WARFARINA
La warfarina u otros antagonistas de la vitamina K son anticoagulantes orales usados
comúnmente
Mecanismo de acción
Los factores de la coagulación II, VII, IX y X y las proteínas C y S se sintetizan en el hígado y son
biológicamente inactivos, a menos que de 9 a 13 de los residuos Gluaminoterminales estén y
carboxilados para formar el dominio Gla, que se une a Ca2+. Esta reacción de carboxilación
requiere CO2, O2 y vitamina K reducida, y es catalizada por y-glutamil carboxilasa (véase figura
32-6). La carboxilación está acoplada para la oxidación de la vitamina K a su correspondiente
forma de epóxido. La reducción de la vitamina K debe regenerarse a partir de la forma epóxido
para la carboxilación sostenida y la síntesis de proteínas funcionales. La enzima que cataliza
esta reacción, VKOR, es inhibida por dosis terapéuticas de warfarina.
En dosis terapéuticas, la warfarina disminuye la cantidad funcional de cada factor de
coagulación dependiente de la vitamina K, producido por el hígado de 30-70%. La warfarina no
tiene ningún efecto sobre la activi-dad de factores completamente y-carboxilados, que ya
están en la circula-ción, y éstos deben ser eliminados antes de que puedan producir un efecto
anticoagulante. Los valores de t1/2 aproximados de los factores VII, IX, X y II son 6, 24, 36 y 50
h, respectivamente, mientras que los valores de t1/2 de la proteína C y la proteína S son 8 y 24
h, respectivamente. De-bido a la larga t1/2 de algunos de los factores de la coagulación, en
parti-cular el factor II, el efecto antitrombótico total de la warfarina no se logra hasta 4 a 5
días. Por esta razón, la warfarina debe superponerse con un anticoagulante parenteral de
acción rápida, como la heparina, la LMWH o el fondaparinux, en pacientes con trombosis o
alto riesgo de trombosis.
ADME
La biodisponibilidad de warfarina está casi completa cuando el medica-mento se administra
por vía oral, intravenosa o rectal. Las tabletas gené-ricas de warfarina pueden variar en su
velocidad de disolución, y esto puede causar alguna variación en la velocidad y el grado de
absorción. Los alimentos en el tracto gastrointestinal, también pueden disminuir la tasa de
absorción. Las concentraciones plasmáticas de warfarina alcanzan su máximo de 2 a 8 h. La
warfarina se administra como una mezcla racémica de warfarina S y R. La warfarina-S es de 3 a
5 veces más potente que la warfarina-R y se metaboliza, principalmente, por CYP2C9. Los
metabolitos inactivos de la warfarina se excretan en la orina y las heces. La t1/2 varía (25 a 60
h), pero la duración de la acción de warfarina es de 2 a 5 días
La tabla 32-2 resume los efectos de factores genéticos conocidos, sobre los requisitos de dosis
de warfarina. Los polimorfismos en dos genes: CYP2C9 y VKORC1 representan la mayor parte
de la contribución genética, a la variabilidad en la respuesta a la warfarina (International
Warfarin Pharmacogenetics Consortium, 2009; McClain et al., 2008). Las variantes de CYP2C9
afectan la farmacocinética de warfarina, mientras que las variantes de VKORC1 afectan su
farmacodinámica. Las variaciones comunes en el gen CYP2C9 (designadas CYP2C9*2 y *3)
codifican una enzima con actividad disminuida y, por tanto, se asocian con mayores
concentraciones de fármaco y una reducción de los requerimientos de dosis de warfarina. Las
variantes VKORC1 prevalecen sobre las CYP2C9, particularmente en las personas asiáticas,
seguidas por los estadounidenses de origen europeo y los afroamericanos (Limdi et al., 2015).
