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Appunti Universitari di Immunologia e Immunopatologia
Tipologia: Appunti
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note storiche: "attività complementare" scoperta da jules bordet (nobel) che ha osservato questi elementi termolabili (non funzionano oltre i 50°) che aiutano la lisi di microbi (batteri); attività studiata nella risposta umorale ma in realtà propria dell'immunità innata;
oltre 30 proteine plasmatiche presenti come zimogeni (proenzimi) attivabili da serinproteasi che li tagliano innescando una cascata proteolitica con fenomeno di amplificazione (post-riconoscimento) per la rimozione del microbo sono proteine prodotte principalmente dal fegato NB: anche pochi patogeni possono scatenare una risposta rapida
tre vie di attivazione: classica, alternativa, lectinica
classica: principalmente da anticorpi IgG e IgM (prima via scoperta mediata)
alternativa: tramite contatto diretto con l'antigene (opposta alla risposta anticorpale, filogeneticamente più antica) lectinica: lectine e ficoline attivano il complemento
frammenti nominati secondo l'ordine di scoperta e non delle reazioni
taglio dei frammenti C- in un frammento piccolo C-a e grande C-b +MED: deficit dei frammenti del complemento det malattie dell'immunocomplesso e mancata formazione di MAC (batteri di conseguenza tendono a ispessire la propria parete)
eccezioni
frammento grande C 2 a e di C 2 è enzimaticamente attivo con attività di serinproteasi
C 1 composto da C 1 q, C 1 r, C 1 s che non sono frammenti dati da un taglio proteolitico
proteine della via alternativa designate da lettere maiuscole (sono state scoperte successivamente): frammento Ba piccolo e Bb grande
nelle diverse vie sono coinvolti diversi frammenti che convergono al medesimo evento centrale
via classica: frammenti C 4 b e C 2 a (serinproteasi attiva) via alternativa: frammenti C 3 b e Bb (serinproteasi attiva) via lectinica: frammenti C 4 b e C 2 a
infatti in ogni via i zimogeni saranno attivati da serinproteasi a formare C 3 convertasi attiva, che sarà costituita da frammenti diversi in base alla via ma svolge sempre la stessa funzione
C 3 a è un'anafilatossina (stimola l'infiammazione) lega recettori specifici che stimolano l'infiammazione
C 3 b è un'opsonina (stimola la fagocitosi)
possiede un gruppo tioestere (disponibile dopo il taglio) che lega covalentemente le superfici dei microbi se non sono presenti microbi il frammento C 3 b non lega alcuna superficie e viene inattivato per idrolisi in fase fluida (proprio per il gruppo tioestere disponibile)
principali opsonizzazione e fagocitosi (C 3 b, C 4 b)
stimolazione infiammazione da anafilatossine (C 3 a, C 4 a, C 5 a)
formazione complesso di attacco alla membrana MAC e citolisi osmotica (C 5 b, C9) NB: il MAC è costituito da 10-13 frammenti e si forma a partire da un poro costituito da C 5 b è dalla polimerizzazione di frammenti C 9
eliminazione immunocomplessi
attivazione cellule B tramite il legame con CR 2 selezione delle cellule B con alta affinità per l'antigene (CR1, 2, 3)
C 4 a anafilotossina
C 4 b opsonina NB: C 4 b espone il gruppo tioestere per legare l'antigene, altrimenti viene idrolizzato
C 2 a (funzione non nota)
C 2 b serinproteasi attiva
C 3 b
C 3 a e C 5 a sono anafilstossine
C 5 b forma MAC (complesso di attacco alla membrana)C 3 a e C 5 a sono anafilstossine
meccanismo di amplificazione C 3 convertasi taglia fino a 1000 molecole di C 3 i cui frammenti C 3 b si legano alle C 3 convertasi per formare C 5 convertasi
produzione di una grande quantità di frammenti attivi C 3 a, C 3 b, C 5 a, C 5 b
classica
caratteristiche C 3 convertasi: C 4 b C 2 a NB: la C 3 convertasi della via lectinica e classica sono uguali ma l'innesco è diverso, sono riconosciute strutture diverse e sono coinvolte serinproteasi diverse per il taglio di C 4 e C 2
C 5 convertasi: C 4 b C 2 a C 3 b opsonine: C 3 b, C 4 b
anafilatossine: C 3 a, C 4 a, C 5 a intervento
mediata da anticorpi (IgG e IgM)
C 1 costituito da: C 1 q struttura esamerica di trimeri legati tra loro centralmente ad alpha elica e regioni globulari di riconoscimento (analoga a MBL) che legano quattro serinproteasi 2 C 1 r e 2 C 1 s fasi
collegamento tra l'immunità innata e l'immunità umorale
C 3 a e C 5 a sono anafilstossine C 5 b forma MAC (complesso di attacco alla membrana)C 3 a e C 5 a sono anafilstossine
alternativa
filogeneticamente più antica in opposizione alla risposta anticorpale NB: nella via alternativa non si formano C 4 a e C 4 b
proteine regolatrici che impediscono l'attivazione del complemento +MED: microorganismi tentano di evadere l'attivazione del complemento (EX HIV durante la gemmazione cerca di incorporare CD59, proteine regolatrici, per evitare l'azione del complemento) +MED: deficit delle proteine regolatrici det il mancato controllo dell'attivazione del complemento e una serie di danni, generalmente trattati con cellule monoclonali
deficit fattore I (inattiva C 3 b e C 4 b) det suscettibilità a patogeni piogeni come strafilococchi e streptococchi deficit del recettore C 1 det angioedema ereditario (no controllo vie lectinica e classica) deficit protettina det eccessiva lisi osmotica di cellule che non devono essere eliminate (EX globuli rossi), emoglobinuria parassostica notturna (eliminazione emoglobina per via renale), trombosi venose
tramite
C 1 inhibitor
impedimento assemblaggio delle serinproteasi con C 1 q, r, s o con MBL impedimento assemblaggio ficoline con MASP
impedimento formazione C 3 convertasi e C 5 convertasi spostando il legame tra C 4 b e C 2 a DAF C 4 BP che lega solo C 4 b CR 1 che è un recettore del complemento MCP
fattore I: inattivazione di C 4 (degradato in forme inattive)
protettina o CD59: impedisce la formazione del complesso di attacco alla membrana MAC
meccanismo di controllo delle opsonine
C 3 b e C 4 b a seguito del taglio espongono un gruppo tioestere per legare covalentemente la superficie del microbo, altrimenti (no legame) sono idrolizzati
NB: le molecole che si legano ai recettori sono i frammenti di degradazione di C 3 b CR2/CD 21 per le cellule B
CR 2 riconosce i frammenti di degradazione di C 3 espressi sul patogeno potenziando l'azione delle cellule B già attivate
CR1, 2, 3 per le DC follicolari
DC follicolari nella zona chiara del centro germinativo espongono l'antigene legato a CR 2 rivestito dal frammento del complemento e legato al recettore del complemento
CR 1 per gli eritrociti
proteina regolatoria (per il trasporto di immunocomplessi) che stimola la fagocitosi per la rimozione degli eritrociti
CR 3 e CR 4 espresse da macrofagi, monociti e DC
integrine per la fagocitosi e l'adesione cellulare
recettori specifici per le anafilatossine
anafilatossine stimolano l'infiammazione e la fagocitosi (quando C 3 b lega CR1, tramite amplificazione)