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PATOLOGIA GENERALE
(professor SORIO)
Canalopatie (1 su cardiache) Gruppo eterogeneo di patologie derivanti da alterazione di funzione di canali ionici Patogenesi: alterazioni di SINTESI ( non senso ), alterazioni SEQUENZA ( missenso , misfolded), lesione di FUNZIONE CARDIACHE predisposizione aritmie S. del QT lungo KCNQ1 , KCNH2 , SCN5A S. del QT corto KCNQ S. di Brugada SCN5A Tachicardia ventricolare polimorfica catecolaminergica AD: RYR2 e AR: CASQ MUSCOLO SCHELETRICO Ipo o ipereccitabilità muscolare SISTEMA NERVOSO (più studiate quelle che coinvolgono muscolo schel) Ipereccitabilità: miotonia congenita, paramiotonia congenita e miotonia aggravata dal potassio Ipoeccitabilità: paralisi periodica iperkaliemica, S. di Andersen-Tawil ENDOCRINE Iperattività ( diabete neonatale up SUR1/Kir6.2do SULFUNILUREA per bloccarlo) o ipoattività ( ipoglicemia iperinsulinemica persistente congenita down SUR1/Kir6.2) IMMUNITARIE RENALI Rene policistico S. di Bartter Tubulopatia DELL’ANSA da difetto di riassorbimento di Na, K e Cl Tipo 1 NKCC2 (Na/K/Cl)luminale Tipo 2 ROMK (K)luminale Tipo 3 e 4 CLCNKA e B (Cl)basale Tipo 5 CASR (regola primi due) Eccesso di soluti nel nefrone distale con conseguente eccesso di H20 POLIURIA E DISIDRATAZIONE Ridotto riassorbimento Cl- perdita di Ca2+ e Mg2+ IPERCALCIURIA E IPOCALCEMIA ALTERAZIONI METABOLISMO OSSEO E NEFROCALCINOSI +IPOKALIEMIA, LIVELLI ELEVATI DI RENINA E ALDOSTERONE CON IPOTENSIONE + ALCALOSI METABOLICA + POSSIBILI ARITMIE (Na e K persi) M. di Dent Tubulopatia da disfunzione CLCN5 (Cl-/H+) livello TUBULO PROSSIMALE Deregolazione SISTEMA CUBILINA MEGALINA necessario per endocitosi mediata da recettori per riassorbimento albumina, emoglobina e mioglobina, transferrina, ormoni e enzimi PROTEINURIA, EMATURIA, IPERCALCIURIA, NEFROCALCINOSI, NEFROLITIASI OSSO Osteopetrosi Mutazione CLCN7 (Cl-) con aumento deposizione ossea e diminuzione eliminazione = aumento densità ossea Difetto OSTEOCLASTInecessitano di trasporto specifico di Cl- e H+ per demineralizzare tessuto sotto ai podosomi con produzione HCl e catepsina K DEL CALCIO
Miopatia congenita “central core” e ipertermia maligna AD RYR1 m scheletricoalterazioni nel rilascio di calcio con aumento di calcio nel sarcoplasma in condizioni di riposo e alterazioni del suo rilascio stimolato da depolarizzazione Debolezza muscolare (coscia e cingolo pelvico) + possibili alterazioni scheletriche (scoliosi)
- ipertermia maligna (giù) Tachicardia ventricolare polimorfica catecolaminergica AD RYR2 m cardiacoepisodi di tachicardia ventricolare durante stress fisici o emotivi (rilascio catecolammine) con sincopi e arresto cardiaco (polimorfica = non ritmica) S. di Timothy Ipertermia maligna Patologia farmacogenetica (=indotta da farmaci) alotano e succinilcolina (anestesia generale) in pz con mut RYR Aumento della TC, squilibrio idrosalino con acidosi metabolica, radbomiolisi Patogenesi: Aumento eccessivo di calcio citoplasmatico e aumento incontrollato metabolismo ossidativo tessuto muscolare che supera la capacità di fornire O2 e smaltire CO2collasso circolatorio e morte se non trattatoDantrolene (inibisce rilascio calcio antagonizzando RYR1) Fibrosi cistica Patologia AR dovuta ad alterazioni di ABCC7/CFTR canale per Cl- e HCO3- Malati 1-5/10'000 (=malattia rara) Portatori sani 1/ Tantissime mutazioni (>2000) che possono colpire questo gene e diversi fenotipi e gradi di gravità CFTR è glicosilato e attivato da PKA (controllata da cAMP)PKA P CFTR che si apre e fa uscire Cl- e HCO3- CLASSE 1 NON SINTETIZZATA (STOP) CLASSE 2DEL F508NON GLICOSILAZIONEACCUMULO NEL CITOSOL CLASSE 3IN MEMBRANA MA NON SI APRE CLASSE 4RESTRINGIMENTO CLASSE 5SPLICING (COMUNQUE UN PO’ FUNZIONANO) Basta 10% prote funzionante per azzerare o quasi in sintomi In generale: ALTERAZIONE SECREZ CL- E HCO3- DIMINUITA SECREZIONE DI NA E H20 RIDOTTA PRESENZA DI ACQUA NEI DOTTI ESCRETORI CON SECRETI VISCOSI, TUBULOPATIA OSTRUTTIVA MUCOVISCIDOSI
INIBITA AUTOFAGIAaumentata morte cellrilascio DNA = formazione NETsaumento viscosità secrezioni + infiammazione e IL-8neutrofili e altri NETscircolo vizioso ORGANI COLPITI: POLMONImuco denso, infezioni ricorrenti, flogosi cronica, bronchiectasie (dilataz per lesioni), fibrosi e insufficienza polmonareprima causa di morteunica soluzione è trapianto PANCREASfibrosi e insufficienzaeso (malassorbimento) ma anche endo (diabete) FEGATOcirrosi biliare e fibrosi, calcolosi colecisti INTESTINOileo da meconio (neonato) VASI DEFERENTIinfertilità maschile DIAGNOSI: TEST DEL SUDORE [NaCl]>60mM (CFTR dovrebbe riassorbire Na e Cl nei dotti gh sudoripare) TERAPIA: ANTIBIOTICI (TOBRAMICINA, via inalatoria perché dosaggi elevati)STAFILOCOCCO E PSEUDOMONAS DNAsi/fisioterapia x vie aeree/lavaggi FARMACI SPECIFICI: CL2CORRETTORI (TEZAFACTOR) CL3POTENZIATORI (IVACAFTOR, KALYDECO) CFTR bersaglio di tossina colerica e pertosse ADP ribosilazione proteina G che iperattivata o disinibitaAC cAMPPKACFTR Calcio e processi in cui è coinvolto 1 kg calcio nell’organismo, prevalentemente ossa 1 g/die intake dieta200 mg assorbiti, 800 mg eliminati Rene riassorbe quasi tutto tranne 200 mg/die Maggior differenza conc intra 10^-4 mM e extra 1/1.5 mMin circolo mezzo legato all’albumina e
emoproteine Intake 10-20 mg /die solo 1-2 mg/die assorbiti Fe3+ con dieta diventa Fe2+ grazie a ferro reduttasipoi DMT1 trasportatore metalli divalentinell’enterocita diventa di nuovo fe3+ tramite ferro ossidasi per stiparlo in ferritina, altrimenti esce come fe2+ tramite ferroportina e efestina lo fa diventare 3+ per legarlo a transferrina che lo porta in circolo Fegato, MO (80% per GR) e rene Fegato proveniente dall’eme stessa roba con eme ossidasi Saturazione transferrina = quantità di ferro legato alla transferrina Sideremia/transferrinemia x 1.42normale tra 20 e 50% EPICIDINA inibisce la ferroportina quindi maggior ferro rimane nella cellularegolazione UP da parte di Transferrina e infiammazione Down regolata da emojuvelina e ipossia Eritroferrone anche regolatore negativo dell’epicidina+ ferro in circolo per andare a MO per sintesi eritrociti (stimolato da EPO) Emocromatosieccesso di ferro circolante che poi da emosiderosi depositandosi nei tessuti e causando danni di tipo infiammatorireazione di Fenton con produzione radicali ossidrile 1 HFE omeostasi fe, regola negativamente assorbimento intestinale 2 HAMP e HJV no epicidina e hjv che inibisce troppo epicidina 3 TFR 4 FERROPORTINA unica epicidina indipendente Lipoproteine VLDLapob100 (ligando per rec) apoC (attiva lipoprotein lipasi) e apoE(ligando per rec) LDLsolo apoB HDLApoA e apoE ChilomicroniapoB48 (stesso gene apoB100 ma deaminasi intestinale modificazione epigenetica), apoC e apoE LDLR possibile regolazione lega apob48 e b LRP ubiquitario lega apoE SRB1 fegato lega HDL e oxLDL SRA macrofagi per ocLDL Aterosclerosi Ipercolesterolemia familiare
MUTAZIONE DEL LDLR (AD)
eterozigosi 300 mg/dL (1/500) omozigosi 600 mg/dL (1/1'000’000) Classe 1NON SINTETIZZATO Classe 2NON ARRIVA IN MEMBRANA PER FOLDING Classe 3ARRIVA IN MEMBRANA MA NON LEGA LDL Classe 4ARRIVA IN MEMBRANA MA NON NEI COATED PITS Classe 5NON RICICLATO, GRANDE DISPENDIO ENERGETICO EZETIMIBEDOWN NPC1L STATINEDOWN HMGCoA RED COLESTIRAMINASEQUESTRO SB NIACINAUP SINTESI HDL DOWN SINTESI LDL AB ANTI-PCSK3IMPEDISCE A PCSK3 DI IMPEDIRE RICICLO Malattia di Tangier e HDL ABCA1 (non uscita colesterolo dalle cellule e accumulo intracellulare) Normalmente ABCA1 e ABCG1 per uscita colesterolo captato da preHDL che lo esterificano attivando LCAT con ApoA e diventano HDL Apolipoproteina A Sulle HDL attiva LCAT
Ipercolesterolemie
FAMILIARE
DIFETTO FAMILIARE DI APOB
IPERCOLESTEROLEMIA AR (ARH riciclo recettore) Disrafia Mancanza di saldatura tra strutture ossee simmetriche (labio-palatoschisi o spina bifida) Distopia Organo che mantiene la localizzazione embrionale ( criptorchidismo: testicoli non scendono nella sacca scrotale ma rimangono nell’addome ) Traslocazioni robertsoniane e chr acrocentrici Fusione di due chr acrocentrici ( 13, 14, 15, 21, 22 ) con perdita di DNA satellite (braccio corto non contiene geni ma solo rRNA) sono traslocazioni bilanciate (senza perdita di materiale genetico) Più frequenti: t(13;14), t(14,21), t(21;21) Non importanti conseguenze per individuo stesso ma maggior rischio di generare figli con alterazioni cromosomiche Abortività frequente e infertilità maschile Possibile Down o Patau perchè genitore 21 + 14-21 + 14 quindi traslocazione bilanciata figlio 21 + 21 + 14-21 + 14 = down quindi down (90/95% forma libera, 3-5% trasl robertsoniana (=ereditaria), 2 % mosaicismo (= evento dopo prima divisione zigote) Malattie mitocondriali DNA circolare: 13 proteine, 22tRNA e 2 rRNAprocariota in simbiosi con cell eucariotica DNA mitocondriale altissima mutabilità: costantemente esposto a O2 e ROS, NON sistemi di riparazione Trasmissione solamente materna (citoplasma oocita, spermatozoo non riesce a far entrare mitocondri durante fecondazione) Malattie ubiquitarie Penetranza variabile perché: poliplasmia (ogni cell più mitoc e ogni mitoc più copie DNA), eteroplasmia (dna mut e normale nella stessa cell), effetto soglia (soglia x espressione fenotipo) e segregazione mitotica (divisione ineguale mitoc in cell figlie (alcune fenotipo altre no)) Manifestazioni cliniche associate: disf catena respiratoria , effetti multisistemici (spesso tess dove mitoc hanno funzione preponderante) SNC, SNP, muscolo, occhi, orecchio, pancreas, reni, GI, endocrino, cardiocirc, ematopoietico Agenesia Mancata formazione di un organo in assenza di abbozzo embrionale Allele anti-morfo Dominante negativo, prodotti genici con effetto antagonista alla funzione della componente normale COLLAGENEalterazione struttura (partecipano più geni) Allele ipo-morfo Riduzione quantità e/o funzione prodotto genico Patologia solo in EMIZIGOSI (geni in singola copia (xl nei maschi tipo) DISTROFIA MUSCOLARE DI BECKER (XL)distrofina Allele a-morfo Delezione/perdita della sequenza codificante di un gene (o mutazioni che abbiano lo stesso effetto a livello della proteina) Può essere da solo causa di patologia (se eterozigosi AR portatore sano) se riguarda un gene in cui il 50% del dosaggio non è sufficiente a mantenere lo stato di salute (aploinsufficienza) oppure in emizigosi se colpisce geni con funzioni essenziali ( distrofia di duchenne , emofilia ) Allele iper-morfo Aumentata quantità e/o funzione di un prodotto genico Associato a tratto genetico DOMINANTE ACONDROPLASIA (SELEZIONE SPERMATOGONIALE) FGFR -3 (TK): normaleREGOLATORE NEGATIVO proliferazione condrociti (ossificazione endocondrale, prima cartilagine poi osso), mutato (gain of function, iper-morfo appunto)alterazione funzione della crescita ossea (eccessiva inibizione) Allele neo-morfo Mutazione che provoca nuova funzione o prodotto genico BCR-ABL (LMC) t(9,22) Aplasia Mancata formazione di un organo in presenza di abbozzo embrionale Atresia Mancata presenza del lume di un organo cavo (dotto) Diff malattie congenite e ereditarie Congenite=presenti alla nascita (possono essere ereditarie come no) Ereditarie=trasmesse dai genitori ai figli (sono tutte genetiche) Dna mitocondriale Circolare, 13 peptidi, 22tRNA e 2 rRNA
- malattie mitocondriali Ectopia Organo normale con localizzazione anomala ( paratiroidi nel timo ) Alterazioni cromosomiche ANEUPLOIDIE (NUMERO)
concepimento) e trasmissibile alla prole Malattie monoalleliche =X-linked recessiva (e dominante?) e AD Spesso mutazioni DE NOVO, NON trasmiss mendeliana e NON buona fitness riprod ES: Corea di huntington (AD) (vedi Dusi)si manifesta dopo età fertile quindi ha fitness elevata ES: Progeria (AD) mut de novo gene lamina A (chr 1, INTRONICA), prote perde 50 AA (è strutt nel nucleo)invecchiamento preococe, calvizia, bassa statura, pelle rugosa, aterosclerosi e infarto Se XLR Non ci sono maschi portatori sani e non ci sono femmine malate Madre portatrice sana 50% figlio maschio malato e figlie femmine 50% portatrici sane Maschi trasmettono mut a tutte le figlie femmine e nessun maschio Malattie associate : distrofia di Duchenne e Becker , Emofilia A , Deficit G6PDH , Daltonismo, S. dell’X fragile (questa è XLD ma penetranza ridotta nelle femmine) Medicina predittiva con implicazioni legali e morali Branca della medicina con l’obiettivo di pronosticare la probabile storia clinica dell’individuo/probabilità di sviluppare determinate malattie o rallentare lo sviluppo di alcuni stadi patologici suggerendo stili di vita e terapie personalizzate ES: iper-espressione o meno del recettore HER2 nel cancro alla mammella, c’è Ab monoclonale che ha effetto solo se l’iper-espressione è presente Serie di implicazioni etico/legali/sociali: Non sempre test genetici consentono di stabilire con assoluta certezza se/quanto e quando una persona si ammalerà Persone in salute potrebbero diventare “pre-pazienti” anni prima di sviluppare la patologia con ripercussioni psicologiche e discriminazioni in ambito sociale/lavorativo Difficile assicurare l’equità delle cure mediche Gestione informazioni genetiche/privacy/confidenzialità Mutazioni de novo Mutazioni che insorgono in un individuo e non sono presenti nei genitori, dovute a non totale efficienza dei sistemi di duplicazione e riparazione del DNA + fattori ambientali Possono dare malattia se cadono in parte del genoma codificante o associata a geni, possono cadere in zone introniche e queste sono alla base della nostra variabilità e diversa capacità di rispondere all’ambiente. Nuove mutazioni possono creare “varianti private”, specifiche dell’individuo e che non vengono trasmesse. Mutazioni missenso AA sostituito con un altro Numero di mutazioni spontanee nel figlio rispetto al padre Linea germinale paterna continuamente rinnovatatasso di mutazione aumentato, anche perché maggior numero di divisioni per arrivare a spermatozoo maturo (x3) rispetto alla donna e tende ad aumentare con l’età paterna, incremento di tipo lineare di 1-2 mutazioni per gamete per anno Possibilità di inserire a questo punto discorso selezione spermatogoniale Linea germinale materna corredo ben definito che rimane costante tutta la vita, però età materna maggiore è più correlata con traslocazioni cromosomiche ( PROFASE 1 bloccato poi ogni mese uno riprende e finisce meiosi 1 e 2, quindi possibilità errore correlata a età madre) In generale: ad ogni generazione 40-80 mutazioni de novo provenienti sia dalla madre che dal padre (per non totale efficienza dei sistemi di duplicazione e riparazione) Numero di soggetti affetti da alt chr
S. di Patau con segni fenotipici Trisomia 13 (90% forma libera, 10% trasl robertsoniana) Malformazioni occhi, orecchie, labbro leporino, palatoschisi e naso allargato Malformazioni organi interni Calcagno prominente Dita flesse e sovrapposte 3% nasce vivo e di questo l’80% muore entro il primo mese di vita Tipi di mutazioni in regioni codificanti Mutazioni esoniche: SILENTI non effetto per degenerazione/ridondanza codice genetico MISSENSO aa cambia NONSENSO codone di stop prematuro NONSTOP codone di stop sostituito con aa FRAMESHIFT inserzione o delezione di un numero di nucleotidi diverso da 3
In aggiunta ci sono mutazioni non esoniche: SEQUENZE ENHANCER PROMOTORE CODONE DI START O CODONE DI STOP SPLICING (GU E AG O SEQUENZE CHE LEGANO FATTORI) + MUT SPLICEOSOMA Varianti private Nuove mutazioni possono creare “varianti private”, specifiche dell’individuo e che non vengono trasmesse. Selezione spermatogoniale Fenomeno per cui la cellula germinale (spermatogonio) che presenta una specifica mutazione si duplica più rapidamente (piccolo vantaggio però ogni divisione aumenta, maggior fitness replicativa) rispetto alle altre , espansione clonale abnorme e arricchimento di spermatozoi mutati nel corso del tempopiù questa mutazione avviene precocemente e più soggetto di riproduce tardivamente aumenta probabilità che ovulo venga fecondato da spermatozoo mutato Sindromi legate a questo meccanismo: ACONDROPLASIA FGFR-3 (TK): normaleREGOLATORE NEGATIVO proliferazione condrociti, mutato (allele ipermorfo, gain of function)alterazione funzione della crescita ossea (eccessiva inibizione) S. DI APERT, S. DI CROUZON, S. DI PFEIFFER FGFR2 (craniosinostosi=prematura chiusura suture del cranio) SINDROME DI COSTELLO HRAS S. DI NOONAN PTPN NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLA RET Teratogeni AGENTI INFETTIVI: TORCH = toxoplasma, rosolia, CMV e herpes FARMACI (agenti chimici): talidomide (antiemetico), anticonvulsivanti, anticoagulanti, chemioterapici SOSTANZE VOLUTTUARIE: fumo, alcol, droghe AGENTI FISICI: raggi X, raggi gamma FATTORI NUTRIZIONALI: denutrizione o carenza B12 o folati SOSTANZE AMBIENTALI: pesticidi Tubercolosi (cosa fare se pz immunocompromesso, complesso di Gohn, ruolo linfociti atipici, percentuale di infezione, riacutizzazione, subclinica) Malattia cronica trasmissibile, agente eziologico principale è Mycobacterium Tubercolosis (o Bacillo di Koch) ma anche M. Bovisbacilli aerobi obbligati, parete acido resistente = metabolismo rallentato = tipico decorso cronico TRASMISSIONE: aerogena (droplets ma solo se lesione polmonare apertadirettamente a livello polmonare oppure da linfonodi orofaringe a polmone), enterogena (TBC intestinale o diffusione linfatica/ematica) e transcutanea (rara: medici legali/anatomopatologi) PATOGENESI: entrata con arrivo al polmone , fagocitato da macrofagi residenti ma resistenza grazie a ESAT-6 e CFP-10 (interazione con enz lisosomiali), poi attivazione TH1 (con anche CD8+, T e DC) con prod IFN e formazione granuloma per isolare patogeno (con necrosi caseosa centrale e cell Langhans (giganti multinucleate con linfociti e DC esterne) Pz immunodepressireazione granulomatosa ridottamaggior facilità diffusione (es: HIV con deplezione CD4+) POSSIBILI EVOLUZIONI: RISOLUZIONE, INFEZIONE CRONICA LATENTE (NON ATTIVA), INFEZIONE ATTIVA Esposizione singola: 30% infezione Pz sano: 5% TBC conclamata e 95% positività intradermoreazione (90% subclinica 5% riattivazione) Pz HIV+: 40% TBC conclamata e 60% positività intradermoreazione (2-10% riattivazione a 1 anno) 70% non infezione FORME CLINICHE: PRIMARIA (tipica bambino)granuloma subpleurico con coinvolgimento linfonodi ilari ( COMPLESSO DI GHON ) SECONDARIA (tipica adulto) attivazione infezione latente o reinfezione con formazione caverne (insieme di più granulomi)
In questa classe di tossine si può avere parte A con attività ADP-ribosilante (come per entrambe la colerica e la pertosse) oppure parte A con attività adenilato ciclasica intrinseca (es: ciclolisina di B. Pertussis) GTPBP trimeri alfa beta gamma, alfas stimolano AC e alfai inibiscono AC COLERICA (Vibrio Cholerae) attiva sub alfas delle GTP binding protein con continua attivazione AC e continua prod cAMP , questo va ad attivare continuamente la PKA che fosforila continuamente CFTR con fuoriuscita di acqua e diarrea PERTOSSE (Bordetella Pertussis) inibisce (ADP ribosilazione) sub alfai delle GTP binding protein con costitutiva attiv AC (per disinibizione GPCR) e prod cAMP che attiva PKA e costitutiva attivazione CFTR. Aumenta secrezione di muco livello muscosa respiratoria, inizialmente fluido e poi viscido e denso Superantigeni
ESOTOSSINE
Proteine in grado di attivare in maniera aspecifica il sistema immunitario legano impropriamente TCR e MHC in porzioni costanti (non variabili come di solito fanno antigeni) con ATTIVAZIONE POLICLONALE ASPECIFICA dei linfociti T , elevata secrezione di citochine pro-inf e shock TOSSINA DA SINDROME DA SHOCK TOSSICO (S. Aureus) ENTEROTOSSINA STAFILOCOCCICA (S. Aureus) ESOTOSSINA STREPTOCOCCICA PIROGENA (S. Pyogenes) Tossina stabile al calore (ceppo enterotossico di e. coli) Tossina botulinica (neurotropa) Clostridium botulinum Tossina neurotropa che INIBISCE IL RILASCIO DI ACH PLACCA NEUROMUSCOLARE PARALISI FLACCIDA Botulismo alimentare o infettivo (lesioni necrotiche) Sdoppiamento e annebbiamento vista, rallentamento eloquio, difficoltà di deglutizione e debolezza muscolare fino alla paralisi flaccida vera e propria BTXA cristallizzata 0.1 microg endovena/intramuscolo o 1 microg via inalatoria e 70 microgrammi via orale = letale (70kg) Tossina tetanica e segni pz con tetano (neurotropa) Clostridium tetani (anaerobio) Contaminazione ferita lacero contusa con zone necrotiche con spore tetanoprod tossine e entrata in circolo TETANOSPASMINA : INIBISCE SECREZIONE GABA LIVELLO PLACCA NEUROMUSCOLARE mancata inibizione motoneuroniPARALISI SPASTICA LIVELLO LOCALE: spasmi locali IN CIRCOLO: TETANO DISCENDENTE/GENERALIZZATOmuscoli volto e mandibola (trisma), dorso (opistotono), addome e arti fino a diaframma e asfissia SEGNI PZ: trisma (contrazione massetereriso sadonico), rigidità collo, difficoltà deglutizione, febbre, sudorazione, tachicardia
- TETANOLISINA con azione emolitica Tossina difterica (azione molecolare) (inibiz SP az citotossica) Corynebacterium diphteriae Parte A (Active) e parte B (Binding) ATTIVITÁ ADP-RIBOSILANTE su EF-2 con impedimento ingresso di tRNA nel ribosoma, BLOCCO DELLA SP e morte cellulare Necrosi faringea o laringea con formazione di pseudomembrane con possibile soffocamento, lesioni renali, miocardiche e paralisi muscolare Altre tossine che inibiscono SP: TOSSINA A (Pseudomonas Aeruginosafunziona con ADP- ribosilazione di EF-2) e TOSSINA SHIGA (Shigella Dysenteriae) e SHIGA-LIKE (E. Coli ceppo enteroemorragico)ultime due hanno attività N-glicosidasica tagliando rRNA subunità 60S del ribosoma Aflatossina B1 Prodotta da ASPERGILLI 4 tipi: B1 , B2, G1, G2 (cancerogene) Si trova nel latte, farinacei e mangimi. Eliminata a livello epatico , qua una piccola quantità può sfuggire alla detossificazione e legarsi a DNA epatocita ( agisce come epossido, si lega a DNA e forma addotto )se mut sfugge a sistemi di riparazione può dare adenoma epatico che può evolvere fino a EPATOCARCINOMA. Può inibire trascrizione tramite blocco RNA polimerasi DNA dipendente.
Intossicazione acuta (rara)emorragia GI o renale Ocratossina A Prodotta da ASPERGILLI e PENICILLIUM Si trova in quasi tutti i cibi: latte, caffè, carne di maiale, alimenti originati dal grano, vino rosso Limite stabilito è di 5 ng/kg/die (uomo 70 kg = 0,35 microg/die) Conseguenze a lungo termine non tossicità immediata Livelli plasmatici alti associati a NEFROPATIE, DIABETE + POSSIBILE CANCEROGENO Nell’uomo è nefrotossica, neurotossica e immunotossica Che tipo di lesione si può avere in un’infezione da clostridium botulinum necrotica Meccanismi di infezione batterica COLONIZZAZIONE adesine INVASIONE invasine (ialuronidasi, collagenasi, coagulasi) TOSSIGENESI RESISTENZA FAGOCITOSI aggressine RESISTENZA SI : Tolleranza immunologicainf vita fetale o persistenza alte dosi ag in circolo Mimesi molecolareag simili a quelli self Mascheramentoag batterici legano prote ospite Immunosoppressionedownreg MHC-I Localizzazione inaccessibilevie urinarie o valvole cardiache Ag in forma solubileassorbono Ab lontano da patogeno Mutazione periodiche agAb inefficaci PAMP e DAMP PRR Shock settico Tossoide Tossina denaturata tramite calore o formaldeideperde effetto tossico ma mantiene 50% effetto di immunizzazione (IgM poi IgG) VACCINI TETANO E DIFTERITE Virulenza e patogenicità PATOGENICITÁcapacità di dare malattia VIRULENZAgrado di patogenicità misurato in numero di microrganismi o microgrammi di tossina che causano la morte, espressa generalmente come LD-50 = dose che uccide il 50% delle cavie Intossicazione da funghi BREVE LATENZA (2-4h da ingestione) S. muscarinicamuscarinainteraz rec ach muscariniciipersecrez e ipersudoraz S. gastrointestinale varie tossinemanifestazioni GI S. bronco-alveoliticamanifestazine resp LUNGA LATENZA (>6h da ingestione) S. falloideafallotossine e amatossineblocco SP e interaz con citoscheletro S. orellanicaorellaninadanno renale fino a IRA Cancerogeni e cancerogenesi chimica Cancerogeno chimico = agente in grado di indurre neoplasia nell’uomo TOSSICI DA SOMMAZIONE ACCUMULO FINO A DOSE SOGLIA (=dose minima di cancerogeno necessaria per la comparsa di una neoplasia) 3 FASI SVILUPPO NEOPLASIA:
1. INIZIAZIONE danno al DNAattivazione p53 (riparazione o apoptosi) Iniziatori puri sono rarissimi (Etiluretano) 2. PROMOZIONE stimolazione proliferazione cellulare (Esteri del forbolo, ormoni (prolattina e estro-progestinici mammella, testosterone prostata), farmaci (contraccettivi orali fegato)) !!maggior parte dei cancerogeni sono CANCEROGENI COMPLETI = INIZIATORI + PROMOTORI!! 3. PROGRESSIONE instabilità genetica e formazione di cloni neoplastici TIPI DI CANCEROGENI A. GENOTOSSICI (aflatossinafegato, benzopirenecute ma anche polmoni (fumo sigaretta) e stomaco/intestino (cibi), naftilamina (vernici) vescica ma metabo fegato e rene prima, cicasinafegato e reni ma metabo intestina prima)
- Cancerogeni primari si legano direttamente al DNA formando addotti = espongono gruppi elettrofili altamente reattivi che legano DNA che è nucleofilo
- Pre-cancerogeni hanno bisogno di conversione metabolica per diventare cancerogeni terminali Chiave citocromo p450 può metabolizzare e attivare diversi pre-cancerogeni a livello epatico (normalmente DETOSSIFICAZIONE)
LIVELLO BIOLOGICO: effetti somatici eritema , radiodermite, alopecia , alterazioni emodinamiche
- carcinoma , cataratta e eventuali effetti sull’ embrione + maggior presenza alterazioni genetiche potenzialmente dannose PROTEZIONE: per ionizzanti non esistono se non aumento ASSUNZIONE SOSTANZE SCAVENGER (in grado di trasformare radicali in sost stabili, vit E, C) Classificazione IARC (e come valutare rischio esposizione)
INTERNATIONAL AGENCY FOR RESEARCH OF CANCER
Classificati più di 400 cancerogeni in: CLASSE 1CANCEROGENI UMANI Fumo, alcol, raggi UV, carni trattate, raggi gamma, X, alfa e beta CLASSE 2APROBABILI CANCEROGENI Emissioni di fritture ad alte temperature, steroidi, acrilammide (in alcuni alimenti) CLASSE 2BPOSSIBILI CANCEROGENI Caffè, benzina e scarichi di motore a benzina, sottaceti, estratto di aloe vera CLASSE 3NON CLASSIFICABILI COME CANC (evidenze insuff) Tè, polietilene LET (radiazioni alfa, beta, gamma) Linear Energy Transfer Efficienza con cui i vari tipi di radiazioni causano effetti biologici, energia ceduta per unità di lunghezza di tessuto attraversato (keV/microm) ALTO LET CORPUSCOLATE MENO BETA (alfa, protoni, neutroni)quando interagiscono con la materia scaricano tutta la loro energia BASSO LET NON CORPUSCOLATE + BETA (beta, gamma, X, UV, Infrarossi, luminose)entrano nei tessuti e li superano senza grandi interazioni con la materia ALFA=nucleo di He (2 P e 2 N)corpuscolata e alto LET BETA=elettronecorpuscolata ma basso LET GAMMA=onda elettromagnetica con lunghezza d’onda tra 0.01 e 0.1 nmnon corpuscolata e basso LET X= onde elettromagnetiche con lunghezza d’onda tra 0.1 e 100 nm Iniziatori, promotori e progressori nella neoplasia cosa cambia tra le tre sostanze (e progressione tumorale tipica) Iniziatoridanno al DNA (rari quelli purietiluretano) Promotoriinducono proliferazione (esteri del forbolo) Progressoriinstabilità geneticaclone con aggressività clinica crescente Tante sostanze sono CANCEROGENI COMPLETI (=iniziatori + promotori) Accumulo di mutazioni (almeno 5/7 vie di segnalazione alterate) per sviluppo neoplasia. Geni bersaglio per essere rilevanti da un punto di vista oncologico devono essere regolatori della differenziazione e della proliferazione cellulare Poi vedi cassa Radiazioni ionizzanti Radiazioni con energia >10eV Raggi alfa, beta, gamma, X, protoni e neutroni Sono radiazioni ad alta energia e causano ionizzazione appunto, quindi espulsione degli elettroni dalle orbite. 3 fasi: fisica, chimica e danno biologico (diretto e indiretto + su cellula…) Sistemi di protezione (non ci sono se non più sost scavenger) Ci sono anche le ECCITANTI: UVA (320-400)non assorbite dal DNA UVB (280-320 nm)assorbite dal DNA!! UVC (200-280)assorbite dall’ozono Picco assorbimento DNA = 260 nm, proteine = 280 nm UV danno eritema, cheratosi, flogosi oculare, cancerogeni STRATO CORNEO è in grado di assorbire la maggior parte dei raggi UV, problema quando troppi e raggiungono strato basale con staminali, danno DNA e risp infesposizione cronica = aumento rischio neoplasia INFRAROSSI >760nm danno eritema
DANNO RADIAZIONI ECCITANTI:
DIRETTOsu DNA per 260nm, proteine 280nm, su eme per 400nm INDIRETTOsostanze fotodinamiche (amiodarone/porfirie) assorbono energia e la trasferiscono a substrati cell o ossigeno Esposizione a radiazioni FONTI DI RADIAZIONI : NATURALIraggi solari, materiali radioattivi come minerali (uranio, radio) o gas (radon) e ARTIFICIALIprodotti industriali, bellici e impieghi medici (radiografie e radioterapia) Radioattività di fondo=300 mrem/anno o 3mSV (milli Roentgen equivalent man e milli Sievert) Esposizione medica calcolata sui 100 mrem/anno EBR=EFFICACIA BIOLOGICA RELATIVA Rapporto tra la dose di una radiazione di riferimento (X) e la dose di radiazione che voglio considerare che mi da lo stesso effetto biologico Radiazioni a BASSO LET EBR= Per quelle ad ALTO LET va calcolata appunto rispetto a quella di riferimento (es: neutroni=3mi serve 1/3 della dose di neutroni per ottenere lo stesso effetto biologico della radiazione di riferimento (X) rem= dose assorbita (rad) x EBR Unità di misura dell’esposizione a radiazioni è milli Sievert (mSV) Radiazione di fondo = 2.4 mSV / anno Dose massima tollerabile in 5 anni a livello occupazionale è di 100 mSV da livelli più alti compaiono segni misurabiliridotta emopoiesi (1 rem = 0.01 SV) Indicatori suscettibilità individuale Geni coinvolti nel metabolismo di cancerogeni da fonti ambientali, industriali e dietetiche Misurazione di N-acetil-trasferasi nel tumore vescicale status acetilatore lento = minor capacità di detossificare Debrisochina idrossilasi (carcinoma polmonare)stabilire se pz è fenotipo PM (poor metabolizer) o EM (extensive metabolizer) Legge sulla prevenzione
PREVENZIONE PRIMARIA
Legge 626/94 prevede valutazione dell’esposizione (e NON una stima del rischio) Prevista vaccinazione (HBV, Papillomavirus) Vietato per legge esporre temporaneamente lavoratori a rischio cancerogeno Sorveglianza medica continua dopo cessazione del rapporto di lavoro o dell’esposizione PREVENZIONE SECONDARIA (screening oncologico) Diagnosi precoce Valutazione dose interna in caso di esposizione Valutazione dose biologica efficace Indicatori di effetti biologici precoci Radiazioni corpuscolate e non CORPUSCOLATE=alfa, beta neutroni e protoni NON CORPUSCOLATE= gamma, X, UV, Infrarossi e luminose Radioterapia e danno ai tessuti sani Diversi tessuti hanno diversa sensibilità a radioterapia: RADIOSENSIBILI (elevato turnover cellulare): midollo osseo, mucose, annessi cutanei, gonadi, linfatico INTERMEDI : epidermide, endotelio, cartilagine, glia, gh esocrine RADIORESISTENTI (basso turnover cellulare, parenchimatosi): rene, fegato, polmone, muscolo, encefalo, ossa, tiroide, ipofisi Radon e radiazioni Radon (Rn), gas nobile, numero atomico 86, peso atomico 222u Si forma dal DECADIMENTO ALFA del Radio (a sua volta formato dal decadimento alfa dell’uranio) Tempo di decadimento di 3.8 giorni (breve ma ce ne è molto, tempo impiegato da metà del campione a decadere, cioè passare a un nucleo a energia inferiore = più stabile), cancerogeno se inalato in quantità significative (seconda causa tumore ai polmoni dopo il fumo) PRINCIPALE FONTE: terreno , ma anche falde acquifere (è solubile) Si accumula in locali chiusi e magari direttamente a contatto col terreno (cantine)importante areazione Rutherford e storia radon (dove si trova, cosa fa…) Rutherford fine ‘800 da esperimento per studiare radioattività : mette materiale radioattivo (radio) in un pozzetto di piombo con foro da cui possono uscire raggi che vengono fatto passare in un campo magnetico per vedere se vengono deviati e proiettati su uno schermo fluorescente: ALFAdeviate verso polo negativo ma di poco (grande massa e carica +) BETAdeviate verso polo positivo e di parecchio (poca massa e carica -)
