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Apuntes de los videos biología celular. Tema 5.
5.1. Comunicación intercelular
1- Introducción Nuestro sistema nervioso posee millones y millones de células nerviosas. Podemos registrar la actividad eléctrica de neuronas individuales, mediante el registro electrofisiológico unicelular. Cuando hacemos este registro de diferentes neuronas, en diferentes áreas del cerebro, se observa que el funcionamiento de todas las neuronas es casi igual, muy similar. Todas las neuronas funcionan de la misma manera, transduciendo las señales que le llegan (químicas) procedentes de otra neurona o del medio, en corriente eléctrica, lo que conocemos como impulsos nerviosos. El funcionamiento de neuronas de distintos animales es muy similar en todos ellos. Esto permite que se puedan utilizar animales para determinar cómo funcionan las neuronas. El funcionamiento cerebral se diferencia, ya que las neuronas no funcionan de manera individual, sino a través de circuitos, y la diferencia radica en estos circuitos nerviosos. Cuando la información pasa por un circuito nervioso se generan distintas conductas. Los circuitos se forman por conexiones entre células nerviosas. Los circuitos no son permanentes, dependen del uso que se les dé, son plásticos, a mayor uso mayor permanencia, y a menor uso, provocara la desaparición de este circuito. La razón por la que un delfín huela a kilómetros y nosotros no podamos, o nosotros somos capaces de realizar operaciones matemáticas y los delfines no, radica en la distinción de nuestros circuitos nerviosos. 1 neurona puede poseer una media de 10.000 contactos con otras neuronas o células, y a su vez, tiene la capacidad de mandar información a otras 10.000 neuronas. Cada célula tiene que integrar toda la información que le llega y transformarla en impulso nervioso. 2- Tipos de comunicaciones intercelulares (neuronas) Según la naturaleza de la señal: Eléctricas- Cambios en el potencial de membrana. Químicas- Sustancias secretadas por las células hacia el espacio extracelular que actúan sobre receptores de otras células. Responsable de la mayoría de las comunicaciones intercelulares La célula que recibe la señal se denomina célula DIANA.
Según la distancia entre las células emisora y receptora: Gap junctions- Forman conexiones entre células adyacentes. Transfieren señales eléctricas y químicas. Son canales de proteínas, que comunican dos células vecinas, donde a través de estos canales pasan iones o pequeñas moléculas. Señales dependientes de contacto- Requieren de la interacción entre moléculas de membrana sobre las células. Las CAMs transfieren señales en ambas direcciones. Son moléculas de adhesión celular. Son proteínas en la superficie de membrana, mirando hacia el exterior e interaccionan las de una célula con otra célula mandándose información entre ellas. Comunicación autocrina y paracrina- Neurotransmisión Las señales paracrinas son secretadas por una célula y difunden hasta células cercanas. Las señales autocrinas actúan sobre la misma célula que la secretó. Secretan señales químicas que fluyen alrededor de ellas, y actúan sobre receptores, de esas células diana. Los neurotransmisores son señales químicas liberadas por las neuronas que difunden a lo largo de un espacio hasta la célula diana. Las neuronas también utilizan señales eléctricas. (Ejemplo de comunicación paracrina) A larga distancia- Endocrino Es la que se hace mediante hormonas. Las hormonas son secretadas a la sangre por las glándulas endocrinas o por células. Solo las células dianas con receptores para la hormona pueden responder a la señal. Estos receptores pueden estar en células muy alejadas de donde se liberó la hormona. Cuando se libera la hormona, también puede haber comunicación paracrina y autocrina, sobre células cercanas o sobre sí mismas. Esta comunicación a larga distancia se conoce como comunicación endocrina. Caso especial en el hipotálamo: Hay neuronas que descargan su contenido a la sangre, por lo que es una comunicación intermedia entre endocrina y nerviosa. A las sustancias que se liberan desde la neurona hacia la sangre se denominan neurohormonas. Las neurohormonas son señales químicas liberadas por neuronas a la sangre para actuar a larga distancia. 3- Sistema endocrino. Hormonas. El sistema endocrino está formado por varias glándulas endocrinas repartidas por el cuerpo como, la glándula pineal, hipófisis, tiroides, y dentro de este el paratiroides, el timo, las glándulas suprarrenales, el páncreas, las gónadas femeninas (ovario, útero y placenta) y gónadas masculinas (testículos) Según su naturaleza química se distinguen tres tipos de hormonas: Peptídicas- La mayoría. Son proteínas.
Hay un 3 tipo que realizan todas estas reacciones y la noradrenalina la convierte en adrenalina la cual se acumula en vesículas y cuando la célula es estimulada, es la hormona que se libera. Una catecolamina deriva de la otra. En las hormonas tiroideas, la T3 y T4 proceden de la tirosina, ambas poseen dos tirosinas, se diferencian en que la T4 (Tiroxina) tiene unido 4 átomos de carbono y la T3 (Triiodotironina) tiene 3 átomos de carbono. Hormonas esteroideas:
- Derivan del colesterol Son todas las que son liberadas por las gónadas sexuales y las que son liberadas por la corteza suprarrenal. Cortisol, Aldosterona y corticosterona. Cortisol y corticosterona relacionadas con el estrés. Aldosterona relacionada con el control hídrico. Acción de las hormonas esteroideas: Estas hormonas se caracterizan porque no se disuelven bien en agua, para viajar en la sangre necesitan proteínas transportadoras. La proteína, la llevara a su célula diana. Son hormonas que actúan mucho más lentas que las peptídicas o las catecolaminas.
- Son lipofílicas y pueden entrar al interior de la célula diana.
- Receptores citoplasmáticos o nucleares (mayoría), en algunos casos los hay de membrana.
- Pueden activar al ADN para la síntesis de proteínas.
- Actúan lentamente, tienen una vida más larga. Todas las glándulas endocrinas podrían funcionar mal, si funcionan por debajo de la normal, (hipo funcionamiento), o por encima de lo normal (hiper funcionamiento). Este funcionamiento, se debe a sintetizar más o menos hormonas de lo necesario, porque los receptores sean más o menos sensible de lo normal, porque su degradación este modificada. Hipotiroidismo, metabolismo lento, hipertiroidismo, metabolismo elevado.
5.2 Neurotransmisión.
1. Canales iónicos A medida que aumenta la concentración de iones aumenta su flujo a través del canal (a favor de gradiente electroquímico) hasta un punto en el cual se saturan y fluyen a la misma velocidad (máxima) Los canales iónicos son específicos del ion que pasa por este.
- Canales activos: siempre están abriéndose y cerrándose, y dejando fluir iones de manera continua (canal de fuga de potasio).
- Canales activables: canales cerrados que se abren por una señal. (Dependientes de ligando, de voltaje, activados por estrés) 2. Potencial en reposo Potencial de membrana- el medio extracelular posee una composición química y eléctrica diferente al medio intracelular. Debido a la semipermeabilidad la concentración y la composición eléctrica son distintos fuera y dentro de la membrana. Si ponemos un electrodo dentro y fuera de la célula, y medimos la diferencia de potencial entre interior y exterior, nos da un valor de -75 milivoltios porque la célula es negativa en su interior con respecto del exterior. Potencial de membrana.
- Gradiente de concentración: va desde el sitio más concentrado hacia el menos concentrado, hasta que al final se igualan las concentraciones (a favor de concentración). -Gradiente electroquímico: propiedades eléctricas y químicas. El interior de las células tiene gran carga negativa, debido a la presencia de proteínas, aminoácidos, fosfatos, que no pueden fluir hacia el exterior. Cuando se alcanza el equilibrio, las concentraciones de potasio dentro de la célula son mayores que fuera. La membrana celular, está repleta de canales de fuga de potasio, si ponemos potasio en el medio extracelular, tiende a entrar a la célula por gradiente de concentración y gradiente eléctrico. Las cargas negativas lo atraen Potencial de membrana en equilibrio Otros iones positivos como el sodio y el calcio no pueden fluir libremente a través de la membrana porque no poseen canales de fuga. Por lo tanto, estos iones están muy poco concentrados en el interior y muy concentrados en el exterior. Al cloro (negativo), le ocurre lo contrario que al potasio, por lo que, en equilibrio, este ion estará más concentrado fuera que dentro. Pero en una neurona existen muchísimas bombas, sodio- potasio funcionando constantemente. Estas bombas sacan, del poco sodio que hay dentro de la célula, tres iones y meten dos de potasio, como ambos iones se mueven en contra de gradiente electroquímico se consume una molécula de ATP, cada vez. El potencial de membrana en reposo es el potencial de equilibrio hecho más negativo, por la acción de la bomba sodio potasio. El de membrana en reposo, es el potencial que tiene una neurona cuando no es estimulada. Las cargas a ambos lados de la membrana se atraen y quedan colocadas formando dos polos. El polo negativo es la cara interna y el positivo la externa. 3. Potencial postsinápticos
4 Recuperación del potencial de membrana Hay dos tipos de canales, responsables del potencial de acción; sodio voltaje dependiente y potasio voltaje dependiente. Los canales de sodio pueden estar en estado cerrado (membrana polarizada), estado abierto (membrana despolarizada) o estado cerrado inactivado (membrana despolarizada). Características del potencial de acción Ley del todo o nada- Para que se produzca un PA hay que llegar a un umbral. Periodos refractarios- Es el periodo de tiempo en la que la célula, aunque la estimules no responde a estos estímulos. Absoluto (periodo desde el inicio del PA hasta que el canal de sodio vuelva a su normalidad) y relativo (es lo que dura la hiperpolarización, aquí si responde a estímulos, pero este estimulo tiene que ser supraumbral.)
5. Conducción del Potencial de acción.
- Unidireccional, desde el cono axónico hasta los terminales.
- Viaja más rápido
- Cuanto mayor sea el diámetro del axón.
- En los axones mielinizados viaja saltando de nódulo de Ranvier en nódulo (Conducción saltatoria). Los canales que hay en el soma son dependientes de ligando
5.3 Transmisión sináptica
- Sinapsis Es el lugar donde se comunica una neurona con otra célula, que puede ser otra neurona, una glándula un músculo…
- Tipos de sinapsis Según la proximidad entre los elementos pre y postsináptico:
- Sinapsis eléctricas: pegados Gap-juntions Tipo de sinapsis muy primitivo, abundante en invertebrados. Los humanos las tenemos en mucho menor abundancia que la química, y nuestro SN la utiliza para sincronizar neuronas vecinas.
- Sinapsis químicas: separados por un pequeño espacio denominado hendidura sináptica. Interviene una sustancia química. o Presináptico: Botón o pie terminal, formado por mitocondrias, citoesqueleto, vesículas sinápticas, zona densa o zona activa, autorreceptores. o Postsináptico: zona densa, receptores postsinápticos o Hendidura sináptica: rico en matriz extracelular.
o Astrocitos adyacentes (sinapsis tripartita) Según como se comuniquen entre si las neuronas: o Axo-dendrítica (axón unido a la dendrita de otra neurona) o Axo-somática (axón unido a el soma de otra neurona) o Axo-axónica (axón unido a otro axón de otra neurona).
- Neurotransmisores Son sustancias químicas liberadas por las neuronas que difunden a lo largo del espacio extracelular hasta las células diana. Dependiendo del tamaño de la molécula del transmisor, podemos ver que hay neurotransmisores de pequeño tamaño (acetilcolina, gaba…) y neurotransmisores enormes (peptídicos) Estos neurotransmisores se clasifican, pero esto se ve en temas posteriores (acetilcolina, serina……)
- Vida de un neurotransmisor 2.1 Síntesis y almacenamiento: Los de pequeño tamaño y difusibles- En cualquier lugar de la neurona. Se sintetizan dentro de la neurona a partir de sustancias precursoras. Estas sustancias sufren transformaciones que dan lugar al neurotransmisor. Los precursores pueden ser moléculas que formen parte de las células o tienen que venir por el torrente sanguíneo. Regulando la actividad de las enzimas que catalizan las reacciones que dan lugar a los neurotransmisores, se puede controlar la síntesis del neurotransmisor. Los neurotransmisores de pequeño tamaño no difusibles son almacenados en vesículas. Los peptídicos – En el soma (RER,Golgi…) En el interior del soma (RER) se produce síntesis de proteína, proteínas que se van a secretar, del RER pasa a Golgi, y de Golgi el neurotransmisor sale dentro de la vesícula, esta vesícula formada en el soma ha de ser transportada al botón terminal (transportadores específicos). Se sintetiza el prepropeptido, hasta convertirse en neuropéptido. A partir de un mismo prepropeptido, es capaz de formar distintos neuropéptidos dependiendo de por donde se corte. (peptidasa) Tipos de vesículas En una misma neurona pueden coexistir dos tipos de vesículas: o Grandes: contienen péptidos neuromoduladores. o Pequeñas: Contienen a un neurotransmisor de pequeño tamaño
Abrir canales iónicos en la membrana: Peps o Pips Alterar la actividad enzimática del interior celular: Segundos mensajeros Acción de la proteína G, componentes implicados: o Receptor asociado a proteína G (metabotropo; muy importante fisiológicamente, un 40% de todas las drogas actúan sobre ellos). o Proteína G (proteína unida a nucleótido de guanina. Formada por tres subunidades, alfa, beta y gamma) o Proteína efectora (enzima) Etapas en la síntesis de segundos mensajeros El neurotransmisor u hormona se une a un receptor que cambia de forma y se ancla a la proteína G La proteína G cambia su GDP por GTP La subunidad alfa, con el GTP, se separa de las otras subunidades. Alfa interactúa con una proteína efectora que comienza a catalizar la síntesis de segundos mensajeros (sustancia química). El GTP asociado a alfa pierde un fosfato y se convierte en GDP Alfa se separa de la proteína efectora Las tres subunidades de la proteína G vuelven a asociarse. Tipos de proteínas G y de segundos mensajeros Gs- estimulan al adenilato ciclasa (AMP ciclico) Gi- inhiben al adenilato ciclasa Gq- activa la fosfolipasa C Activadoras: o Vía dependiente del AMPc, generará el AMPc a partir de atp gracias a la activación de adenilato ciclasa. Si la proteína Gs activada actúa sobre el adenilato ciclasa, la adenilato ciclasa convierte ATP en AMPc. El AMPc activa a la proteín cinasa A La protein cinasa A fosforila determinadas proteínas dando lugar a una respuesta celular amplificada. o Vía dependiente del IP3 y el DG, gracias a la activación de la fosfolipasa C. Se activa la proteína Gq Y activa a una proteína efectora que será la fosfolipasa C, que rompe IPP2, en dos partes. Se sintetizan dos segundos mensajeros: DG (continua en la membrana ya que es hidrófobo) y IP3 (cabeza, sale flotando por el citoplasma)
El DG activa a una protein Kinasa C, esta fosforila proteínas, cambia su forma y por lo tanto su función. El IP3 (ligando que une los canales de calcio) se une al canal de calcio, por lo que este se abre y sale el calcio al citoplasma, que se unirá a la calmodulina. El complejo activa proteinkinasa dependiente de calcio calmodulina, esta fosforila proteínas, por lo que cambia su forma y su función. La síntesis de segundos mensajeros tiene como función amplificar la acción del neurotransmisor 1.1 Inactivación del neurotransmisor Extracelular- mediante enzimas asociadas al lado externo de la membrana postsináptica Recaptación por la neurona- Reciclaje, degradación Captación por astrocitos- degradación en su interior Hay neuronas que usan todos, dos o un tipo de inactivación.
- Farmacología Agonista- Potencian la acción del neurotransmisor Agonista inverso – Hacen efecto contrario del neurotransmisor. Se une al mismo receptor que un agonista, pero induce una respuesta farmacológica opuesta a la del agonista. Antagonista- Disminuye la activación de un receptor sináptico Neuromodulador – Fármacos o drogas, que se unen a los receptores, para modular la acción del neurotransmisor. (Positivos o negativos)
5.4 Neurotransmisores
De pequeño tamaño a mayor tamaño.
Acetilcolina(ACh)
Se denomina acetilcolina. Introducción: Elliot- hipotetizó, que las neuronas se comunicaban mediante señales químicas Henry Hallet Dale -La acetilcolina provocaba efectos similares a los provocados por la estimulación del sistema parasimpático. Otto Loewi- Descubrimiento de la liberación de una sustancia química a la que se denominó neurotransmisor. El experimento de otto: Poner un corazón aislado, conectado a su nervio vago aún e inserto en una solución fisiológica. Estimulaba el nervio vago, y el corazón latía despacio. Extrajo el líquido y se lo puso a otro, y al
Son receptores para la acetilcolina, asociado con la síntesis e inhibición de segundos mensajeros Sistemas: (Donde se encuentra la acetilcolina dentro del SN) Unión neuromuscular Las neuronas motoras, que inervan los músculos, utilizan como neurotransmisor la acetilcolina. Así se contraen los músculos Sistema nervioso autónomo Relacionado con el control de la musculatura lisa, que cubre los vasos sanguíneos, el intestino, las glándulas las pupilas, los esfínteres… Sistema nervioso central (interneuronas) El 10-15% del total de las neuronas son interneuronas. Las interneuronas son de pequeño tamaño e intervienen en el aprendizaje, memoria, sueños. Sistema nervioso central (neuronas de proyección) Están en unos núcleos (núcleo basal de Meynert que proyecta a la corteza). Se encargan de la conducta motora, aprendizaje, memoria. Trastornos asociados a la acetilcolina : Alzheimer (DAT, demencia tipo Alzheimer.) Enfermedad neurodegenerativa (las neuronas van muriendo poco a poco) cuya gravedad viene determinada por cuatro factores. Número de enfermos (400.000 en España) Duración media de la enfermedad (10 años) Gastos sanitarios Grandes repercusiones psicosociales en la familia y en los cuidadores. La persona pierde consciencia sobre si misma. El enfermo pierde progresivamente la memoria y razón Análisis postmortem: Perdida de neuronas colinérgicas en los núcleos telencefálicos. Comienza con el núcleo basal de Meynert. Células con desorganización fibrilar Formación de placas seniles o neuríticas. Acúmulos de lípidos y proteínas. Causa: La causa no se sabe muy bien cuál es, pero cada vez hay, más argumentos para aceptar que todo es debido a la acumulación excesiva de una proteína en el cerebro. Esta proteína se llama beta amiloide (Ab), que o bien se produce en exceso en el cerebro, o bien se deposita exageradamente en el cerebro. Ab daña en primer lugar el funcionamiento sináptico. De ahí que se produzcan alteraciones químicas en los neurotransmisores, con la falta de acetilcolina y exceso de glutamato.
Los medicamentos tratan de inactivar la acetilcolinesterasa y atenuar la acción del glutamato, para aumentar la producción de acetilcolina.
Monoaminas
Dopamina Introducción Pertenecen a las monoaminas, y dentro de esta se engloban dentro del grupo de las Catecolaminas. Fue descubierta en 1939. Se pensaba que su función era ser precursora de la noradrenalina, pero no fue hasta los años 50, que se descubrió que la dopamina, también era considerado como un Neurotransmisor. Síntesis Se sintetiza dentro de las neuronas dopaminérgicas, a partir del aminoácido tirosina. La tirosina es un aminoácido semiesencial que podemos sintetizar en el hígado a partir de la fenilalanina. Pero la cantidad producida es insuficiente por lo que la tomamos de la dieta. Una vez llega la tirosina al cerebro, penetra en las neuronas por transporte activo. Alimentos ricos en tirosina: (carnes, pescados, lácteos, huevos, vegetales, legumbres, arroz integral, semillas, cereales integrales, manzanas, espárragos…) En una primera reacción la tirosina, se convierte en L-dopa (L-dihidroxifenilalanina), esta reacción esta catalizada por la enzima tirosina hidroxilasa. Esta enzima, controla la síntesis de dopamina. La tirosina hidroxilasa , es el factor limitante de su síntesis, y es una enzima saturada (no dependen de la cantidad de sustrato para ser más o menos activas). La actividad de la tirosina hidroxilasa se hace por: Inhibición por producto final La fosforilación de la enzima la activa La acción sobre autorreceptores la inhibe. En una segunda reacción la L-dopa por la acción de la Dopadescarboxilasa da lugar a la Dopamina.
Tiene dos subfamilias de receptoras, la D1 están asociadas a proteínas Gs (cuando se activa favorece formación de AMP cíclico), si se une a receptores de familia D2, están asociadas a proteínas Gi (inhiben la síntesis de AMP cíclico). Sistemas/vías Vías ultracortas (tiene axón muy pequeño, dentro de un circuito reducido) Retina Bulbo olfatorio Vías intermedias (mandan axones a núcleos cercanos) Tuberoinfundibular (del hipotálamo a la hipófisis) Incertohipotalámico (del hipotálamo al septum)
Vías largas (mandan axones lejos de donde se encuentra el cuerpo de la neurona) Mesolimbocortical (Tegmental ventral (A8 y A10)) (via relacionada con el control del estado de ánimo) Nigroestriatal (vía relacionada con el control del movimiento) Procesos asociados Conducta motora Motivación Producción de leche Sueño Humor Atención Aprendizaje Trastornos asociados Parkinson Neurodegeneración de neuronas dopaminérgicas nigroesriatales Su incidencia aumenta con la edad Tres síntomas (triada del Parkinson); Hipoquinecia, temblor y la rigidez
Síntesis Se sintetiza dentro de las neuronas noradrenérgicas. Se sintetiza a partir de la dopamina Su síntesis está regulada por la TH (tirosina hidroxilasa) Dentro de las vesículas se encuentra la enzima dopamina beta hidroxilasa, que transforma la dopamina en noradrenalina. Se necesita acido ascórbico y CO2. Se sintetiza dentro de las vesículas sinápticas, no fuera. Almacenamiento Ya viene dentro de la vesícula, sináptica. Liberación Se liberará por exocitosis de calcio, dependiente. Inactivación La noradrenalina es inactivada por diferentes mecanismos: La recaptación – mediante el transportador NET, que necesita Na+ y saca K+ La NET tambien tiene afinidad por la dopamina en regiones donde concurren ambos neurotransmisores. (corteza frontal). Inactivación enzimática intraneural debida a las enzimas MAO y COMT dando lugar al metabolito, metoxi-hidroxifenilglicol. (MOPEG) Una parte es metabolizada en la hendidura sináptica por la COMT. (Extracelular) Adrenorreceptores Son los mismos receptores que para la adrenalina. Unos son excitadores y otros inhibidores, distribuidos de manera desigual por el organismo. Sistemas/vías
Sistemas Noradrenérgicos Las neuronas están sobre todo en un núcleo del puente denominado locus coeruleus. Del locus las neuronas noradrenérgicas mandan vías para todo el SN. Núcleos pontinos A1-A7, el más importante es el locus coeruleus. Las vías son un sistema de inervación difuso que va a todo el cerebro excepto ganglios basales. Una misma terminación puede regular al tiempo regiones distantes: papel en de modulación sincrónica. Dos grandes tractos: Vías noradrenérgicas dorsal (loccus coeruleus) Vía noradrenérgica ventral. Núcleos pontinos que inervan al hipotálamo y médula. Funciones asociadas Determinan orientación global del cerebro hacia estímulos internos y externos. Papel en el ciclo vigilia-sueño Aprendizaje y memoria Control central de estímulos nociceptivos. Si su actividad tónica es elevada, el locus coeruleus mantiene un nivel cerebral de alerta indefinido (estrés permanente) y poco enfocado hacia estímulos novedosos. Trastornos asociados Hiperexcitabilidad Hiperactividad Depresión Serotonina Introducción (5Ht) Fue descubierta en el suero. La serotonina es un neurotransmisor monoaminérgico sintetizada en las neuronas serotoninérgicas del SNC y en las células enterocromafines del tracto intestinal. Síntesis Se sintetiza a partir del L-triptofano, que tras dos reacciones da lugar a la serotonina. La primera enzima triptófano hidroxilasa, depende para actuar de oxígeno y tetrahidrobiopterina, en la segunda se necesita piridoxal fosfato. Almacenamiento Es almacenada en el botón terminal en vesículas sinápticas Liberación
