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Definicion
Proceso por el cual una señal extracelular es convertida en una respuesta celular (respuesta quimica). El objetivo es que el organismo funcione como un todo y que haya una respuesta integrada a una situacion metabolica especifica.
Caracteristicas
- Especificidad
- Amplificacion
- Apagado/adaptacion
- Integracion
Modelo de se ñ alizacion celular
Empieza con un estimulo que hace que una celula secretora secrete mensajeros químicos, que se difunden y llegan a receptores para dar una respuesta. Estos receptores pueden ser de membrana plasmatica o intracelulares, esto depende si la señal puede o no atravesar la membrana plasmatica. Si puede va a ser intracelular, si no, va a ser de membrana.
Definicion
Modelo de se ñ alizacion
celular
Caracteristicas
Caracteristicas de las transduccion de
se ñ ales
- La especificidad se va a dar tanto entre las moleculas señal y el receptor como en los transductores de señales y en las proteinas efectoras.
- La amplificacion se da cuando una molecula señal desencadena la activacion de varios efectores o de segundos mensajeros.
- El apagado se va a dar en todas las instancias de la transduccion de señales.
Efectos en la celula:
Si es una enzima metabolica se va activar un cambio en el metabolismo. Si es una proteína reguladora un cambio en la expresion genetica, al principio de la transcripción de los genes. Si es una proteina del citoesqueleto va a haber cambios en la forma o movimientos celulares.
Componentes:
Señal – receptores – transductores – efectores que van a ocasionar una respuesta la cual va a tener que ser desactivada en algun momento para que estos sistemas funcionen.
Tipos de se ñ ales
Se las llama primer mensajero, pueden ser antígenos, hormonas, neurotransmisores, luz presión, feromonas, citoquinas.
Naturaleza quimica:
- Iones pequeños: ion ferrico, receptor ferrico bacteriano.
- Moleculas organicas: adrenalina, receptor adrenergico.
- Polisacáridos: heparina, receptores del FGF.
- Peptidos o proteinas: insulina, receptor de insulina.
- Lipidicas: hormonas tiroideas, TR.
Receptores
Unen los ligando (señal) con alta especificidad. Interacciones debiles, no covalentes y saturables. En organismos pluricelulares la señal depende de que tipo de receptores tengamos y en donde esten.
- Receptores intracelulares: para hormonas esteroides, hormonas tiroideas, NO. Se ve alterada la transcripcion de genes. Respuestas lentas.
- Receptores de membrana: para hormonas peptidicas y proteicas (insulina, glucagón), derivadas de aminoacidos como la adrenalina. Poder estar modificando la actividad de proteinas preexistentes o activar la expresion genica. Respuestas lentas o rapidas.
Clasificacion de se ñ ales
Depende de la distancia que se encuentre el receptor de donde se produce la señal.
- Endocrina: el primer mensajero no necesita estar cerca de su celula diana. La hormona va por circulación sanguínea y llega a las celulas diana
- Paracrina: por ejemplo los neurotransmisores, los factores de crecimiento, la misma celula libera factores que retroalimenran la señalizacion en la misma celula.
- Contacto: una celula esta en contacto fisica con otra. Por ejemplo las proteinas de membrana con la matriz extracelular.
Caracteristicas de las transduccion de
se ñ ales
Receptores
Tipos de se ñ ales
Clasificacion de se ñ ales
Ejemplos
Con un mismo mensajero, la acetilcolina vamos a tener distintas respuestas celulares en distintos tipos celulares.
- Fibra muscular cardica: disminucion de la frecuencia y de la fuerza de contraccion. Receptores muscarinicos.
- Fibra muscular esqueletica: contraccion de la fibra. Receptores de tipo nicotinicos que son canales comandados por ligando.
- Celulas de la glandula salival: secrecion. Receptores muscarinicos asociados a proteina G.
Estas respuestas van a depender entonces de la especificidad de los receptores hacia sus ligandos y de la integración de la señal porque van a ser distintos los transductores que tendran dentro cada uno estos tipos celulares.
Respuestas celulares integradas:
Una celula es capaz de recibir un montón de señales y hacer una sola respuesta integrada que coordine todas las diferentes señales qe le estan llegando.
Desensibilización / Adaptacion:
Toda señal tiene que tener una duración. Cada apagado de señal es especifico para cada via de señalizacion. Las celulas tambien tienen que tener un mecanismo de adaptacion que si una señal es producida en el tiempo de altas concentraciones, la celula tiene que desensibilizarse (dejar de recibir la señal).
Vias de desensibilización:
- Secuestro del receptor: la celula saca al receptor de la membrana y ya no puede seguir recbiendo señales.
- Regulación por disminucion del receptor: degradación del recetor.
- Inactivación del receptor: por fosfoliracion o acetilación.
- Inactivación de la proteina señaladora: alguno de los transductores que se encuentre en la via y no llega al efector.
- Producción de una proteina inhibidora: al receptor o en la via.
Ejemplos
Desensibilización / Adaptacion:
Respuestas organicas a Insulina -
Glucagon:
Secretamos insulina cuando aumenta la glucemia la cual aumenta con la ingesta de alimentos principalmente rica en hidratos de carbono. Las celulas β del pancreas liberan insulina, esta lleva una señalizacion endocrina y tiene sus organos blancos, los cuales son el adipocito, los hepatocitos y el musculo esqueletico. En cada uno va a tener una respuesta diferente: el tejido adiposo y el musculo esqueletico va a promover la captación de la glucosa para que baje la glucemia. En el higado va a ser sintesis de lipidos a partir de los glucidos de sobra en circulación. En el ayuno baja la glucemia y las celulas α del pancreas liberan glucagón que por via endocrina da sus mensajes a los mismo organos. En el tejido adiposo va a promover la liberación de acidos grasos para tener energía En el higado va a haber producción y liberación de glucosa para poder mantener la glucemia. El musculo no se involucra ya que no puede liberar glucosa, no tiene receptores de glucagón.
Respuestas organicas a la adrenalina
La adrenalina es segregada en periodos de alerta. Va a haber en el tejido adiposo liberación de acidos grasos. Combustible. En el higado producción y liberación de glucosa. Compustible. En el musculo degradación de glucogeno. Broncodilatacion, contractibilidad y excitabilidad cardiaca favoreciendo la llegada de oxigeno al musculo.
Receptores acoplados a proteinas G
( GCPR )
No tienen actividad enzimatica intrinseca. Lo unico que hacen es recibir el ligando y pasarlo a las proteinas G. Las proteinas G son proteinas trimericas (tres subunidades, α, β y γ ) que estan asociadas al recetor y cuando el ligando se une al receptor esta proteina se activa, se disloca por un lado la subinudad β y por otra la α. La subunidad α va a regular la actividad de alguna enzima. La enzima va a sintetizar el segundo mensajero si se activa o si lo inhibe o no, y de ahi da su respuesta.
Respuestas organicas a Insulina -
Glucagon:
Respuestas organicas a la adrenalina
Receptores acoplados a proteinas G
( GCPR )
Si tenemos un aumento de AMPc vamos a estimular la degradación de glucogeno e inhibir la sintesis de glucogeno. La protein-quinasa activa (PKA) va a fosforilar la glucogeno- fosforilasa-quinasa (GPK) que al estar activada va a fosforilar a la glucogeno fosforilasa y entonces se va a degradar el glucogeno a glucosa. Esto se va a dar en periodos de ayuno o en situaciones de adrenalina. Vamos a tener que inhibir la sintesis de glucogeno, cuando la PKA fosforile a la glucogeno sintasa, vamos a tener la glucogeno sintasa inactiva, y por otro lado va a fosforilar a una protein- fosfatasa que la va a inhibir para que active a la glucogeno sintasa. Cuando tenemos un aumento en la glucemia y decrecen las concentraciones de AMPc, se va a desfoforilar la quinasa por lo que no va a poder fosforilar la GPK va a estar inactiva y como la fosfatasa va a estar activa se va a desfoforilar la glucogeno sintasa y a partir de glucosa se va a sintetizar glucogeno.
Son todas respuestas rapidas de regulación coordinada reciproca
Apagado de la señal en receptores
acoplados a proteinas Gs
La primera forma es con la disminución del ligando y eso depende de la vida media que tenga ese ligando en circulación. Para apagar la señal dentro de la celula hay diferentes mecanismos:
- Fosfodiesterasa de nucleótidos ciclicos: hidroliza el AMPc para transformarlo en 5 AMP que ya no tiene funciones señalizadoras para activar PKA.
- Actividad GTPasa intrinseca de Gα: cuando esta como GTP activda pierde el fosfato, se hidroliza a GDP y vuelve a estar inactiva, vuelve a trimerizarse con las subunidades βγ y queda la proteina G inactiva al lado del receptor. Toxina colerica: proteina que se une a la subunidad α cuando esta con ATP, la modifica covalentemente y pierde su actividad GTPasa. Esta siempre activada y aumenta la cantidad de AMPc. Actua a nivel del intestino, en los enterocitos, activa la PKA y esta PKA activa el canal de Cl- que promueve su salida hacia la luz intestinal. Sale con el Cl- Na+, llevando una perdida masiva de agua y se producen diarreas y si no es controlado puede haber deshidratación y muerte. Desensibilizacion en proteinas G: Se produce cuando hay presencia continua del ligando (ejemplo adrenalina). Hay una quinasa que fosforila al receptor y eso hace que reclute a una proteina que es la β-arrestina la cual esconde a los receptores β-adrenergicos porque los secuestra en vesiculas dentro de la celula hasta que baje la concentración de AMPc.
Apagado de señal
Persistencia del ligando Actividad GTPasa de Gq El DAG va a ser inactivo por distintas enzimas: puede ser transformado en ac. Fosfatídico por la enzima DAGK. Transformado en trigliceridos por la DGAT. Degradado por la lipasa a glicerol y acidos grasos. El IP3 es degradado a inositol + PI. El Ca++ es recapturado al RE por las bombas de Ca++. Desfoforilacion de proteinas.
Receptores acoplados a proteinas Gi
Inhibitoria Ejemplos:
- Receptores α 2 - adrenergico
- Receptor de acetilcolina muscarinicos.
- Una vez que esta activada, la subunidad α de la proteina G, inactiva a la adenilato ciclasa y el efecto metabolico es una disminucion en la concentración de AMPc y PKA y activacion de metabolismo.
Receptores tirosina quinasa: receptor
del factor de crecimiento epidermal
Tiene actividad enzimatica intrinseca. Su señalizacion esta asociada a la supervivencia y a la division celular. El EGF (factor de crecimiento epidermico) da su señal mediante un receptor con actividad tirosinq-quinasa, se encuentra en la membrana plasmatica como un monómero. Tiene muchos restos tirosina en sus dominios citoplasmaticos. Cuando se une al ligándose dimeriza, y se autofosforilan sus residuos tirosina.
Receptores acoplados a proteina Gi
Receptores tirosina quinasa: receptor
del factor de crecimiento epidermal
Receptores tirosina quinasa: receptor de
insulina
En este caso el receptor ya es un dimero. Cuando se une la insulina al recpetor, los dimeros se autofosforilan en restos tirosina y reclutan la enzima PI- 3 - quinasa la cual fosforila y activa a la PKB la cual via ATP fosforila proteinas blanco. Son todas respuesta blanco. Esta misma PKB va a promover respuestas lentas porque fosforila facotres de trnascripcion que alteran la transcripcion de genes.
Via de la insulina involucrada en el
crecimiento celular:
El receptor de insulina se fosforila, proteinas adaptadoras como la Grb2 que recluta un factor, el Sos, que intercambia nucleótidos de guanina en las proteinas Ras. Estas proteinas G son monomericas pero se activan igual. Se activan una cascada de quinasas que son las MEK, terminan teniendo una respuesta lenta regulando la expresion de distintos genes.
Receptores tirosina quinasa: receptor
de insulina
Canales ionicos de entrada regulada por
ligando: receptor nicotinico de
actilcolina.
En su estado basal el canal esta cerrado, en presencia de acetilcolina se abre para facilitar la entrada de Na++ y Ca++. Puede haber una despolarización de la membrana o una concentración muscular inducida por el Ca++.
Apagado de la señal:
Acetilcolinesterasa que degrada a la acetilcolina.
Receptores de adhesion: integrinas
Proteinas de membrana: cuando esta inactiva no genera contactos intimos con las proteinas de la ME. Cuando se activan las integrinas por señales de la ME, generan una respuesta a nivel del citoesqueleto. Si la señal viene desde adentro de la celula hay proteinas del citoesqueleto que se une con otras proteinas del citoesqueleto que puede dar una señal hacia la ME o hacia otra celula que se encuentra adyacente.
Canales ionicos de entrada regulada
por ligando: receptor nicotinico de
actilcolina.
Receptores de adhesion: integrinas
Receptores intracelulares: regulación
de la transcripcion
Van a ser receptores de pequeñas moleculas por ejemplo los esteroides que llegan por plasma por una proteina que los transporta. Entran a la celula y el receptor cuando se une al ligando y actua como factor de transcripcion, se une al ADN y activa la transcripcion de algunos genes formando el complejo de transcripcion. En el caso de las hormonas tiroideas, estas ingresan a las celulas y el complejo de transcripcion esta preformado pero no esta activo. Si no tieneT3 unido al complejo esta inactivo, cuando se une se activa y empiezan a transcribirse los genes.
Receptores intracelulares: regulación
de la transcripcion
