean el ciclo.
Visión general del ciclo celular
El ciclo tiene 2 fases fundamentales:
•la fase S: se duplica de forma precisa el ADN de los cromosomas; ocupa la mitad de la duración del ciclo en una célula de mamífero típica
•la fase M: se separan las copias de los cromosomas y ocurre la división celular; requiere menos tiempo.
Comprende dos sucesos: la división nuclear (mitosis) y la citocinesis: la célula se dividen en dos
Las moléculas de ADN duplicadas se mantienen juntas.
Al principio de la mitosis (profase) las dos moléculas de ADN son desenredadas y condensadas formando las cromátidas hermanas.
Cuando se desensambla la envuelta nuclear más tarde en la mitosis, las cromátidas hermanas se anclan a polos opuestos del huso mitótico. Luego, todas las hermanas se alinean en el ecuador en la metafase.
Al principio de la anafase se destruye la unión entre las cromátidas hermanas.
Entonces el huso se desensambla y los cromosomas son empaquetados en núcleos separados en la telofase.
La citocinesis corta entonces a la célula en dos células hijas que heredan uno de los núcleos.
La mayoría de las células tienen unas fases extra, la fase G1 entre la fase M y la S y la G2, entre la S y la M.
En G1 y G2 la célula crece, duplica su masa y se duplican los orgánulos (síntesis de proteínas y ARNs).
A las fases G1, S y G2 juntas se les llama interfase.
Si las condiciones extracelulares son desfavorables, las células retrasan el progreso a través de G1 y pueden entrar incluso en un estado de reposo especializado llamado G0 (quiescencia).
Muchas células se quedan permanentemente en G0, hasta que ellas o el organismo, mueren (células diferenciadas). Las células pueden dejar de dividirse por acumulación de daños; entran en senescencia replicativa.
Si las condiciones externas son favorables (señales de crecimiento y proliferación), las células en G1temprano o G0, progresan hasta un punto de control llamado Start (en levaduras) o punto de restricción (en células de mamífero). Es un punto de no retorno.
p53 es un factor de transcripción normalmente unido a Mdm2 que lo lleva a destrucción por el proteasoma.
Ante daño de ADN se fosforila por la quinasa ATM y se activa.
- Punto de transición metafase-anafase, donde el sistema de control estimula la separación de las cromátidas hermanas.
El sistema de control bloquea la progresión a través de cada uno de estos puntos de control, si detecta problemas dentro o fuera de la célula.
Quinasas dependientes de Ciclinas (Cdks)
Son proteína quinasas centrales del sistema de control del ciclo celular.
Los cambios cíclicos en la actividad de las Cdks están controlados por una serie de enzimas y otras proteínas.
La activaciónde las Cdks se produce por:
•Ciclinas: proteínas reguladoras más importantes; deben estar unidas a las Cdks para que estas tengan actividad quinasa; sólo las activan parcialmente.
•Quinasa CAK activa al complejo ciclina-Cdk permitiendo que fosforile a sus proteínas blanco.
En ausencia de ciclinas, el sitio activo de las Cdks está tapado parcialmente por una región de la propia Cdk llamada lazo T.
La inhibiciónde estos complejos se produce por:
- La caída de las ciclinas por proteólisis durante el ciclo celular
- Por fosforilación inhibidora, por la proteína quinasa Wee
- La unión de proteínas inhibidoras de Cdks (CKIs); la unión de CKI (p21, p27, p16)
Ciclinas
Sufren un ciclo de síntesis y degradación en cada ciclo celular (proteasoma). Los cambios cíclicos en los niveles de las ciclinas dan lugar al ensamblaje y activación cíclicos de los complejos ciclina-Cdk.
Hay 4 clases de ciclinas (D,E,A,B), cada una por la etapa del ciclo celular en la que se unen a Cdks y funcionan.
Todas las células eucarióticas requieren 3 de estas clases:
- ciclinas G1/S: activan Cdks al final de G1 y ayudan a desencadenar el paso a través de Start. Sus niveles caen en la fase S (ciclinas D).
Reguladas positivamente por factores de crecimiento.
- ciclinas S: se unen a Cdks poco después del paso por Start y ayudan a estimular la duplicación de los cromosomas. Sus niveles permanecen altos hasta la mitosis (ciclinas E y A).
- ciclinas M: activan Cdks que estimulan la entrada en mitosis en el punto de control G2/M. Son destruidas a la mitad de la mitosis (ciclinas B y A).
Regulación del ciclo por proteólisis
La destrucción de proteínas que regula la progresión a través de la transición metafase a anafase, se produce por proteolisis.
Las ubiquitina ligasas implicadas son: SCF, APC/C + Cdc20 y APC/C + Cdh1.
El regulador clave de la transición metafase-anafase es el complejo promotor de la anafase o ciclosoma ( APC/C ), que es una ubiquitnaligasa.
Cataliza la ubiquitinación y destrucción de 2 proteínas fundamentales:
- la securina , lo que hace que se libere de ella la proteasa ( separasa ). Esta corta a la cohesina , que mantenía juntas a las cromátidas hermanas en la mitosis temprana. Se separan las hermanas y se desencadena la anafase.
- las ciclinas S y M cuya destrucción inactiva a la mayoría de las Cdks de la célula
Entonces, las proteínas fosforiladas previamente por las Cdks son desfosforiladas por varias fosfatasas, que están presentes en la anafase. El sistema de control del ciclo celular usa otra ligasa de ubiquitinas , llamada SCF.
La duplicación de los cromosomas es un proceso que ocupa la mayor fracción del ciclo celular en células eucarióticas. La replicación tiene 2 requerimientos básicos:
- Debe ocurrir con precisión extrema para minimizar el riesgo de mutaciones en la siguiente generación
- Cada nucleótido debe ser copiado sólo una vez La replicación empieza en los “ orígenes de replicación ” en varios puntos a lo largo del cromosoma. La replicación ocurre en dos etapas:
- Empieza al final de la mitosis y principio de G1; el complejo multiproteico ORC se ensambla en los “orígenes de replicación” del ADN.
- Al principio de la fase S, componentes del pre-RC nuclean la formación de un complejo proteico mayor: complejo de preiniciación. Este desenreda la hélice y carga las ADN polimerasas y otras enzimas de replicación. Cuando se inicia la replicación, S-Cdk desencadena el desensamblaje de algunos de los componentes del pre-RC en el origen.
Al final de la fase S, cada cromosoma replicado consiste en un par de cromátidas hermanas idénticas, juntas en toda su longitud.
La cohesión de las cromátidas hermanas es fundamental para una mitosis exitosa. Esta cohesión depende del complejo proteico cohesina.
Al principio de esta fase se duplica también el centrosoma, proceso que se inicia por el complejo G1/Cdk.
Los centriolos se separan, y cada uno, nuclea la formación de uno nuevo. La M-Cdky otras quinasas mitóticas (Aurora y Polo) son necesarias para la separación y maduración del centrosoma.
Fase G
Durante G2, las cromátidas hermanas replicadas, están unidas en toda su longitud por las cohesinas.
Las proteínas reclutadas reclutan a la fosfatasa PP2A a las regiones centroméricas.
Las cohesinas se sueltan de los brazos cromosómicos al principio de la mitosis (profase y metafase temprana) por la acción de las quinasas Polo y Aurora B.
MITOSIS
La mitosis se divide tradicionalmente en 5 etapas: profase, prometafase, metafase, anafase y telofase. A continuación la citocinesis divide a la célula en 2 mitades.
Desde un punto de vista regulador, la mitosis se puede dividir en 2 partes fundamentales:
- Mitosis temprana (profase, prometafase y metafase) desencadena por un aumento de la actividad M-Cdk. Durante este periodo se ensambla el huso mitótico que se ancla a los pares de cromátidas hermanas.
- Transición metafase-anafase: se separan las cromátidas hermanas, se inactivan las Cdks.
Entrada en la mitosis
La quinasa M-Cdk lleva a cabo todas las reorganizaciones que ocurren en las primeras etapas de la mitosis:
- La condensación de los cromosomas, reorganizando las cromátidas hermanas.
- La rotura de la envuelta nuclear y reordenaciones del citoesqueleto de actina y del aparato de Golgi
- El ensamblaje del huso mitótico
- El anclaje de cada cromátida hermana a polos opuestos
La quinasa M-Cdk fosforila a proteínas específicas.
Hay 2 familias adicionales de quinasas que también participan en la mitosis temprana y que son activadas por M-Cdk:
- Proteínas motoras
- Proteínas asociadas a microtúbulos (MAPs).
La dinámica de los microtúbulos durante la mitosis es gobernada por:
- Factores de catástrofe que desestabilizan los microtúbulos
- MAPs que estabilizan los microtúbulos
Los microtúbulos del huso son:
- microtúbulos interpolares: sus extremos + interaccionan con los extremos
- de microtúbulos del otro polo.
- microtúbulos del cinetocoro: sus extremos + están anclados a los pares de cromátidas hermanas, en estructuras proteicas llamadas cinetocoros, localizadas en el centrómero de cada cromátida hermana. Se anclan a cada cromátida hermana en el cinetocoro, estructura proteica gigante de varias capas, construida sobre la heterocromatina del centrómero del cromosoma. Una vez anclados, los cromosomas son movidos hacia delante y hacia atrás, hasta que quedan equidistantes de los polos (placa metafásica).
En la mayoría de las células somáticas cada polo tiene un centrosoma, que rodea a un par de centriolos.
La matriz contiene:
- Proteínas estructurales
- Complejos en anillode tubulina γpara nuclear los microtúbulos
La formación y funcionamiento del huso depende proteínas motoras. Cinco son:
- Kinesina-5.
- Kinesina-14.
- Kinesinas 4 y 10.
- Dineinas.
Finalmente, para que los cromosomas se anclen a los microtúbulos, se requiere la rotura de la envuelta nuclear.
Ocurre por fosforilación de varias subunidades de los complejos de poro y de las laminas nucleares.
Además, muchasde las proteínas motorasy reguladoras de los microtúbulos, están asociadas a los cromosomas dentro del núcleo.
Anafase
El complejo promotor de la anafase APC/C enciende el interruptor para iniciar esta fase, ubiquitinando varias proteínas reguladoras mitóticas, para su destrucción.
La anafase comienza cuando las cohesinas dejan de funcionar y las cromátidas se separan. APC/C encamina a la proteína inhibidora securina a destrucción; se libera la separasa, que rompe a la cohesina. PC/C también encamina a las ciclinas S y M a destrucción.
Los cinetocoros no anclados correctamente, envían una señal que bloquea la activación de Cdc20-APC/C y la transición metafase-anafase. Se asegura que las células no entren en anafase, hasta que los cromosomas estén correctamente bien orientados en el huso.
Cuando las cromátidas hermanas se separan, las fuerzas del huso tiran de ellas hacia los polos. Los cromosomas se mueven por dos procesos:
•Anafase A: es el movimiento inicial hacia los polos, acompañado por la des polimerización de los extremos + de los microtúbulos del cinetocoro.
El Golgi se fragmenta y los fragmentos se asocian con los polos del huso.
Otros tipos de citocinesis
En las células de plantas superiores se forma una pared (placa celular) de dentro a fuera de la célula.
Su ensamblaje empieza en la anafase tardía y es guiada por una estructura que se llama fragmoplasto.
Contiene microtúbulos derivados del huso mitótico.
A lo largo de ellos se transportan vesículas, derivadas del aparato de Golgi, llenas del material para construir la nueva pared vegetal
Fase G
Mientras, la célula se prepara para entrar en un nuevo ciclo.
El estado de inactividad de Cdk genera la fase de intervalo G1. En ella la célula crece y monitoriza su ambiente, antes de comprometerse a una nueva división. Estas células usan varios mecanismos para evitar la reactivación temprana de Cdk (que sí ocurre en células embrionarias) después de la mitosis:
- Utilización de Cdh1.
- El aumento de producción de las proteínas inhibidoras de Cdks, CKIs.
Regulación del crecimiento y la división celular
El tamaño de un órgano o un organismo depende de 3 procesos:
•Crecimiento celular
- División celular y
- Muerte celular
Las moléculas extracelulares se pueden dividir en:
•Mitógenos: estimulan la división celular desencadenando una oleada de actividad G1/S-Cdk, que libera los controles intracelulares que bloquean la progresión del ciclo celular
- Factores de crecimiento: estimulan el aumento de masa celular, promoviendo la síntesis de proteínas y otras macromoléculas e inhibiendo su degradación.
- Factores de supervivencia: promueven la supervivencia celular, suprimiendo la apoptosis.
