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Immunologia e Tumori, Appunti di Immunologia

Università degli Studi di Roma Tor Vergata (UNIROMA2)Immunologia
Prof. Florence Michele Malisan

Appunti Universitari di Immunologia e Immunopatologia

Tipologia: Appunti

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Scarica Immunologia e Tumori e più Appunti in PDF di Immunologia solo su Docsity!

Immunologia e Tumori

dal momento che il sistema immunitario è deputato all'integrità dell'organismo pluricellulare, genera una risposta immunitaria contro i tumori che difenda dalla trasformazione e dalla crescita neoplastica?

cellule tumorali sono cellule self trasformate

originariamente la cellula è completamente materiale self, a seguito dell'accumulo di mutazioni vanno incontro ad un processo di trasformazione neoplastica trasformazione tumorale data da modificazioni genetiche e mutazioni che impattano sui meccanismi di controllo del ciclo cellulare e det un ritmo di divisione cellulare incontrollato (ovviamente il sistema immunitario non può prevenire le trasformazioni) sono mutazioni che accelerano la divisione cellulare, aumentando l'espressione e la funzione dei geni codificanti per le proteine che facilitano la divisione cellulare;

tumori indotti da mutazioni geniche

mutazioni a livello del genoma det l'espressione non fisiologica di proteine, di cui possono variare numero, forma e funzione coinvolte nella regolazione del ciclo cellulare e dell'apoptosi infatti molte mutazioni colpiscono randomicamente le cellule, che però solitamente riguardano proteine che non provocano grandi danni (tramite la morte cellulare programmata o i meccanismi di riparo del DNA); invece nel caso delle proteine che regolano la vita e la morte della cellula (geni critici per il ciclo cellulare) si crea il problema della duplicazione incontrollata della cellula (queste mutazioni si verificano nella minoranza dei casi); mutazioni ricorda: in condizioni fisiologiche oncogeni e oncosoppressori codificano che proteine che regolano rispettivamente la vita (ciclo cellulare) e la morte (apoptosi) della cellula gain of function degli oncogeni: det accelerazione del ciclo cellulare (iperproliferazione)

loss of function degli oncosoppressori: det l'inibizione della morte cellulare programmata (iperproliferazione)

infezioni virali in questo caso la cellule tumorale è chiaramente non self in quanto infettata da un virus

EX papilloma virus HPV, episten-barr virus EBV

sperimentalmente

evidenza di una risposta al tumore con caratteristiche di memoria e specificità

vi è una memoria immunologica antigene-specifica a carico delle cellule T attiva nel prevenire crescita tumorale

esperimento 1 induzione di un tumore in un topo EX induzione chimica sulla pelle di un tumore localizzato

crescita del tumore prelievo chirurgico delle cellule tumorali

trapianto delle cellule tumorali in diversi topi geneticamente identici

effetti topo che aveva già avuto il medesimo tumore: cellule vengono eliminate (inibizione delle cellule tumorali)

topo che non aveva avuto il tumore: tumore attecchisce maggiormente, cellule proliferano dando origine alla massa tumorale

conclusione

nel primo topo l'organismo ha acquisito un qualcosa che lo protegge, l'ipotesi è che abbia sviluppato cellule della memoria esperimento 2

prelievo delle cellule T CD8+ del primo topo nel secondo topo (quindi il secondo topo, che sviluppa il tumore per la prima volta, ora ha sia le cellule tumorali che i linfociti T)

tumore nel secondo topo non cresce conclusione

immunità innata

cellule NK attivate da: ridotta espressione di MHC sulle cellule tumorali = riduzione dei segnali inibitori alle NK NKG 2 (MIC-A e MIC-B espresse su alcuni tumori) CD 16 (FcγR1) = attivazione risposta citotossica anticorpo-mediata attivazione con IL-2/IL-12 = attivazione LAK (lymphokine-activated killers) FasL (ligand)

macrofagi uccisione diretta (da IFNγ a TNF)

adattativa

CTL attivazione:

diretta da TSA o TAA + MHC DC (che presentano cellule tumorali su MHC I oppure II tramite cross- presentazione)

Editing o Tumorale

meccanismi sviluppati dal tumore sviluppando resistenza al sistema immunitario l'applicazione di pressione selettiva alla mutazione det lo sviluppo di resistenza e capacità di evasione dall amutazione stessa

sperimentalmente

esperimento 1 inoculazione del tumore in un topo (1/10)

prelievo del tumore e trapianto in un secondo topo

conclusione nel secondo topo il tumore risulta più aggressivo, perché già nel primo topo era andato incontro ad una serie di mutazioni

esperimento 2 inoculazione del tumore in un topo immunodeficiente (RAG KO)

trapianto del tumore in un topo immunocompetente

conclusione

nel secondo topo il tumore risulta meno aggressivo perché nel topo immunodeficiente mancano linfociti T citotossici, quindi non c'è riconoscimento dell'antigene tumore-specifico, quindi il tumore non ha bisogno di mutare e sviluppare resistenza perché il sistema immunitario stesso non è in grado di sviluppare una risposta

invece i topi immunocompetenti, nonostante non abbiamo mai visto il tumore, innescano una risposta meccanismi molecolari

riduzione dell'espressione di co-recettori B 7 = mancanza di co-stimolazione

espressione di ligandi PD-L 1 = legame PD-L 1 con il recettore PD-1 sui linfociti det soppressione

iperproduizone di citochine immunosoppressive (TGF-β, IL-10) = inibizione dei linfociti

secrezione fattore di vascolarizzazione VEGF = vascolarizzazione del tumore e aumento crescita tumorale

riduzione dell'espressione di MHC = riduzione della probabilità di riconoscimento da cellule T riduizione dell'espressione di proteine coinvolte nell'apoptosi (mutazioni loss-of-function) espressione FasL = legame FasL con recettore Fas sui linfociti T e induzione dell'apoptosi

sviluppo di terapie

. studio in vitro . studio in modelli animali . applicazione clinica ai pazienti

le terapie contro i tumori ricorrono all'immunità adattativa perché specifica e quindi meno dannosa rispetto al self (invece l'immunità innata e le citochine, essendo queste pleiotropiche, non danno questa possibilità) identificazione e isolamento degli antigeni tumorali quindi si isola la proteina mutata verso cui la risposta del sistema immunitario è inefficiente

  1. ritrapianto delle cellule attivate che però possono attaccare anche cellule sane e causare danni

terapia adottiva con CAR

  1. prelievo delle cellule T
  2. manipolazione (ingegnerizzazione) dei linfociti T per aggiungergli i recettori per gli antigeni tumorali
  3. formazione di un recettore artificiale CAR, una molecola chimerica parte immunoglobulina parte recettore transmembrana attivatorio componenti

porzione intracellulare: domini ITAM e motivo CD 28 (che lo fa sembrare un co-recettore, ma può essere anche target di chinasi per far partire un signaling intracellulare attivatorio nel linfocita)

parte extracellulare: un pezzo di Ig anti-antigene target