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Asignatura: BASES CELULARES Y MOLECULARES DEL DESARROLLO 3er curso del Grado de Bioquímica
Lección 14.- DERIVADOS DEL ECTODERMO I.
1.- CONSIDERACIONES GENERALES DE LA ORGANOGÉNESIS
2.- DERIVADOS DEL ECTODERMO
3.- F ORMACIÓN DEL T UBO NEURAL
a) Neurulación primaria
- Formación y modelado de la placa neural
- Curvatura de la laca neural
- Cierre del tubo neural b) Neurulación secundaria
4.- DIFERENCIACIÓN DEL TUBO NEURAL
a) Eje antero-posterior b) Eje dorso-ventral
5.- ARQUITECTURA TISULAR DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
a) Organización de la médula espinal y de la médula oblongada. b) Organización cerebelar. c) Organización cerebral
- Carlson, B.M., 2005. Embriología Humana y Biología del Desarrollo. 3ª ed., Elsevier.
Bibliografía:
- Gilbert, S.F. 2005. Biología del Desarrollo. 7ª ed., Panamericana.
- Gilbert, S.F. 2010. Developmental Biology. 9ª ed., Sinauer Associated Inc.
- Kalthoff, K., 2002. Analysis of Biological Development. 2ª ed., McGraw-Hill, Inc.
- Moore, K.L., Persaud, T.V.N., 2000. Embriología Básica. 5ª ed., McGraw-Hill Interamericana.
1.- CONSIDERACIONES GENERALES DE LA ORGANOGÉNESIS
Al finalizar la gastrulación, el embrión ha completado el principal periodo del desarrollo. Las capas germinativas están ahora ordenadas de acuerdo a sus posiciones definitivas en el cuerpo: una capa endodérmica interna, una capa mesodérmica intermedia y un ectodermo externo. Durante el periodo siguiente, la organogénesis , las capas germinativas interactúan para formar los rudimentos de los órganos. La formación de dichos rudimentos se debe a los mismos movimientos morfogenéticos y cambios en los comportamientos celulares que se producen durante la gastrulación.
Durante la organogénesis, el embrión forma los rudimentos orgánicos y establece un plan corporal básico que es característico no sólo de una especie en particular, sino del grupo filogenético al que pertenece. La mayor parte de la organogénesis ocurre dentro del embrión, donde es difícil de observar y manipular experimentalmente. La principal excepción es la neurulación que en vertebrados ocurre en la superficie dorsal del embrión.
Los rudimentos de los órganos deben sufrir un largo periodo de diferenciación tisular y celular que los transformará en órganos funcionales. Este proceso de especialización funcional está asociado además con el crecimiento. En humanos, la segmentación dura unas 2 semanas, la gastrulación otra semana y la organogénesis otras 5 semanas más; mientras la especialización funcional y el desarrollo siguientes ocupan los últimos 7 meses de la gestación. La especialización funcional de los órganos embrionarios se observa primero en el ámbito tisular ( histogénesis ) y posteriormente a niveles celular y molecular ( diferenciación celular ). Algunos órganos, tales como el corazón y riñones de vertebrados, comienzan a funcionar en el estadio embrionario cuando aún deben sufrir los principales cambios que le llevarán a su forma adulta.
En los temas 12 a 17 estudiaremos las tres capas germinativas y sus principales derivados. No obstante debemos tener en consideración que los denominados órganos ectodérmicos y endodérmicos, no se forman exclusivamente de su capa germinativa correspondiente. En la gran mayoría de ellos, sólo la porción epitelial deriva del ectodermo o endodermo, mientras el mesodermo es el principal contribuyente en la formación de las restantes capas.
También debemos tener en cuenta que un mismo tipo de tejido puede originarse a partir de diferentes capas germinativas. Así, el cartílago y el músculo se originan, principalmente, a partir del mesodermo; sin embargo, ciertos cartílagos craneales y los músculos del ojo se derivan del ectodermo.
2.- DERIVADOS DEL ECTODERMO
En la Fig. 1 se muestran los destinos del ectodermo de vertebrados. El ectodermo es instruido para formar el sistema nervioso y la epidermis. Una parte del ectodermo dorsal es especificado a transformarse en ectodermo neural y sus células se distinguen por su apariencia columnar. Esta región del embrión es denominada placa neural. El proceso por el que un embrión forma un tubo neural , rudimento del sistema nervioso central, se denomina neurulación , y el embrión que sufre tales cambios se denomina neúrula. El tubo neural formará el encéfalo en su parte anterior y la médula espinal en la posterior.
3.- FORMACIÓN DEL TUBO N EURAL
Existen dos formas de convertir una placa neural en un tubo neural:
Neurulación primaria , las células vecinas (notocorda) inducen a las células de la placa neural a proliferar, invaginarse y separarse de la superficie para formar un tubo hueco.
Neurulación secundaria , el tubo neural se origina por la agregación de células mesenquimatosas para formar un cordón macizo que se hunde en el embrión. Posteriormente, forma cavidades que coalescen para crear un tubo hueco. En general, la porción anterior del tubo neural se forma por neurulación primaria, mientras la porción posterior es formada por neurulación secundaria. El tubo neural completo se formará por la unión de estos dos tubos que se han formado separadamente.
transforman en las células de la cresta neural.
La neurulación primaria puede ser dividida en cuatro fases distintas, pero que se solapan en el tiempo y en el espacio:
(1) la formación de la placa neural; (2) el modelado (adquisición de la forma) de la placa neural; (3) la curvatura de la placa neural para formar el surco neural; y (4) el cierre del surco neural para formar el tubo neural.
Formación y modelado de la placa neural
El proceso de neurulación comienza cuando el mesodermo dorsal (y el endodermo faríngeo en la región cefálica) envía señales a las células ectodérmicas, situadas por encima, para que se alarguen y se transformen en las células columnares de la placa neural. Sus formas alargadas las distingue de las células aplanadas pre-epidérmicas que las rodean. Más de un 50% del ectodermo formará parte de la placa neural.
La placa neural adquiere su forma merced a movimientos de las regiones epidérmicas y de la misma placa neural, que se alarga en dirección antero-posterior. La placa neural se alarga y estrecha por extensión convergente, intercalan do varias capas de células en un número menor de capas. Los movimientos de convergencia de las regiones epidermicas y de extensión de la placa neural son críticos para el modelado de la placa neural.
Además, las divisiones de las células de la placa neural se producen preferentemente en dirección rostro-caudal (antero-posterior). Estos cambios ocurren incluso si se separan los tejidos implicados.
Figura 2.- Neurulación primaria; formación del tubo neural en el embrión de pollo. ( 1) Las células de la placa neural se distinguen como células alargadas en la región dorsal del ectodermo. El plegamiento comienza cuando las células del punto bisagra medio (MHP) se anclan a la notocorda y cambian su forma, mientras las células de la futura epidermis se mueven hacia la línea media. (2) Los pliegues neurales se elevan conforme la futura epidermis continúa moviéndose hacia la línea media. (3) La convergencia de los pliegues neurales se produce cuando las células de los puntos bisagra dorso- laterales (DLHP) adoptan forma de cuña y las células epidérmicas empujan hacia el centro. (4) Los pliegues neurales entran en contacto y las células de la cresta neural unen al tubo neural con la epidermis. Las células de la cresta neural se dispersan ahora, dejando el tubo neural separado de la epidermis.
Curvatura de la placa neural
La curvatura de la placa neural implica la formación de regiones bisagra donde el tubo neural contacta con los tejidos circundantes. En aves y mamíferos, las células de la línea media de la placa neural son denominadas células del punto bisagra medio ( MHP, Fig. 2.1b ). Las células MHP se
anclan a la notocorda y forman una bisagra, que forma un surco en la línea media dorsal. La notocorda induce a las células MHP para que disminuyan su altura y adopten forma de cuña. Las células laterales a las MHP no sufren tales cambios ( Figs. 2.2, 2.3 ). Poco después, otras dos regiones bisagra forman surcos cerca de la conexión de la placa neural con el ectodermo restante. Estas regiones son denominadas puntos bisagra dorso-laterales ( DLHP ), y se anclan al ectodermo superficial de los pliegues neurales. Las células DLHP incrementan su altura y también adoptan forma de cuña.
El citoesqueleto es el responsable de estos cambios en la morfología celular de las células MHP y DLHP. La colchicina, un inhibidor de la polimerización de los microtúbulos, inhibe el alargamiento de las células; mientras la citocalasina B, que inhibe la formación de los microfilamentos, impide la constricción apical de estas células inhibiendo la forma de cuña. Conforme las células neuroepiteliales se alargan (por medio de los microtúbulos), los microfilamentos y sus proteínas asociadas se acumulan en el extremo apical de las células. La contracción de los microfilamentos permite que se produzca el cambio de forma celular. Tras la aparición de los surcos, la placa neural se curva alrededor de esas regiones "bisagra". Cada bisagra actúa como un pivote que dirige la rotación de las células alrededor de ellas.
Mientras tanto, las fuerza extrínsecas también trabajan. El ectodermo superficial empuja hacia la línea media del embrión, proporcionando otra fuerza motriz para la curvatura de la placa neural ( Fig. 2.3 ). Este movimiento de la futura epidermis y el anclaje de la placa neural al mesodermo subyacente pueden ser también importantes para asegurar que el tubo neural se pliega hacia el interior del embrión y no hacia fuera. El empuje de la futura epidermis hacia el centro y los surcos del tubo neural crean los pliegues neurales.
Cierre del tubo neural
El tubo neural se cierra conforme los pliegues neurales se reúnen en la línea media dorsal. Los pliegues se adhieren entre ellos y sus células se mezclan. En algunas especies, las células de esta unión forman las células de la cresta neural. En aves, las células de la cresta neural no emigran de la región dorsal hasta que el tubo neural se ha cerrado en ese lugar. En mamíferos, sin embargo, las células de la cresta neural craneal (que formarán estructuras de la cara y cuello) migran mientras los pliegues neurales están aun elevándose; mientras en la región de la médula espinal, las células de la cresta no migran hasta que se ha producido el cierre del tubo neural.
El cierre del tubo neural no se produce simultáneamente por todo el ectodermo. Este fenómeno se observa en aquellos vertebrados cuyo eje corporar se alarga antes de la neurulación. Así, en aves, el cierre del tubo neural se inicia a nivel del mesencéfalo y continúa como una cremallera en ambas direcciones. Por el contrario en mamíferos, el cierre del tubo neural ( Fig. 3 ) se inicia en 3 sitios (posibles) a lo largo del eje antero-posterior. Las partes cefálica y caudal del tubo neural que no se cierran reciben el nombre de neuroporos anterior y posterior , respectivamente.
Figura 3.- Neurulación en mamíferos. (A) vista dorsal de un embrión humano de 22 días (8 somitas) iniciando la neurulación. Ambos neuroporos anterior y posterior están abiertos al líquido amniótico. (B) Embrión humano de 10 somitas mostrando las regiones de cierre del tubo neural (flechas). (C) Vista dorsal de un embrión humano con sólo los neuroporos abiertos. (D) Regiones de cierre del tubo neural. (E) Anencefalia causada por el fallo en el cierre del tubo neural en la región 2. (F) La espina bífida es causada por el fallo del cierre en la región 5 o del neuroporo posterior.
Los neuroporos terminan por cerrarse, de manera que la organización de todo el futuro
bisagra cordoneural y contiene los precursores de las porciones más posteriores tanto del tubo neural como de la notocorda. El crecimiento de esta región transforma a la gástrula casi esférica en un renacuajo lineal. El extremo de la cola es el descendiente directo del labio dorsal del blastoporo y las células que revisten el blastoporo forman el canal neurentérico. La parte proximal del canal neurentérico se fusiona con el ano, mientras la porción distal se transforma en el canal ependimario (la luz del tubo neural, Fig. 5C ).
4.- DIFERENCIACIÓN DEL TUBO NEURAL
La diferenciación del tubo neural en las distintas regiones del Sistema Nervioso Central ocurre simultáneamente a tres niveles. A nivel anatómico, el tubo neural y su luz se expanden y contraen para formar las cámaras del encéfalo y de la médula espinal. A nivel tisular, las poblaciones celulares de la pared del tubo neural se reordenan para formar las diferentes regiones funcionales del encéfalo y la médula espinal. Por último, a nivel celular, las células neuroepiteliales se diferencian en los numerosos tipos de neuronas y de células de glía del organismo.
a) Eje antero-posterior
En las fases tempranas del desarrollo de los mamíferos, el tubo neural es una estructura recta. Sin embargo, incluso antes de que esté formada la porción terminal, se producen unos cambios drásticos en la parte más anterior. En esta región anterior, el tubo neural se hincha formando las tres vesículas primarias ( Fig. 6 ): prosencéfalo (encéfalo anterior), mesencéfalo (encéfalo medio) y rombencéfalo (encéfalo posterior). Para cuando se cierra el extremo posterior del tubo neural, aparecen unas protuberancias laterales en el prosencéfalo en desarrollo, las vesículas ópticas.
Figura 6.- Desarrollo temprano del encéfalo humano. Las tres primera vesículas se subdividen conforme avanza el desarrollo. A la derecha, relación de derivados de las paredes y cavidades del encéfalo en el adulto.
3 vesículas 5 vesículas Derivados
prosencéfalo
telencéfalo
Hemisferios cerebrales: lóbulos olfatorios (olor), hipocampo (memoria) y cerebro (asociación)
diencéfalo
- tálamo (centro de relevo para las neuronas ópticas y del oído) - hipotálamo (centros reguladores de la respiración, la temperatura y el sueño) - epitálamo (con la glándula pineal)
mesencéfalo mesencéfalo - acueducto cerebral
rombencéfalo
metencéfalo
- cerebelo (coordinación de los movimientos musculares complejos, de la postura y del equilibrio)
mielencéfalo
- médula oblongada o bulbo raquídeo (actividades involuntarias como movimientos cardiovasculares, gastrointestinales y respiratorios así como conexiones auditivas, movimiento de la lengua y control de equilibrio)
El rombencéfalo desarrolla un patrón segmentado que especifica los lugares donde se originarán ciertos nervios. Unos ensanchamientos periódicos, denominados rombómeros , dividen el rombencéfalo en pequeños compartimentos. Los rombómeros constituyen “territorios” separados en los que las células de un rombómero, debido a las propiedades específicas de sus superficies, pueden mezclarse libremente dentro de él, pero no con las células de los rombómeros adyacentes. Además, cada rombómero tiene un destino diferente.
El ensanchamiento del encéfalo embrionario temprano es notable por su proporción, su extensión y por el hecho de ser el resultado de un incremento del tamaño de la cavidad, no del crecimiento del tejido. En embriones de pollo, el volumen del encéfalo se expande 30 veces entre el tercer y quinto día del desarrollo. Esta rápida expansión está causada por la presión positiva que ejerce el líquido cefalorraquídeo contra las paredes del tubo neural. En la región limítrofe entre el futuro encéfalo y la médula espinal, se produce una oclusión del tubo neural que impide el paso de líquido desde el cerebro hacia la médula espinal ( Fig. 7 ). El empuje ejercido por los tejidos dorsales, que rodean al tubo neural en la base del encéfalo, produce esta oclusión, que desaparece tras el ensanchamiento inicial de las vesículas del encéfalo.
El patrón antero-posterior del sistema nervioso está controlado por una serie de genes entre los que se incluyen los genes Hox.
Figura 7.- La oclusión del tubo neural permite la expansión de las regiones del encéfalo. (A) La inyección de tinta en la porción anterior del tubo neural de un embrión de pollo de 3 días llena la región del encéfalo, pero no pasa a la región de la médula espinal. (B, C) Corte de tubo neural de pollo en la base del encéfalo (B) antes de la oclusión y (C) durante la oclusión. (D) Apertura de la oclusión, tras el ensanchamiento del encéfalo anterior, permite el paso del colorante desde la región encefálica a la región de la médula espinal
b) Eje dorso-ventral
El tubo neural esta polarizado a lo largo del eje dorso-ventral. En la médula espinal, por ejemplo, la región dorsal es el lugar donde las neuronas espinales reciben las señales de las neuronas sensitivas, mientras en la región ventral residen las neuronas motoras. En medio se encuentran numerosas interneuronas que recambian información entre las anteriores. La polaridad dorso-ventral del tubo neural es inducida por señales procedentes del medio ambiente inmediato. El patrón ventral es impuesto por la notocorda, mientras el patrón dorsal es inducido por la epidermis ( Fig. 8 ).
La especificación del eje es iniciada por dos factores paracrinos. El primero es la proteína Sonic hedgehog, producida por la notocorda. El segundo grupo de factores está constituido por las proteínas TGF-β, producidas en el ectodermo dorsal. En ambos casos, estos factores paracrinos inducen un segundo centro de señalización dentro del tubo neural. Sonic hedgehog es secretado por la notocorda e induce a las células de la bisagra media a transformarse en la placa del suelo del tubo neural. Estas células de la placa neural también secretan Sonic hedgehog y forman un gradiente que es mayor en la región más ventral del tubo neural.
Los destinos dorsales del tubo neural son establecidos por las proteínas de la superfamilia TGF-β, especialmente las BMP4 y 7, dorsalina y activina. Inicialmente, BMP4 y 7 se encuentran en la epidermis que establece un centro de señalización secundario al inducir la expresión de BMP4 en las células de la placa del techo del tubo neural. La proteína BMP4 de la placa del techo induce una cascada de proteínas TGF-β en las células adyacentes ( Fig. 8C ). De esta forma, los distintos grupos de células quedan expuestas a diferentes concentraciones de proteínas TGF-β en momentos diferentes –las más dorsales son expuestas a un mayor número de factores, a concentraciones más altas y más temprano en el desarrollo.
Los factores paracrinos interaccionan para inducir la síntesis de diferentes factores de trascripción a lo largo del eje dorso-ventral del tubo neural. Las concentraciones relativas de los dos
Conforme se preparan para entrar en mitosis, los núcleos migran hacia la luz del tubo donde tiene lugar la mitosis. Los núcleos de las células hijas resultantes migran hacia la membrana limitante externa ( Fig. 10 ). Durante desarrollo neural temprano de los mamíferos, el 100% de las células del tubo neural están en ciclo (se dividen). Poco después, algunas células dejan de dividirse, emigran y se diferencian a neuronas y células de glía en la periferia del tubo neural.
Figura 10.- Corte esquemático del tubo neural de un embrión de pollo, mostrando la posición del núcleo de una célula neuroepitelial a lo largo del ciclo celular. Las células mitóticas se encuentran cerca de la superficie interna del tubo neural, adyacentes a la luz.
Para que esto ocurra, las células neuroepiteliales han de dividirse horizontal en lugar de verticalmente. Así, la célula hija adyacente a la luz permanece conectada a la superficie luminar y permanece como célula madre, mientras la otra célula hija migra y se diferencia. Esta división horizontal será la última división que sufra esta célula, este momento se denomina nacimiento de la neurona. Los distintos tipos de neuronas y de células de glía nacen en momentos diferentes. Las células con nacimientos más tempranos migran distancias cortas, la que tienen nacimientos más tardíos migran sobre estas capas para formar las regiones más superficiales de la corteza. La diferenciación de estas neuronas dependerá de las posiciones que ocupen una vez fuera del neuroepitelio germinativo.
a) Organización de la médula espinal y de la médula oblongada.
A medida que las células adyacentes a la luz se dividen, las células emigrantes forman una segunda capa alrededor del tubo neural original. Esta capa aumenta progresivamente en grosor al añadirse nuevas células desde el neuroepitelio germinativo. Esta nueva capa es denominada zona del manto (intermedia) , y el neuroepitelio germinal ahora se denomina zona ventricular (finalmente se convertirá en el epéndimo) ( Fig. 11 ). Las células de la zona del manto se diferencian tanto a neuronas como a células de glía. Las neuronas establecen conexiones entre ellas y mandan procesos citoplasmáticos (dendritas y axones) lejos de la luz formando una zona marginal periférica que contiene pocos cuerpos celulares. Finalmente, las células de glía cubren muchos de los axones de la zona marginal con bandas de mielina, lo que les da una apariencia blanquecina. Por todo esto, la zona del manto que contiene los cuerpos celulares neuronales es denominada sustancia gris , y la zona marginal, con los axones de estas neuronas, es llamada sustancia blanca.
En la médula espinal y médula oblongada se mantiene este patrón básico en tres zonas: ventricular, del manto y marginal. La sustancia gris (manto) adquiere gradualmente la estructura en forma de mariposa, rodeada por sustancia blanca; ambas están rodeadas por tejido conectivo. A medida que madura el tubo neural, aparece un surco longitudinal en el interior del canal central -el surco limitante- que divide la médula en una mitad dorsal y una mitad ventral ( placas alar y basal , respectivamente). Las placas alares reciben información de neuronas sensoriales, mientras que las placas basales transmiten señales motoras y efectoras a músculos y glándulas ( Fig. 12 ).
Figura 11.- Diferenciación de las paredes del tubo neural. Un corte de un tubo neural humano de 5 semanas (izquierda) muestra las tres zonas: ventricular (ependimaria), intermedia (manto) y marginal. En la médula espinal y médula oblongada (derecha arriba), la zona ventricular permanece como la única fuente de neuronas y células de glía. En el cerebelo (medio), se forma una segunda capa mitótica, la capa granular externa, en la región más alejada de la zona ventricular. Los neuroblastos emigran desde esta capa hacia la zona del manto para forma la capa granular interna. En la corteza cerebral (derecha abajo), los neuroblastos y glioblastos emigrantes forman una placa cortical que contiene seis capas celulares.
Figura 12.- Desarrollo de la médula espinal humana. (A-D) El tubo neural está dividido funcionalmente en las regiones dorsal (alar) y ventral (basal), separadas por el surco limitante. A medida que las células de los somitas adyacentes forman las vértebras, el tubo neural se diferencia en las capas ventriculares (ependimaria), del manto y marginal, y las placas del techo y del suelo. (Izquierda) Fragmento de médula espinal con las raíces sensitivas (dorsales) y motoras (ventrales).
regiones que regulan anatómica y funcionalmente los distintos procesos.
Ninguna de las dos organizaciones (vertical y horizontal) son especificadas de forma clónica; es decir, ninguna de las unidades funcionales se forma a partir de la progenie de una sola célula. Se produce una gran cantidad de movimientos celulares que mezclan las progenies de distintos precursores celulares. Tras la mitosis final, la mayoría de las neuronas recién generadas migran radialmente, a lo largo de procesos gliales, desde la zona ventricular (epéndimo) y forman la placa cortical en la superficie externa del cerebro. Como en el resto del encéfalo, aquellas neuronas que se diferencian primero se situarán más cerca del ventrículo. Las neuronas siguientes recorrerán mayores distancias para formar las capas más superficiales de la corteza. Una célula madre de la capa ventricular puede producir neuronas (o glía) de cualquiera de las capas corticales.
La determinación de la identidad laminar que les hará reconocer la zona a la que han de migrar se adquiere durante la última división celular. Para su demostración, se transplantaron precursores neuronales desde cerebros jóvenes (donde formarían la capa 6) a cerebros más viejos cuyas neuronas estaban migrando a la capa 2. Si el transplante se realizaba después de su última división, las células estaban ya comprometidas con su destino y sólo migraban a la capa 6. Sin embargo, si se transplantaban antes de la división final (durante la fase S), aún no estaban comprometidas y podrían migrar a la capa 2 ( Fig. 14 ). Una vez que las células llegan a su destino final, elaboran moléculas de adhesión específicas, que les permiten organizarse como núcleos neuronales.
Figura 14.- Determinación de a identidad laminar cortical. Cuando los precursores neuronales tempranos (azul oscuro) son transplantados en zonas ventriculares más viejas tras su última fase S, las neuronas formadas migrarán a la capa 6. Sin embargo, si estos precursores son transplantados antes de o durante su última fase S, migran junto con las neuronas del huésped a la capa 2.
La función neural aparece en relación con la maduración estructural de los diversos componentes estructurales del sistema nervioso. La primera actividad refleja se observa a las seis semanas de gestación. En las semanas siguientes, los movimientos reflejos se vuelven más complejos y aparecen los movimientos espontáneos. Hasta los 7 meses de gestación, no aparece el electroencefalograma. La madurez funcional final coincide con la mielinización de los fascículos (axones) y no se completa hasta muchos años después del nacimiento. Basándose en criterios anatómicos y de conducta, se ha sugerido que la gestación humana debería durar realmente 21 meses, en lugar de 9 meses. No obstante, ninguna mujer podría parir un feto de esa edad, puesto que la cabeza no podría pasar por el canal del nacimiento; así pues, los humanos nacen a los nueve meses. Distintos autores han sugerido que durante el primer año de vida, somos esencialmente fetos extrauterinos.
RESUMEN
1.- El tubo neural se forma por el modelado y plegamiento de la placa neural. En la neurulación primaria, el ectodermo superficial se pliega en un tubo que se separa de la superficie. En la neurulación secundaria, el ectodermo forma un cordón, que después forma una cavidad dentro del cordón.
2.- La neurulación primaria es regulada por factores intrínsecos y extrínsecos. La curvatura intrínseca tiene lugar dentro de las células de las regiones bisagra, curvando la placa neural. Las fuerzas extrínsecas incluyen la emigración del ectodermo superficial hacia el centro del embrión.
3.- El cierre del tubo neural es también un resultado de las mezcla de las fuerzas intrínsecas y extrínsecas. En humanos, el fallo en el cierre del tubo neural provoca varias enfermedades. El folato es un importante mediador en el cierre del tubo neural.
4.- Hay un gradiente de madurez en muchos embriones (especialmente en amniotas) de manera que la parte anterior se desarrolla antes que la posterior.
5.- El encéfalo forma las tres vesículas primarias: prosencéfalo (anterior), mesencéfalo (medio) y rombencéfalo (posterior). El prosencéfalo y el rombencéfalo se subdividirán.
6.- El encéfalo se expande por la presión positiva ejercida en las vesículas por la secreción de líquidos.
7.- El patrón dorso-ventral del tubo neural es realizado por proteínas de la superfamilia TGF-β secretadas por el ectodermo superficial y la placa del techo del tubo neural, y por la proteína Sonic hedgehog secretada por la notocorda y las células de la placa del suelo. Los gradientes de estas proteínas disparan la síntesis de factores de transcripción particulares que especifican el neuroepitelio.
8.- Las neuronas del encéfalo se organizan en cortezas (capas) y núcleos (grupos).
9.- Las nuevas neuronas se forman por la división de células madre neurales en la pared del tubo neural (zona ventricular). Los precursores neurales resultantes, o neuroblastos, pueden emigrar fuera de la zona ventricular y formar una nueva capa, la zona del manto (sustancia gris). Las neuronas que forman capas han de emigrar a través de las capas ya existentes. Este proceso forma las capas corticales.
10.- En el cerebelo, las neuronas emigran para formar una segunda zona germinal, la capa granular externa. Otras neuronas emigran fuera de la zona ventricular por los procesos de las células gliales.
11.- La corteza cerebral en humanos (neocortex o neopalio), tiene 6 capas. A menudo, los destinos celulares son fijados cuando sufren su última división. Neuronas que derivan de la misma célula madre pueden terminar en diferentes regiones funcionales del cerebro.
