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DIABETES
Trastorno crónico , regulación metabólica anómala. Conjunto de trastornos heterogéneos: ↑ de glucosa en
la sangre. Asociado a la gestación o cuadro crónico de evolución gradual con riesgo de complicaciones secundarias. El tratamiento exige cambios según el estadio de la enfermedad. Las complicaciones vasculares y neuropáticas ➜ tratamiento imperfecto de las alteraciones metabólicas, definidas principalmente por la hiperglucemia. Todos los tipos comparten deficiencia de insulina. Puede ser absoluta en la D1 (inicio juvenil, dependiente de insulina) o relativa con presencia de una resistencia a la insulina asociada, en D2 (edad adulta, no dependiente de insulina). Criterios actuales: se basan en la presencia de una concentración de glucosa plasmática o HbA1c. Preproinsulina en ribosomas del RER de las células β de los islotes pancreáticos ➜proinsulina ➜AG. La proinsulina se rompe en cantidades equimolares de insulina y un segmento de conexión (péptido C) en los gránulos de secreción. La estimulación de la secreción de insulina determina la liberación de cantidades equimolares de insulina y péptido C (junto con una pequeña cantidad de proinsulina) hacia la vena porta hepática. Células captan la glucosa ➜ GLUT2 ➜ glucosa- 6 - fosfato (glucocinasa). La glucocinasa es el sensor de glucosa de las células β; las mutaciones de esta enzima pueden producir un síndrome de diabetes específico
(MODY2). La conversión de glucosa a glucosa- 6 - fosfato condiciona ↑ ATP intracelular, determina el cierre
de los canales de potasio dependientes de ATP (KATP) en la membrana de las células β, la despolarización de la membrana y la entrada de calcio, la migración de los gránulos de secreción de insulina hacia la membrana celular y su fusión con la misma y, por último, la liberación de insulina hacia el líquido extracelular. Concentraciones más altas de insulina: glucosa oral, por liberación simultánea de las incretinas, el péptido 1 parecido al glucagón (GLP-1) y el péptido insulinótropo dependiente de glucosa (GIP), sustancias que aumentan ambas la secreción de insulina. FUNCIONES INSULINA Órganos diana: músculo, grasa, hígado. Actúa en CH, proteínas y lípidos. Estimula la captación de glucosa por el músculo esquelético y el tejido adiposo, y fomenta síntesis de
proteínas y triglicéridos. Ayunas : reducción de las concentraciones de glucosa ✘ liberación de insulina ➜
↑ glucogenólisis y gluconeogenia ➜ ↑ entrada de glucosa a la circulación. Insulina inadecuada en saciedad
dificulta la captación de glucosa periférica ➜ hiperglucemia posprandial. La alteración en la supresión de la producción de glucosa hepática también contribuye a la hiperglucemia posprandial en los pacientes diabéticos.
DIABETES TIPO 1
El IMC ↑ se asocia a una menor edad en el momento del diagnóstico. Bajo peso al nacer puede acelerar la
aparición. Los genes HLA, en el brazo corto del cromosoma 6, responsables aprox de 50% de susceptibilidad genética a la D1. Dos haplotipos de HLA de clase 2, DR4-DQ8 y DR3-DQ2, se describen aprox en el 90% de los niños con D1. Aprox 80% de los pacientes con D1 de reciente aparición presentan anticuerpos frente a diversas proteínas de las células de los islotes, como insulina, ácido glutámico descarboxilasa (GAD65 y GAD67) y
el antígeno 512 de la proteína de los gránulos secretores de las células de los islotes (IA-2). La destrucción de las células β está mediada por diversas citocinas o por actividad directa de los linfocitos T ➜ apoptosis. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Hiperglucemia franca, cetosis, poliuria, polidipsia, pérdida de peso, fatiga, cetoacidosis diabética, Tras iniciar el tratamiento con insulina y estabilizar las concentraciones de glucosa plasmática, el paciente puede presentar semanas o meses con una hiperglucemia leve ➜ fase de luna de miel de D1, por mejora transitoria de la función de las células β y que refleja destrucción grave de las mismas, pero no total destrucción, lo que permite mantener una secreción reducida de insulina. En los pacientes con D1 que debuta en la edad adulta, la clínica puede ser más indolente ➜ diabetes autoinmunitaria latente en adultos. DIABETES TIPO 2 Más frecuente en EE. UU. en algunos grupos raciales y étnicos, con prevalencias máximas en los negros no hispanos (13%), hispanos (12%) e indios americanos (16%), y mínimas en los blancos no hispanos (7%). Se caracteriza por defectos variables en la secreción y la acción de la insulina. El perfil metabólico varía en un paciente, dado que la secreción de insulina ↓ de forma progresiva cuanto más dura la enfermedad. D2 se caracteriza en todos los casos por una secreción inadecuada de insulina para la concentración de glucosa existente y el grado de sensibilidad a la insulina. ALTERACIONES DE LA SECRECIÓN DE INSULINA Se estima que D2 se produce una reducción de hasta el 60% de la masa de células β. Hay un fallo en la secreción de insulina en respuesta a la glucosa, pero una respuesta normal con el a.a arginina, que aporta evidencias sobre un defecto funcional en la percepción de la glucosa. Hay alteraciones en los patrones pulsátiles y oscilatorios habituales de secreción de insulina y una biosíntesis ineficiente de insulina. En los islotes pancreáticos diabéticos ↑ la acumulación de amiloide, que puede contribuir a alterar la función secretora. Parece que los defectos de las células β en D2 son multifactoriales. RESISTENCIA A LA INSULINA Hay hiperinsulinemia (respuesta compensadora a la alteración de la acción de la insulina) en pacientes con prediabetes y en muchos D2, más en fases precoces de la enfermedad. Las técnicas más precisas para medir la acción de la insulina han demostrado resistencia a la acción de la insulina principalmente en los tejidos periféricos e hígado. Se asocia a la obesidad, tiene determinantes genéticos, algunos obesos no tienen resistencia grave. La resistencia a la insulina ➜ sx metabólico, hipertensión, obesidad abdominal, dislipidemia, intolerancia a la glucosa y ↑ de riesgo cardiovascular. La resistencia a la insulina es una frecuente del sx del ovario poliquístico. Puede ser por defectos prerreceptor y la existencia de receptores anómalos para la insulina. Las formas frecuentes: defectos posreceptor (alteraciones en la transmisión de señales intracelulares) GENÉTICA Individuo con un padre diabético tipo 2 presenta un riesgo durante la vida de desarrollarla de aprox el 40%, incrementa hasta el 70% cuando son ambos progenitores los afectados. La tasa de concordancia
30 años) y antecedentes familiares de D2. La mayoría desarrollan D2 permanente. Los cambios hormonales ( ↑ lactógeno placentario, estrógenos y progesterona) ➜ resistencia a insulina durante el embarazo. Los hijos de madres con diabetes mellitus tienen ↑ riesgo de macrosomía, partos prematuros, hipoglucemia neonatal e hiperbilirrubinemia. Criterios especiales para diagnosticar diabetes en el embarazo : concentración de glucosa en ayunas de 92 mg/dl o ↑ ; concentración de glucosa de 180 mg/dl o ↑ a la hora o 153 mg/ dl o ↑ a las 2 h de administrar una sobrecarga de 75 g de glucosa oral. *COMPLICACIONES METABÓLICAS AGUDAS HIPOGLUCEMIA Hipoglucemia yatrógena en diabéticos causa más frecuente de disminución de la concentración de glucosa en sangre. Causas principales: fármacos estimuladores de la insulina (sulfonilureas) e insulina parenteral. El umbral de glucosa plasmática que produce síntomas hipoglucémicos no es constante; es menor tras una hipoglucemia reciente y más alto en los pacientes con mal control de la glucemia. 70 mg/dl o ↓ ➜ alerta. El paciente puede tener síntomas intensos con una concentración de glucosa de 50 - 60 mg/dl, sin evidencia de trastorno cognitivo o peligro inminente. La liberación de adrenalina durante la hipoglucemia se vuelve progresivamente defectuosa en D1 y no se activa hasta que la concentración de glucosa plasmática es ↓ y la concentración máxima de adrenalina liberada se reduce de forma significativa. Esta reducción de la respuesta de la adrenalina a la hipoglucemia se acompaña de una respuesta neural autonómica atenuada, que provoca un síndrome clínico de alteración de la conciencia de la hipoglucemia. Parece que la insuficiencia autonómica asociada a hipoglucemia en D1 es consecuencia de episodios previos de hipoglucemia leve que degradan la respuesta contrarreguladora. ESTADOS HIPERGLUCEMICOS CAD e SHH: complicaciones hiperglucémicas agudas más graves de la diabetes. CAD ➜ estados de deficiencia grave de insulina (D1). Puede aparecer en D2 cuando existe un estrés extremo, como una infección grave o un traumatismo, o como una variante de diabetes de tipo 2 (la denominada tendente a la cetosis o diabetes de Flatbush). SHH aparece típicamente en D2. Características de CAD: hiperglucemia, cetosis y acidosis , consecuencia de los efectos combinados de una deficiencia de insulina circulante y del exceso de hormonas contrarreguladoras. Este entorno hormonal favorece el aporte de sustratos procedentes del músculo del t. adiposo al hígado➜ glucosa o cuerpos cetónicos. Condiciona una liberación de glucosa y cetonas a la circulación a una velocidad mayor de la que se utilizan, que determina una hiperglucemia grave (> 250 mg/dl), cetoacidosis (pH arterial < 7,3) y diuresis osmótica, que fomenta la deshidratación y la pérdida de electrólitos. *CETOACIDOSIS DIABETICA Mayor frecuencia en pacientes con diabetes establecida. Historia clínica: deterioro horas a días, con poliuria, polidipsia y otros síntomas de hiperglucemia progresivos. Rasgos clínicos frecuentes: debilidad, obnubilación, náuseas y anorexia. Las náuseas y los vómitos ➜ tratamiento hospitalario, impiden ingesta de líquidos orales. Los hallazgos físicos son secundarios a la deshidratación, a la hiperosmolalidad y a la
acidosis, como sequedad de piel y mucosas, menor presión venosa yugular, taquicardia, hipotensión ortostática, depresión de la función mental y respiraciones rápidas y profundas (respiración de Kussmaul). DIAGNÓSTICO Las concentraciones de glucosa pueden variar desde elevaciones modestas a superar los 1.000 mg/dl, la concentración de bicarbonato sérico ↓ por debajo de 18 mEq/l, exceso de hiato aniónico, suele ser proporcional a la reducción del bicarbonato sérico. Puede superponerse hipercloremia si el paciente mantiene una FG adecuada y consigue intercambiar cetoácidos por cloruro a nivel renal. El grado de depresión del pH arterial depende de la compensación respiratoria. Casos leves, el pH entre 7,2 y 7,3; casos graves, ↓ de 7. Otros trastornos analíticos frecuentes son una reducción de la concentración de sodio medida en el suero (por la hiperosmolaridad y el consiguiente desplazamiento osmótico del agua intracelular al espacio intravascular), uremia prerrenal y aumento de la amilasa sérica. Puede encontrarse una concentración de potasio, fosfato y magnesio normal, elevada o baja cuando se diagnostica una CAD. La concentración de triglicéridos séricos a menudo está ↑ , refleja el trastorno del metabolismo de los lípidos en presencia de una deficiencia de insulina. El recuento de leucocitos está elevado; hemoglobina y el hematocrito pueden estar altos, como reflejo de la contracción de volumen. SX HIPERGLUCEMICO HIPEROSMOLAR Existe grado variable de cetosis (y acidosis), y las alteraciones del nivel de conciencia generalmente no llegan al coma. Principales factores de riesgo: edad avanzada y trastornos cognitivos. Características: hiperosmolaridad (> 320 mOsm/l) e hiperglucemia (> 600 mg/dl) graves. La hiperglucemia grave aparece porque los pacientes no consiguen consumir suficiente cantidad de líquido como para adaptarse a la enérgica diuresis osmótica. La alteración de la función renal contribuye a reducir todavía más la excreción renal de glucosa y condiciona una notable ↑ de glucosa en sangre, puede llegar a superar 1.000 mg/dl. No se suelen observar cetosis ni acidosis graves. Los pacientes muestran unas concentraciones de insulina más elevadas en la vena porta, la producción de cetoácidos hepáticos es cuantitativamente inferior y solo aparece una acidosis leve. La gravedad clínica y el nivel de conciencia ➜gravedad y la duración de la hiperosmolaridad. Signos clínicos: deshidratación grave. Se pueden encontrar alteraciones neurológicas, a menudo reversibles, incluidas crisis convulsivas de gran mal o focales, reflejos plantares extensores, afasia, deficiencias motoras o sensitivas en un hemicuerpo y deterioro de un síndrome mental orgánico previo. Se altera la función renal, la hemoglobina y el hematocrito se encuentran elevados. COMPLICACIONES VASCULARES CRÓNICAS Incluye complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía y neuropatía) y ateroesclerosis acelerada de v. medianos y grandes. Diabetes, causa principal de insuficiencia renal, de amputaciones no traumáticas de los miembros inferiores. Causa importante de enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca e ictus. Las complicaciones microvasculares tienen relación directa con la hiperglucemia, los principales factores de riesgo son la duración de la diabetes y la intensidad del ↑ de la glucosa. Aparecen en la D1 y 2. *COMPLICACIONES MICROVASCULARES
- RETINOPATÍA DIABÉTICA
Manifestaciones clínicas típicas de una neuropatía autónoma cardíaca : taquicardia en reposo, reducción de variabilidad de la FC y cambios ortostáticos de la PA. Presentan ↑ riesgo de infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva y muerte súbita cardíaca.
- PIE DIABÉTICO Combinación de alteración sensitiva por una neuropatía periférica y reducción de la perfusión tisular en el contexto de una ateroesclerosis de grandes vasos o disfunción microvascular puede producir úlceras, infecciones y, al final, la amputación del miembro inferior. Las úlceras tardan en curarse por los traumatismos repetitivos en relación con la deambulación y el trastorno del flujo; la hiperglucemia puede alterar la cicatrización de las heridas por sus efectos sobre la migración y la función de los leucocitos. Cuando no hay sensibilidad protectora, las infecciones pueden prolongarse y al final invaden el hueso➜osteomielitis. La alteración de la mecánica del pie puede provocar fracturas repetidas, que destruyen la arquitectura normal del pie y ocasionan la clásica deformidad de Charcot del pie. Las úlceras se tratan con desbridamiento agresivo del tejido necrótico y antibióticos sistémicos cuando existe una infección. ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR DE LA DIABETES La ECV ateroesclerótica causa principal de morbimortalidad en los pacientes diabéticos. Se manifiestan en edades más tempranas, son más agresivas y se asocian a una mortalidad de dos a cuatro veces mayor en los diabéticos. Este aumento del riesgo en D1 se asocia de forma estrecha a la aparición simultánea de nefropatía. La diabetes es un factor de riesgo importante para la enfermedad vascular periférica y el ictus, mayor riesgo de mortalidad que en los pacientes no diabéticos. Los factores metabólicos, incluida la hiperglucemia, la resistencia a la insulina, la dislipidemia y el aumento de la concentración de ácidos grasos libres circulantes, contribuyen a la formación de las placas de ateroesclerosis. El incremento de la oxidación y glucoxidación de las lipoproteínas aumenta su aterogenicidad y fomenta la formación de células espumosas. La inflamación sistémica, está aumentada en la diabetes y la obesidad como consecuencia del aumento de la producción de citocinas en el tejido adiposo. La diabetes se caracteriza por un estado protrombótico debido a una mayor reactividad de las plaquetas con alteraciones en los factores de la coagulación, incluido el aumento de las concentraciones circulantes de fibrinógeno e inhibidor 1 del activador del plasminógeno. - MIOCARDIOPATÍA DIABÉTICA E INSUFICIENCIA CARDIACA Son alteraciones en la estructura y función cardíaca, que no se pueden atribuir de forma directa a la enfermedad arterial coronaria o a la hipertensión. Rasgos característicos: hipertrofia cardíaca, disfunción del ventrículo izquierdo y alteración del metabolismo del miocardio. La diabetes es un factor de riesgo reconocido para el desarrollo de una insuficiencia cardíaca, incluso en los pacientes sin una cardiopatía ateroesclerótica. Se considera que el aumento de la activación del sistema renina-angiotensina- aldosterona y la formación de PFGA contribuyen a la fibrosis y rigidez del miocardio, y la alteración de la utilización de los sustratos puede contribuir a la disfunción de miocitos mediante el aumento de producción de especies reactivas del oxígeno. - CONTROL DE GLUCOSA
Hiperglucemia factor de riesgo importante de ECV ateroesclerótica. En D2, la hiperglucemia se acompaña de hipertensión, dislipidemia y obesidad.
- HIPERTENSIÓN Comorbilidad frecuente en la diabetes y afecta a la mayor parte de D2. En D1, la hipertensión suele ser consecuencia de una nefropatía asociada y ambas contribuyen al riesgo de ECV. - DISLIPEDEMIA Característica de D2 y los estados de resistencia a la insulina, que incluyen concentraciones bajas de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL), ↑ de los triglicéridos y pequeñas partículas de LDL densas, son muy aterógenas. NUEVOS CRITERIOS - Énfasis en mayor pérdida de peso (hasta 15%) con base en la eficacia y acceso a nuevos medicamentos, de ser apropiado - Nuevas medidas para el diagnóstico de hipertensión (la hipertensión ahora se define como presión sistólica ≥130 mmHg o presión diastólica ≥80 mmHg) - Expansión del uso del inhibidor SGLT2 en la preservación y reducción de insuficiencia cardiaca con fracción de eyección baja - El papel del finerenone en individuos con diabetes y enfermedad renal crónica con albuminuria - Nuevas recomendaciones para el manejo de lípidos sugiriendo menores niveles de LDL para individuos de alto riesgo
