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VARIABILIDAD INTERINDIVIDUAL EN LA RESPUESTA A LOS
MEDICAMENTOS
Material resumido y compilado de las fuentes abajo citadas por el Prof. Dr. Hugo Farina y el Med. Martín Cañas.
Variabilidad interindividual en la respuesta a los medicamentos.
Los resultados de la farmacoterapia varían enormemente de una persona a otra. Aunque esta variabilidad se ha percibido como un concomitante impredecible, y por lo tanto inevitable de la farmacoterapia, en realidad no es así. Los medicamentos interactúan con moléculas específicas para producir efectos tanto beneficiosos como adversos. La sucesión de fenómenos que media entre la administración de un producto farmacológico y la aparición de sus efectos en el organismo se divide en dos componentes importantes, que contribuyen a la variabilidad de las acciones medicamentosas, la farmacocinética y la farmacodinamia. En los comienzos de esta disciplina se hicieron descripciones empíricas de la influencia de la enfermedad X sobre la acción farmacológica Y, o de las personas o familias con sensibilidades infrecuentes a los efectos adversos de los fármacos. Estos hallazgos descriptivos, aunque importantes, se están sustituyendo ahora por el conocimiento de los mecanismos moleculares que explican la variabilidad de las acciones medicamentosas. De esta manera, ahora pueden reinterpretarse los efectos moduladores de la enfermedad, la coadministración de medicamentos o los factores familiares sobre la acción medicamentosa como una variabilidad de la expresión o la función de genes específicos, cuyos productos determinan la farmacocinética y la farmacodinámica. No obstante, es la interacción personal del paciente con su médico u otros profesionales de la salud lo que primero permite identificar una variabilidad poco usual en las acciones farmacológicas; para mejorar la seguridad de los fármacos, lo fundamental es estar siempre alerta a la aparición de respuestas farmacológicas insólitas. Desde hace decenios se han advertido respuestas medicamentosas poco habituales en algunas familias, lo cual definió, en sus comienzos, el campo de la farmacogenética. Ahora, al ser cada vez más evidente la presencia de polimorfismos frecuentes en el genoma humano, ha llegado el momento de reinterpretar los mecanismos descriptivos de la variabilidad de la acción farmacológica como una consecuencia de ciertos polimorfismos del DNA, o conjuntos de ellos, en los distintos individuos. Este planteamiento define el naciente campo de la farmacogenómica, que podría permitir a los profesionales integrar los conocimientos moleculares de las bases de la enfermedad con la constitución genómica de la persona, para así poder prescribir tratamientos personalizados, muy eficaces y seguros. La teoría biológica y la práctica clínica muestran que no hay dos seres exactamente iguales. Análogamente, en farmacología básica, con el uso de modelos experimentales se puede comprobar variabilidad cuantitativa (de la intensidad) de la respuesta, tras la adición o la administración de dosis o concentraciones iguales de un fármaco determinado. En terapéutica también es frecuente que, tras la administración de una misma dosis "habitual" de un medicamento, algunos pacientes presenten la respuesta esperada, otros respondan de manera excesiva, y otros muestren una respuesta farmacológica insuficiente o incluso nula. Así por ejemplo, tras cuatro o cinco días de tratamiento con una dosis "inicial" de un anticoagulante oral, una proporción de los pacientes presenta un alargamiento del tiempo de protrombina dentro de los límites deseados, otra por debajo (con lo que estarán en riesgo de tromboembolismo) y otra por encima (con el consiguiente riesgo de hemorragia); dado que estos fármacos tienen un margen terapéutico estrecho (es decir, dado que existe poca diferencia entre las concentraciones plasmáticas que dan
lugar a un efecto terapéutico y las que producen toxicidad), será necesario individualizar" su dosificación sobre la base de los resultados de las sucesivas determinaciones del tiempo de protrombina, que además deberán ser relativamente frecuentes. Tras la administración dosis "habitual" de un medicamento, pueden darse varias alternativas: a- respuesta esperada, c –respuesta excesiva C- respuesta insuficiente o incluso nula. Por ejemplo, tras cuatro o cinco días de tratamiento con una dosis "inicial" de un anticoagulante oral, una proporción de los pacientes presenta un alargamiento del tiempo de protrombina dentro de los límites deseados, otra por debajo (con lo que estarán en riesgo de tromboembolismo) y otra por encima (con el consiguiente riesgo de hemorragia); dado que estos fármacos tienen un margen terapéutico estrecho, será necesario individualizar" su dosificación sobre la base de los resultados de las sucesivas determinaciones del tiempo de protrombina, que además deberán ser relativamente frecuentes
Los pacientes difieren unos de otros
- Farmacocinética (lo que hace el organismo con el medicamento)
- Farmacodinamia (Lo que el medicamento hace con el organismo – efecto)
- Edad
- Género
- Embarazo y/o lactancia
- Fenotipo farmacogenético
- Función renal
- Medicamentos concurrentes
- Enfermedades concurrentes
- Reacciones adversas primarias o alergia a medicamentos
Factores Farmacocinéticos En los años 60s y 70s los principales determinantes de la variabilidad inter e intraindividual eran de tipo farmacocinético, es decir, debidos a diferencias en la absorción, la distribución, la metabolización o la excreción. La absorción oral puede variar (en velocidad o en cuantía) por diferencias en las características biofarmacéuticas del medicamento, por alteraciones de la velocidad del vaciado gástrico y del tránsito intestinal, por interacción con otros medicamentos administrados simultáneamente y que la interfieran, o bien por alteraciones patológicas (por ej., colestasis, que dificulta la absorción de los fármacos y vitaminas muy liposolubles). La absorción tras administración por vía transdérmica, inhalatatoria e intranasal también es objeto de amplia variabilidad inter e intraindividual; las vías subcutánea e intramuscular también dan lugar a variabilidad, aunque generalmente no tanta. En caso de administración de dosis repetidas, la variabilidad en la velocidad de la metabolización hepática y extrahepática de los fármacos también puede determinar concentraciones plasmáticas e hísticas más o menos elevadas, que a su vez determinarán mayor o menor intensidad y duración del efecto farmacológico. La capacidad de los sistemas enzimáticos microsomales para metabolizar medicamentos puede variar ampliamente, como consecuencia de fenómenos de inducción y de inhibición enzimática; la primera puede ser consecuente a la exposición a toxinas ambientales (humo de tabaco, insecticidas, toxinas industriales como la dioxina, etc.). Algunos alimentos (por ej., jugo de pomelo) pueden actuar como potentes inhibidores de la metabolización hepática de fármacos. Asimismo, puede registrarse amplia variabilidad en la distribución de los fármacos, que a menudo es consecuencia de diferencias en la proporción fijada a las proteínas
(cantidad de la droga expresada en gramos, miligramos o microgramos, para la obtención de un efecto, vinculada con la afinidad), la ACTIVIDAD INTRINSECA (eficacia farmacodinámica, de acuerdo al efecto máximo alcanzado). Sin embargo como se observa en el gráfico es muy difícil obtener efectos idénticos, con las mismas dosis aún en un mismo modelo experimental o paciente. Este aspecto de denomina VARIABILIDAD, y representa la mayor o menor respuesta ante las mismas dosis, en curvas dosis-respuesta, llevadas a cabo en distintos individuos.
Caracterización de los efectos de las drogas curva de distribución normal La curva de distribución normal grafica lo que ocurre cuando se administra una droga a una población o a un grupo grande de individuos y se mide la aparición de un determinado efecto farmacológico en cada uno de ellos. Los diferentes individuos pueden responder a diferentes dosis de una misma droga. Este factor de variación individual puede ser representado en sistemas de coordenadas cartesianas en curvas de distribución en las cuales el incremento de la de la dosis indica en el eje horizontal o abscisa, mientras que en el eje vertical u ordenada se indica el número de individuos que responden (respuesta del todo o nada, responden o no responden). Se obtiene de esta manera una curva dosis respuesta cuantal. Debe recordarse que en ellas la respuesta medida no son, como en las curvas dosis-respuesta graduales, los incrementos en la magnitud de la respuesta, sino que se mide el porcentaje de la población en estudio que responde con una respuesta predefinida ante cada dosis suministrada.
Gráfico 1 curva de distribución normal
Como puede observarse en el gráfico no todas las personas que reciben una droga responderán a las mismas dosis. El 67% de las personas responden un determinado rango de dosis. El 28% mostrará una respuesta con dosis bastante diferentes al promedio de la mayoría (un 14% con menores dosis y otro 14% con mayores dosis). La variación biológica queda patentizada en la respuesta que se observa en el 5% del total de la población estudiada: la mitad de ellos (2,5%) son individuos resistentes o tolerantes a esa droga de tal manera que requieren dosis muy altas para responder. Por el contrario el otro 2,5% son individuos marcadamente sensibles a la droga, respondiendo a dosis muy bajas. Esta curva de distribución normal o de Gauss, debe ser siempre tenida en cuenta por el médico cuando administra una droga a sus pacientes. Podemos decir que seguramente en la mayoría encontrará los efectos deseados y esperados a las dosis promedio o standard, pero que no debe asombrarse
si un grupo de pacientes no responde a la droga o por el contrario observa un efecto de tal intensidad que debe disminuir la dosis administrada.
En la graficación se prefiere utilizar en ordenadas la frecuencia acumulada de respuestas, ante las dosis crecientes. Las ventajas de esta tipo de grafico es que se visualiza más claramente que a las dosis más altas responde el 100% de los individuos y que al utilizar una escala logarítmica para ordenar las dosis, se obtiene una curva sigmoidea, que entre el 20% y el 80% de las respuestas es una recta.
Figura.- Curva Dosis-Respuesta cuantal. 0 a 1. Respuesta inicial, 2 a 3. Región Lineal; 4.-Respuesta del 100% de los individuos.
En definitiva las curvas dosis-respuesta cuantales permiten caracterizar el alcance de la Variabilidad Biológica en una población determinada. Los efectos que se miden en las curvas dosis respuesta cuantales pueden ser tanto terapéuticos como tóxicos.
Dosis Efectiva Media (ED50). Dosis Letal Media (LD50). e Índice Terapeutico (IT)
DE 50. Es la dosis que produce una respuesta deseable determinada en el 50% de la población. Este parámetro se obtiene trazando una línea horizontal del punto donde se encuentra la respuesta del 50% de los individuos; en el punto de intersección con la curva se traza una línea vertical. El punto en el cual la línea intercepta la absisa, es la DE 50.
En experimentación básica, la toxicidad de una droga puede medirse con el conocimiento de la dosis letal 50 DL 50 ., que es la dosis a la cual el 50% de la población que la recibe muere. La forma de calcular este parámetro es idéntico al utilizado para obtener la ED50, pero en este caso se usa la curva de efectos letales. La LD50 no es una constante biológica porque hay muchos factores que influyen en la toxicidad.
De la comparación entre las dosis efectivas y tóxicas se pueden obtener parámetros derivados de SEGURIDAD, como son el INDICE TERAPEUTICO y EL MARGEN DE SEGURIDAD.
Índice terapéutico Es una medida de seguridad. Se obtiene del cociente que resulta de dividir la dosis requerida para producir un efecto letal por la dosis requerida para producir un efecto deseado. Usualmente se comparan DL50/DE50 obteniéndose el IT estándar. Podría responder a la pregunta ¿Cuántas veces tengo que aumentar la
óptimos (o dosis) en enfermos individuales antes de administrarlos. Sin embargo, es mucho el atractivo de esta estrategia. Las tasas de eficacia y de efectos adversos de los fármacos varían de un grupo étnico a otro. Se han planteado innumerables explicaciones de tales diferencias; por medio de métodos genómicos se ha sabido que las variantes funcionalmente importantes que determinan las diferencias en la respuesta medicamentosa suelen presentar distintas distribuciones en los diferentes grupos étnicos; este dato puede tener importancia para la administración de fármacos en los grupos mencionados, así como para la obtención de nuevos medicamentos.
Biotransformación genéticamente determinada de fármacos y efectos variables Desde finales del siglo XIX se planteó el concepto de que algunas variaciones genéticamente determinadas del metabolismo de los fármacos podían vincularse con variaciones en sus niveles y efectos, y a mitad del siglo xx se detectaron los primeros ejemplos de agrupamiento familiar de reacciones medicamentosas poco frecuentes por el mecanismo comentado. En el ser humano se han descrito variantes genéticas importantes en las múltiples vías moleculares de biotransformación y eliminación de fármacos (cuadro 3-1). Tales variantes se han identificado mediante la definición directa de la secuencia de DNA (genotipo) o por la definición del fenotipo: la exposición de un gran grupo de sujetos por lo demás sanos a un sustrato sonda específico de la enzima metabolizante y la posterior observación de cómo se distribuye la actividad (fig. 3-6). La distribución multimodal precisa hace pensar en la existencia de un efecto predominante de las variantes en un solo gen en el metabolismo de dicho sustrato. Los individuos con dos alelos (variantes) que codifican una proteína no funcional integran un grupo que suele denominarse de metabolizadores deficientes (fenotipo PM [poor metabolizers]); muchas variantes producen dicha pérdida funcional, lo que complica el uso de la técnica del genotipo en la práctica clínica. Las personas con un alelo funcional comprenden el segundo grupo (metabolizadores intermedios), y los que tienen dos alelos funcionales comprenden el tercer grupo (metabolizadores extensivos [extensive metabolizers, EM]). Por otra parte, la distribución unimodal de la actividad no corrobora la presencia de alelos únicos importantes de pérdida de función en la población estudiada.
Figura 1 En 290 sujetos se evaluó la actividad metabólica del CYP2D6 mediante la administración de una dosis de prueba de sustrato sonda y la determinación de la formación urinaria del metabolito generado por el CYP2D6. La flecha gruesa indica un claro antimodo que separa a los sujetos con metabolismo deficiente (negro) que tienen dos alelos CYP2D6 de pérdida de función. Los sujetos con uno o dos alelos funcionales se han clasificado dentro del grupo de los metabolizadores intensivos (barras azules). También se incluyen los metabolizadores ultrarrápidos, que tienen de
2 a 11 copias funcionales del gen (rojo) y 12 copias funcionales (verdes), que son los que muestran la máxima acitividad enzimática. (Con autorización de M-L Dahl et al: J Pharmacol Exp Ther 274:516, 1995.)
REACCIONES ADVERSAS Y EVENTOS ADVERSOS A LOS
MEDICAMENTOS
Reacciones Adversas a los Medicamentos Se define como reacción adversa producida por un medicamento a «cualquier efecto perjudicial o indeseado que se presente tras la administración de las dosis normalmente utilizadas en el hombre para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de una enfermedad».
Tipos de acciones adversas a los medicamentos (RAM)
Según Rawlins y Thompson , las reacciones adversas producidas por medicamentos podrían subdividirse en dos grandes grupos: las que son efectos farmacológicos normales pero aumentados (de tipo A o augmented) y las que son efectos farmacológicos totalmente anormales e inesperados si se tiene en cuenta la farmacología del medicamento considerado (tipo B o bizarre).
Tipo A : resultado de una acción y un efecto farmacológicos exagerados, pero por otra parte normales, de un fármaco administrado a las dosis terapéuticas habituales. Algunos ejemplos serían la bradicardia por bloqueadores beta-adrenégicos, la hemorragia por anticoagulantes, la somnolencia por un ansiolítico. Se trata de cuadros predecibles si se conocen las propiedades farmacológicas del producto administrado. Forman lo que se podría considerar como uno de los extremos del espectro de variabilidad interindividual en la respuesta a los fármacos, y , al igual que esta variabilidad, pueden ser debidas a causas farmacéuticas (cantidad de fármaco, velocidad de su liberación), farmacocinéticas(variaciones en la absorción, la distribución, el metabolismo o la excreción) y farmacodinámicas (por variabilidad en la sensibilidad del receptor o en los mecanismos homeostáticos que condicionan el efecto farmacológico). Generalmente dependen de las dosis y a pesar de su baja incidencia, la morbilidad que producen en la comunidad, es elevada. En general su letalidad es baja.
Tipo B: son efectos totalmente aberrantes, no predecibles sobre la base de las propiedades farmacológicas de un medicamento administrado a las dosis terapéuticas habituales en un paciente cuyo organismo presenta una farmacocinética normal del medicamento administrado. La hipertermia maligna por anestésico, la porfiria aguda y la enorme mayoría de las reacciones de hipersensibilidad alérgica forman parte de ese grupo. En general se trata de cuadros de aparición impredecible, que no suelen observar en las pruebas toxicológicas preclínicas con animales de experimentación. Aunque su incidencia y mortalidad son bajas, su letalidad puede ser alta.
Tipo C: en ésta categoría se encuentran los efectos asociados a tratamientos prolongados (por ejemplo, necrosis papilar e insuficiencia renal por uso prolongado de analgésicos).
Tipo D: estos efectos son los que se producen por efecto retardado, como por ejemplo, la carcinogénesis o la teratogénesi
Manifestaciones clínicas Las reacciones adversas producidas por fármacos suelen manifestarse pues por un cuadro clínico inespecífico, indiferenciable de la enfermedad o del síntoma «espontáneos». En general se tiende más a incluir la posibilidad de efecto indeseable en el diagnóstico diferencial de un paciente cuando el acontecimiento clínico adverso aparece inmediatamente después de la administración del fármaco, cuando hay manifestaciones de hipersensibilidad (por ejemplo ante un cuadro de anafilaxia) o bien cuando se afectan determinados aparatos o sistemas (por ejemplo en cuadros dermatológicos o hematológicos). Sin embargo, el médico tiene poca tendencia a pensar en la posibilidad de efecto indeseable cuando observa una ictericia, síntomas de insuficiencia renal, una reacción psicótica o un síndrome meníngeo. Esta inespecificidad del cuadro clínico viene a sumarse a otros factores que contribuyen a dificultar el diagnóstico de reacción adversa: el prescriptor tiene poca tendencia a admitir que un producto que ha sido administrado para obtener una mejoría clínica haya podido producir un efecto contrario; a menudo la gravedad de la reacción no tiene relación con la dosis administrada; a veces la reacción aparece tras un largo período de tratamiento; en ocasiones transcurre un prolongado «período de latencia» entre la suspensión de la administración del fármaco y la aparición de los primeros síntomas clínicos de la reacción; los fármacos tomados por el paciente pueden haber sido varios, sobre todo en países en los que abundan las combinaciones a dosis fijas de dos o más principios activos; los mismos excipientes pueden ser la causa de la reacción, etc.
Farmacovigilancia
La farmacovigilancia es el conjunto de métodos, observaciones y disciplinas, que permiten, detectar reacciones adversas y efectos farmacológicos o terapéuticos beneficiosos. El objetivo de la Farmacovigilancia es la evaluación permanente de los medicamentos vendidos con o sin receta médica a través de la identificación y cuantificación del riesgo, empleando técnicas de análisis poblacional basados en la Farmacoepidemiología.
Valoración de la causalidad Cuando se presenta un evento adverso es muy importante valorar la causalidad, es decir imputar el evento adverso a la administración de un fármaco o a una asociación de fármacos. De acuerdo a los diferentes métodos que se apliquen para valorar la imputabilidad de la RAM, se puede deducir que la RAM es:
- probada o definida : En este caso hay una relación temporal entre la administración del fármaco y la aparición de la RAM y ésta desaparece al suspender el fármaco, reapareciendo con su readministración.
- probable : El concepto es similar a la anterior, pero en este caso no se readministró el fármaco.
- posible : el concepto es similar a la anterior, pero el o los síntomas y signos pueden deberse a la enfermedad del paciente.
- no relacionada o dudosa : En este caso no existen reportes previos y no cumple con los criterios anteriores para establecer causalidad.
- condicional : La secuencia temporal es razonable y la reacción no se explicaría por la patología del paciente, pero el cuadro presentado no se conoce como efecto indeseado del fármaco.
Metodología Hasta que no se certifique causalidad la reacción indeseable es un evento adverso. Las preguntas más importantes que debe hacerse el médico para adquirir una idea de la probabilidad de que la relación entre la ingesta del fármaco y la aparición del acontecimiento clínico en estudio sea causal; son:
- Asegurarse de que el paciente estaba tomando el fármaco antes de que se produjera la reacción, o sea establecer una secuencia temporal.
- Asegurarse además, de que la secuencia temporal entre la exposición al fármaco sospechoso y la aparición de la reacción sea lógica o biológicamente plausible.
- Saber si existen otros factores, además del fármaco sospechoso, que hayan podido causar el acontecimiento adverso.
- Analizar si las acciones farmacológicas del medicamento pueden explicar la reacción, o si hay otras referencias bibliográficas que hayan descrito esta reacción o algún cuadro similar.
- Valorar si el paciente mejoró después de la suspensión del tratamiento.
- Saber si la reacción reapareció cuando se volvió a administrar el fármaco, en los raros casos en los que hay reexposición, bien sea deliberada o inadvertida. (riesgo de las formas comerciales que tienen múltiples principios activos y el prescriptor desconoce).
- Investigar si en anteriores exposiciones al mismo fármaco o a otros similares se produjeron episodios iguales o similares al actual.
- Otros datos clínicos.
Bibliografía Laporte JR Principios Básicos de Investigación Clínica, 2ª Ed. Barcelona 2001 La Farmacovigilancia: Garantía de seguridad en el uso de medicamentos. OMS, Boletin nº 9, Octubre 2004. Flórez J, de Cos MA. Farmacología Humana Masson, 3ª. Ed. Malgor L, Valsecia M. Farmacología Médica. Tomo 5. Capítulos 8 y 13. Ed. 2000. Dennis L. Kasper, Eugene Braunwald, Anthony S. Fauci, Stephen L. Hauser, Dan L. Longo, J. Larry Jameson, y Kurt J. Isselbacher, Eds. Principios de Medicina Interna Harrison 16Ed. Edición en Español
