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Immunologia e Trapianti, Appunti di Immunologia

Appunti Universitari di Immunologia e Immunopatologia

Tipologia: Appunti

2023/2024

In vendita dal 04/12/2025

mmaiila
mmaiila 🇮🇹

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Scarica Immunologia e Trapianti e più Appunti in PDF di Immunologia solo su Docsity!

Immunologia e Trapianti

note storiche : complesso maggiore di istocompatibilità l'MHC è stato scoperto tramite gli studi sui trapianti effettuati nel XX secolo e rappresenta l'elemento che regola la risposta delle cellule immunitarie a un tessuto trapiantato; è il sistema che diversifica l'individualità dei soggetti nelle varie specie e la suscettibilità tra gli individui; l'MHC, cioè la diversità tra gli alleli, è ciò che differenzia gli individui suscettibili dai resistenti;

complesso MHC è fondamentale per l'attecchimento del trapianto,

invece i meccanismi di rigetto sono a carico delle cellule immunitarie

NB: il sistema immunitario non ha una preparazione per eventuali trapianti a livello di sviluppo negli organi linfoidi centrali, perciò non sono coinvolti i meccanismi di selezione del repertorio

per avere la maggior probabilità di attecchimento è necessario trovare un donatore con il maggior numero di alleli identici con il ricevente infatti i fenomeni di rigetto sono proporzionali alla differenza tra gli alleli dell'aplotipo (minori i mismatch, maggiore la sopravvivenza)

tipi di trapianto

autologo o autotrapianto: da un inidviduo allo stesso individuo (no rigetto) EX trapiantare un pezzo di pelle in un'altra sede

singenico: tra due individui genericamente identici ovvero gemelli omozigoti (no rigetto)

allogenico: tra due individui geneticamente diversi (con diverso aplotipo) ma appartenenti alla stessa specie (rigetto) NB: tra individui di una stessa specie il genoma è virtualmente identico, perché le sequenze sono identiche ma invece per le MHC il discorso cambia da individuo a individuo; ricorda: l'aplotipo è il set di geni A, B, C, DP, DQ, DR caratterizzato da 18 possibili alleli; xenogenico: tra due individui geneticamente diversi e di specie diverse (rigetto imminente) +MED: trapianto xenogenico effettuato per tamponare situazioni di emergenza in attesa di un donatore appropriato

linfociti alloreattivi

definizioni

alloantigene: MHC non-self espresso dall'organo trapiantato (da un altro individuo)

linfociti alloreattivi: linfociti che mediano il rigetto diverse forme alleliche dell'MHC sono sequenze simili che differiscono per pochi amminoacidi in corrispondeza della tasca, perciò le molecole che derivano dai due alleli diversi sono simili quindi spesso alleli non-self sono molto simili ad alleli self, formalmente sono alleli diversi ma praticamente generalmente proteine non identiche ma molto simili più gli alleli self e non-self si somigliano, maggiore è la probabilità che i linfociti siano in grado di legarli

inoltre non esiste un meccanismo di selezione del TCR in base all'affinità con cui legano l'MHC tuttavia esistono anche linfociti a specificità multipla (pochi, 2 % ca)

linfociti con una dual specifity (o addirittura tripla) per il self e per il potenzialmente non-self che quindi det il rigetto questi linfociti sono stati educati nel timo a riconoscere solo gli MHC dell'individuo stesso con bassa affinità ma sono comunque capaci di riconoscere con alta affinità alleli simili e non-self

esperimenti

trapianto rigettato tramite un meccanismo immunologico che coinvolge i linfociti alloreattivi cui viene presentato l'alloantigene

NB: gli organi vengono ripuliti prima del trapianto ma è difficile ripulirli completamente

meccanismi di rigetto

differenza fondamentale:

indiretto: riconoscimento del peptide non-self caricato su MHC self diretto: riconoscimento dell'MHC non-self integro

riconoscimento indiretto

DC del ricevente (!) perfondono l'organo trapiantato, catturano il materiale trapiantato, lo processano e presentano su MHC self (!) innescano la risposta immunitaria (riconoscimento classico immunologico) proteoma di donatore e ricevente sono identici in tutto eccetto le molecole di MHC, per cui le DC del ricevente presentano l'allonatigene, cioè un frammento delle molecole MHC del donatore

risposta più lenta perché proporzionale alla frequenza del riconoscimento della sequenza non-self (pochi peptidi non-selg caricati sugli MHC di una cellula

riconoscimento diretto

contatto diretto tra TCR molecole MHC sulla cellula del trapianto (quindi non processate), quindi tra linfocita del ricevente e cellule mobili del donatore modalità di riconoscimento inusuale data dalla capacità dei linfociti di legarsi direttamente all'MHC non-self integro

può essere causato da DC del donatore (!) che migrano dal tessuto trapiantato nei linfonodi del ricevente dove attivano le cellule T

più violento ed efficace perché si ha un legame ad alta affinità e tutte le molecole di superficie di una cellula del donatore sono potenziali target di riconoscimento (maggiore densità di alloantigene) quindi il meccanismo di riconoscimento diretto rappresenta il meccanismo che media maggiormente il rigetto

host-versus-graft response HVG

ricorda:

. riconoscimento diretto o indiretto . attivazione dei linfociti . migrazione die linfociti nell'organo trapiantato . danno a livello dell'organo trapiantato

rigetto iperacuto

manifestaizone nel giro di ore

det dalla presenza di anticorpi pre-esistenti nel donatore che derivano da una precedente esposizione agli alloanitgeni tramite trasfusioni dallo stesso donatore (errore diagnostico) quindi possono essere frutto solo di una svista dei medici che non hanno operato una tipizzazione precisa ed accurata per cui il soggetto ricevente si ritrova ad avere unʼimmunità contro quegli stessi alleli e dunque parte una violenta risposta immunitaria anticorpi pre-esistenti attaccano i tessuti dell'organo trapiantato legando gli antigeni sulla superficie degli endoteli

fenomenologia

  1. attivazione del complemento (reclutato dal legame antigene- anticorpo)
  2. danno endoteliale
  3. attivazione piastrinica
  4. formazione di trombi
  5. ischemia
  6. degenerazione tissutale (necrosi)

fenomenologia

  1. infiltrazione linfocitaria cronica
  2. ispessimento della parete (tonaca muscolare)
  3. rilascio di citochine
  4. proliferazione di cellule muscolari
  5. occlusione
  6. ischemia

graft-versus-host response GVH

risposta dell'organo contro l'ospite (sintomatologis da lieve a grave)

causata da cellule immunitarie (linfociti) del donatore che persistono nell'organo casi

trapianto di componenti del sistema emopoietico caso del trapianto di midollo osseo per cui si trapiantano sia precursori emopoietici che cellule mature con competenze immunitarie (che attaccano il ricevente)

trapianto di organi contenenti linfociti T

organi solidi non perfusi perfettamente (errore nel lavaggio dell'organo), all'interno dei quali possono rimanere dei linfociti del donatore che riconoscono l'alloantigene del ricevente

tipologia acuta

pelle, fegato, tratto gastrointestinale (rash, diarrea, ittero) cronica fibrosi e disfunzione degli organi

coesistenza GVH e HVG

l'HVG se ha successo il trapianto si attenua fino all'attecchimento, invece se ciò non accade si ha il rigetto in realtà in tutti i trapianti c'è una percentuale di risposta GVH ma è minore e gestita tramite immunosoppressori

immunoterapia

premessa : ricerca del match migliore possibile tramite una tipizzazione accurata e scegliendo il donatore più giusto, tenendo conto di quanto il paziente possa aspettare, quindi bisogna trovare un compromesso;

immunosoppressione è necessaria in ogni trapianto (eccetto singenico tra fratelli omozigoti) NB: la soppressione del sistema immunitario deve comunque essere compatibile con la vita (l'individuo deve mantenere la capacità di controllare infezioni) bisogna sopprimere ogni risposta immunitaria tramite trattamenti immunosoppressivi aspecifici ad ampio spettro (non sono mirati a un det organo o mismatch) metodi

farmaci o molecole farmacologiche che legano e inibiscono la calcineurina, fosfatasi che defosforila NFAT inibendolo, bloccando quindi la produzione di IL-2 e sopprimendo l'attivazione linfocitaria

ciclosporina nella cellula lega le ciclofiline che legano la calcineurina FK 506 lega la FK-binding protein FKBP che lega la calcineurina

rapamicina blocca mTOR, chinasi necessaria per la proliferazione, inibendo la proliferazione linfocitaria

farmaci immunosoppressivi (e antitumorali) che bloccano il ciclo cellulare impedendo la proliferazione di linfociti alloreattivi

molecole biologiche che bloccano l'attivazione linfocitaria in modo più specifico agendo da ligandi antagonisti impedendo le interazioni B7-CD28, IL2-IL 2 R, TCR-MHC

farmaci antinfiammatori classici (corticosteroidi) che sopprimono l'infiammazione in senso ampio e generale (ricorso a cocktail di farmaci)