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Stru ure e funzioni del DNA Il DNA è un acido nucleico che comprende il materiale genetico. questo è composto dal desossiribosio nucleotidi: gruppo fosfato, basi azotate (adenina, guanina, citosina e timina). Ogni filamento del DNA è composto da molecole di zucchero collegato (tenuti insieme da legami di idrogeno che sì instaurano tra adenina e timina, guanina e citosina) tra loro atomico: Legami Fosfodiesterici-> tra posizione 5° di uno zucchero e 3” di adiacente. Il DNA può essere estratto da qualsiasi cellula che contiene il nucleo: il tessuto più usato per l'estrazione del DNA è il SANGUE PERIFERICO ma può essere anche estratto dalle cellule epiteliali (dalla quanina) e dalle cellule fetali (ottenute tramite amniocentesi). Per essere analizzato le sue proteine devono essere eliminate per ottenere un DNA purificato per gli esperimenti. Stru ura DNA I due filamenti del DNA formano una doppia elica, sono antiparalleli: scorrono in direzione opposta-> una in direzione 5-3” e l’altro in direzione 3'-5°. Nel DNA il numero di basi adenina (A) è sempre uguale al numero di basî di timina (T) e il numero della citosina (C) è uguale al numero della guanina (G). Questo perché una base A si appaia sempre con una T sull'altro filamento e una c si appaia una G, Tra le basi complementari ci sono legami a idrogeno. Le basi C-G formano tre legami a idrogeno, mentre le basi A-T ne formano due; considerando che la distanza tra le due eliche rimane costante perché gli appaiamenti comprendono sempre una base purinica (A o G) e una pirimidinica (C o T). Replicazione del DNA (o duplicazione) Le basi complementari forniscono le basi per la duplicazione del DNA che procede da un punto preciso della doppia elica, La duplicazione è detta semi conservativa > perché ognuno delle due cellule figlie eredita un filamento di DNA originale e un nuovo filamento. Prima che inizi la sintesi del DNA i filamenti del DNA si separano e si forma la bolla di duplicazione, le sue estremità sono dette FORCELLE DI DUPLICAZIONE, Il processo della duplicazione avviene grazie alle proteine che si muovono sui filamenti. L'enzima elicasi rompe il legame a idrogeno e la interazione idrologiche che tengono unite i due filamenti del DNA. L’enzima DNA polimerasi è responsabile della sintesi dei nuovi filamenti; questa non è in grado di iniziare dal nulla la sintesi di una nuova catena di nucleotidi. Dunque è necessario l'intervento dell'RNA primasi che sintonizza un breve filamento di RNA, completamente allo stampo, cioè i PRIMER: è una sequenza di RNA che da l’innesco. Poiché la duplicazione del DNA avviene in direzione 5°-3°, solo uno dei due filamenti, chiamato filamento LEADING è sintetizzato in modo continuo, Mentre l’altro filamento, che è anti-parallelo, chiamato filamento LAGGING non è sintetizzato in modo continuo. Il filamento LAGGING (o lento) presenta dei frammenti di Okazaki che si formano a mano a mano che si apre la forcella di duplicazione. Alla fine i primer vengono sostituiti da sequenze identiche di DNA. Infine il DNA LIGASI unisce tutti i frammenti Okazaki appena sintetizzati creando un filamento di DNA unico. Un aspetto particolare della duplicazione del DNA è la DNA stampo duplicazione delle estremità dei cromosomi: togliendo i primer di RNA dal filamento lagging ci sarebbe un accorciamento delle estremità dei cromosomi, risolto isetane dall’enzima telomerasi che usa uno stampo di RNA al suo interno per aggiungere una sequenza di DNA all'estremità 3° del filamento lagging. La sequenza di DNA che è stata aggiunta dall’enzima telomerasi non è codificante e presenta la sequenza GGGTTA. L'estensione del telomero, cioè della parte che si trova all'estremità dei cromosomi, grazie alla telomerasi, può prevenire l’accorciamento dell’estremità del cromosoma durante la duplicazione. le cellule possono replicarsi senza l’attività della telomerasi ma la conseguenza sarebbe un maggiore accorciamento dell’estremità cromosomiche durante i vari cicli di duplicazione. Questo però può ridurre il numero di duplicazione che una cellula può svolgere prima di morire, un fenomeno cioè chiamato SENESCENZA. Patologia Ad esempio ci possono essere patologie legate alla telomerasi, come il caso della DISCHERATOSI CONGENITA Questa patologia è associata ad un deficit della funzione telomerasica che porta un accorciamento dei telomeri, Questo fenomeno comporta la morte cellulare prematura e spiega la presenza di rotture cromosomiche spontanee. Con questa patologia si manifesta un'alterazione della pelle con pigmenti strani, unghie e capelli sottili e questa malattia si presenta solitamente nell'infanzia. CROMATINA Il DNA viene impacchettato all’interno del nucleo di ogni cellula. Il DNA, all’interno del nucleo, è complessato con una serie di proteine ricche di lisina e arginina chiamate istoni. Funzione dei geni Il DNA produce IPRNA che a sua volta codifica per la sequenza di aminoacidi della proteina. La TRASCRIZIONE (avviene nel nucleo) La sintesi di una proteina inizia con la trascrizione, cioè la produzione di una molecola di RNA messaggero a partire da uno stampo di DNA. La sintesi dell'RNA messaggero viene catalizzata dall’ RNA Polimerasi, La trascrizione inizia quando |'’RNA polimerasi si lega al DNA nei pressi del promotore (particolari sequenze del DNA). Quando è necessaria una proteina, il DNA si srotola solo nel pezzo corrispondente al gene che contiene l'informazione per poter produrre quella determinata proteina. Una di queste catene funge da stampo per la sintesi dell’RNA messaggero: L’RNA polimerasi legge la sequenza del filamento stampo di DNA e copia una molecola di RNA messaggero che si estende in direzione 5°-3*, uguale allo stampo del DNA con però la sostituzione della timina con l’uracile, La trascrizione termina perché alla fine di ogni gene ci sono i terminatori che comportano il distacco dell'RNA polimerasi. Prima che RNA fuoriesca dal nueleo subisce delle modifiche attraverso il processo di maturazione; lì viene aggiunto un cappuccio che gli permette di riconoscere il ribosoma sul quale deve poggiarsi nel citoplasma e gli viene posta la coda per uscire dal nucleo. nell'altra sua estremità l'amminoacido METIONINA, >Nel frattempo il ribosoma dopo questo aggancio continua a muoversi lungo la catena dell’RNA messaggero. Nella seconda fase, cioè di allungamento, gli amminoacidi che si vanno a formare, si aggiungono uno ad uno: cioè nel sito A del ribosoma arriva un secondo RNA transfer che comanda la formazione del legame peptidico tra l'amminoacido che si è formato prima nel sito p e l’amminoacido presente sul sito A, La fine della traduzione avviene grazie a 3 codoni di stop. Codice Gene co Contiene le informazioni necessarie per codificare una proteina. Le proteine sono formate dalla combinazione di amminoacidi, L'ordine degli amminoacidi determina proteine diverse. +Nel codice genetico ritroviamo i CODONI, cioè triplette di basi azotate. Un codice di tre triplette (4°), perché 4 sono le basi azotate, dà vita a 64 combinazioni; ma noi sappiamo che gli amminoacidi sono 20. Questo è spiegato dalla caratteristica principale del codice genetico che è ridondante: cioè triplette diverse codificano per lo stesso aminoacido. + Ogni codone corrisponde ad un amminoacido specifico, tranne i tre codoni di STOP che non sono codificanti; ad esempio CUU,CUC,CUA,CUG sono diversi codoni che però codificano per lo stesso aminoacido (leucina). Nel codice genetico ritroviamo anche il codone START che da avvio alla sintesi delle proteine. Non tutti i geni funzionano allo stesso modo in tutte le cellule: Perché? 1 nostri geni producono proteine che devono essere importanti per il tessuto a cui appartengono. Il Genoma Umano + Ogni cellula contiene 2 metri di DNA ed è organizzato in 46 cromosomi; >Il numero stimato di geni è 22.000 Se noi riuscissimo a stampare il nostro DNA su un elenco telefonico occuperebbero 150.000 pagine edil cambiamento di una singola lettera potrebbe provocare una patologia. Il Cariotipo Il cariotipo è il contenitore dell’informazione genetica, Il cariotipo è l'insieme dei 46 cromosomi. Il Cromosoma Il cromosoma è uno stato condensato del DNA, dove troviamo i geni, cioè l’unità funzionale dell’informazione genetica, E = Il cromosoma è formato da due cromatidi fratelli che vengono uniti dal centromero (che non è sempre al centro) >Le estremità dei cromosomi sono i telomeri Cariotipo umano normale + abbiamo 46 cromosomi divisi in 23 coppie considerando che in ogni coppia abbiamo un cromosoma materno ed un cromosoma paterno, CARIOTIPO MASCHILE+ cromosoma x e y CARIOTIPO FEMMINILE cromosoma x e x Corredo cromosomico Umano Diploide e Aploide Il corredo cromosomico può essere: DIPLOIDE+ quando abbiamo 2 copie di ciascun cromosoma. Questo corredo cromosomico diploide lo troviamo in tutte le cellule somatiche dell'organismo. Non lo troviamo nelle cellule germinali. APLOIDE+ quando si ha 1 copia di ciascun cromosoma, questo corredo cromosomico aploide sì trova nelle cellule germinali perché andando incontro a meiosi si è dimezzato l’assetto cromosomico e se ne hanno 23 di cromosomi. Durante la fecondazione gli spermatozoi e l'uovo cellula (cioè cellule germinali) si fondano tra loro ricostruendo così l'assetto cromosomico diploide di 46 cromosomi. Cromosomi e Geni Ogni gene ha una posizione ben precisa sul cromosoma chiamata LOCUS. Del nostro DNA solo 11,5% viene tradotto in proteine; mentre il 25% viene trascritto ma non tradotto. Tuttavia anche le parti non codificate sono importanti per l'espressività di un fenotipo. Le sequenze del DNA che non vengono tradotte hanno una funzione di regolazione: regolano cioè i geni che producono le proteine, >Quindi, se a volte queste sequenze di DNA, anche se non vengono tradotte, non funzionano bene, potrebbero esserci dei problemi nelle espressioni e nelle traduzioni di proteine. Relazione tra geno po e consanguineità Il nostro genotipo è diverso da quello degli altri: tranne nel caso dei gemelli monozigoti che hanno lo stesso DNA. Si genitori e figli hanno il 50% in comune del genotipo. >i fratelli, compresi i gemelli eterozigoti, hanno în comune in media il 25-50% del genotipo. Ad ogni generazione la quantità di genotipo in comune sì dimezza. Genotipo > È l'assetto genetico di un individuo (quindi il nostro DNA) Fenotipo > È l'insieme delle caratteristiche fisiche, mentali, biochimiche dell’individuo In genotipo e ciò che siamo dentro ed influenza il fenotipo che ciò che sia esternamente. Fenotipo ed Eredità > ci sono 3 casi 1. Un fenotipo in cui F=G: cioè possono avere un fenotipo dato solo dal genotipo, senza l'influenza dell'ambiente (infatti A=O). Questo fenotipo sarà ereditato in base alle leggi di Mendel. ad esempio rientra in questo caso l’albinismo, 2. Un fenotipo in cui TA: cioè possono avere un fenotipo che sarà dato sia dall'ambiente (da ciò che mangio, stile di vita) e sia dell’assetto genetico. Questo fenotipo sarà ereditato in modo complesso, Ad esempio rientra in questo caso 1° |\e7vo: tutti abbiamo il gene dell’altezza che anche un carattere ereditato dall'ambiente e quindi anche dallo stile di vita, sport... 3. Un fenotipo in cui F=A: cioè posso avere un fenotipo che sarà dato solo dall'ambiente, e il genotipo è uguale a 0) (infatti G=0). Ad esempio rientrano in questo caso i capelli rosa, è una scelta influenzata dall'ambiente. Non c'è un gene, nel nostro DNA, che potrebbe portarti ai capelli rosa, Questo fenotipo non sarà mai ereditato, Il Genotipo: * Si manifesta nell’individuo attraverso il fenotipo e Sitrasmette in modo identico nelle cellule figlie Il DNA sarà uguale in tutte le cellule dell'organismo perché dividendosi in maniera mitotica trasmetterà l'assetto genetico in tutte le cellule figlie. Epigenetica Alcuni geni possono essere attivati o repressi in modo reversibile, ma ci sono casi in cui singoli geni o set di geni vengono silenziati in modo permanente. L’epigenetica ha rivoluzionato la visione della genetica classica. L'epigenetica si occupa delle modificazioni ereditabile che portano ad una variazione dell'espressione genica (fenotipo) senza alterare il genotipo. >L’ambiente può modificare l’espressione del gene: l’ambiente potrebbe far spegnere il gene o potrebbe dire al gene di non produrre la proteina al 100%. Quindi l'ambiente può modificare la quantità di proteina che deve essere prodotta. Riproduzione sessuata: la visione epigenetica Lo spermatozoo che a 23 cromosomi penetra l’ovo cellula che a sua volta a 23 cromosomi e si ripristina il corredo cromosomico diploide (46 cromosomi). Lo spermatozoo nella fecondazione si porta con sé tutto il suo stile di vita paterno; nei maschi la spermatogenesi è continua, cioè ogni 64 giorni gli spermatozoi si rinnovano. Dunque se il papà in quei 64 giorni a condotto uno stile di vita sbagliato, lo trasmette al bambino. Il nostro stile di vita può aggiungere dei GRUPPI METILICI al nostro DNA. Questi gruppi metilici si attaccano al DNA e possono o spegnerefaccendere il gene o il più delle volte non spegnere completamente il gene in quest'ultimo caso la proteina si forma ma non è la quantità necessaria per formare un fenotipo normale. L’epigenetica è reversibile, perché uno stile di vita sbagliato aggiunge gruppi metilici al gene, ma questi gruppi metilici possono essere eliminati se si torna ad uno stile di vita consono, facendoli funzionare il gene in modo corretto. Ad esempio>+a volte l'obesità è correlata all’epigenetica: se la mamma durante la gravidanza ha fatto una dieta troppo restrittiva si aggiungono dei gruppi metilici. (*In alcune regioni sarà in attivato l’allele del colore rosso e in altre l’allele del colore scuro) Inattivazione del cromosoma X-+un esempio: il colore dei gatti. Il gene del colore si trova sul cromosoma X. Il cariotipo femminile contiene due cromosomi X, mentre il cariotipo maschile contiene un cromosoma X è un cromosoma Y. Uno dei due cromosomi X della donna viene inattivato durante lo sviluppo embrionale. Il cromosoma X viene inattivato per compensare il numero di geni attivi, sul cromosoma X, tra maschi e femmine. > (L’inattivazione viene rimossa nelle cellule germinali) *>L'inattivazione del cromosoma X è di tipo fisiologico e non patologico considerando che avviene in tutte le donne. ‘3 La scelta del cromosoma X da inattivare è casuale, (nelle donne un cromosoma X e materno e l’altro e paterno). Verrà in attivato poi, in tutte le cellule e in tutte le divisioni mitotiche, sempre lo stesso cromosoma. Il cromosoma X inattivato resta condensato durante la maggior parte del ciclo cellulare e può essere visualizzato durante l’interfase (il periodo di crescita che avviene tra due divisioni cellulari) sotto forma di corpuscolo chiamato corpo di Barr. +L’inizio del processo di inattivazione è controllato dal centro di inattivazione dell'X (xic). L’inattivazione del eromosoma X porterà all’inattivazione del suo allele dominante e all’espressione dell’allele recessivo. GENOMIC IMPRINTING È il processo di marcatura di alcuni geni che porterà al funzionamento del solo allele materno 0 paterno nella prole. Generalmente tutti i geni trasmessi dalla mamma e dal papà sono importanti; ma esistono eccezioni in cui alcuni geni per funzionare in modo corretto devono essere o della mamma o del papà. I geni che non devono essere espressi vengono marcati e inattivati con l'aggiunta di gruppi metilici al DNA. Per esempio, se deve funzionare solo il gene paterno, il gene della mamma viene inattivato con l’aggiunta di gruppi metilici. (I geni vengono comunque ereditati da entrambi genitori). + Il Genomic Imprinting è un modello ereditario NON MENDELANO perché: Secondo Mendel non c'entra niente la provenienza del gene, la patologia viene trasmessa ugualmente. Stadi del Genomic Imprinting + Il primo stadio comprende l’INSTAURAZIONE. cioè l’imprinting viene instaurato a livello embrionale, quando si forma lo zigote e si costituiscono i 46 cromosomi. » Ilsecondo stadio è il MANTENIMENTO, cioè l’imprinting deve essere mantenuto costante in tutte le cellule durante le duplicazioni. » Ilterzo stadio è la CANCELLAZIONE, cioè l'imprinting deve essere cancellato nelle cellule germinali e ripristino di nuovo imprinting. (È importante che l'imprinting venga cancellato durante la formazione degli spermatozoi e ovo cellula perché nelle cellule germinali abbiamo un corredo cromosomico aploide e dunque è importante avere tutti i geni). Ci possono essere alterazioni dell’imprinting che possono provocare gravi patologie. CAUSE DI ALTERAZIONE DELL’IMPRINTING Tra le cause di alterazione dell’imprinting può succedere: 1. viene perso un gene paterno o materno, che doveva esprimersi, durante il processo di divisione meiotica. Oppure può succedere che viene duplicata la copia dei geni con la stessa origine parentale, e così si hanno due cromosomi con la stessa origine parentale. Questo fenomeno prende il nome di: 2. DISOMIA PARENTALE oppure un’altra causa di alterazione dell’imprinting consiste nell’alterazione del corretto processo di 3. metilazione di alcuni geni. Patologie causate dall’alterazione dell’imprinting i Sindrome di Prader Willi Sintomi+ È una sindrome caratterizzata da ipotonia (cioè perdita del tono muscolare) ipogenitalismo (nei maschi), obesità e ritardo mentale, Cause+ c'è un'anomalia genetica sul pene che si trova sul cromosoma 15. Dovrebbe essere spento quello materno e acceso il gene paterno, ma in realtà in questa patologia accade il contrario: e acceso îl gene materno e spento il gene paterno. : Sindrome di Angelman Sintomi> E una sindrome caratterizzata da ritardo mentale grave, comportamento iperattivo e scoppi di risa senza motivo. Cause> cioè anomalia genetica sul gene che si trova sul cromosoma 15. C'è una mancata espressione dei geni materni nella regione del cromosoma 15. Dovrebbe essere spento il gene paterno e acceso il gene ma il gene materno, ma in questa patologia succede il contrario: è acceso il gene paterno e spento il gene materno, Diverso genotipo non significa possedere geni diversi, ma significa avere diverse varianti dello stesso gene. Mutazioni Puntiformi: 1. Silenti 2. Missenso 3. Frameshift 4. Nonsenso Le mutazioni puntiformi riguardano il cambiamento di una singola base, all’interno di un esone. Noi sappiamo che il codice genetico è ridondante e di conseguenza molti codoni codificano per lo stesso amminoacido e la proteina che si formerà non cambia. Mutazione Silente La sostituzione di una singola base azotata cambierà il codone; ma può avvenire che il nuovo codone codifica per lo stesso amminoacido del codone originario non cambiando la proteina che sarà sintetizzata. In questo caso si parla di mutazione silente. Ad esempio se ho il codice TTA e cambia una base azotata diventando TTG, non ho variazioni nella proteina perché entrambi i codoni codificano per l’aminoacido leucina. Mutazioni Missenso Nelle mutazioni missenso c'è la sostituzione di una base azotata all’interno del codone ed il nuovo codone che sì forma non cadifica per lo stesso amminoacido del codone originario. Con queste mutazioni missenso può succedere che: 1. Alcune sostituzioni di base azotate producono dei codoni che codificano un amminoacido con proprietà chimiche simili all’amminoacido del codone originario; e dunque questo cambiamento può avere un effetto limitato o non avere nessun effetto sulla proteina. 2. Oppure sempre con queste mutazioni missenso può succedere che se l'alterazione avviene in un dominio funzionale della proteina si produce un cambiamento marcato che non darà necessariamente vita ad un fenotipo patologico. 3. Nella mutazione mi senso può succedere che il nuovo codone che si crea, attraverso la sostituzione di una base azotata, sia il codone di stop. Se dovesse esserci però un codone di stop all’inizio della proteina avremo una proteina tronca o non si forma per niente la proteina. Mutazioni Frameshift La mutazione frameshift è lo scivolamento della cornice di lettura, provocato dall’inserzione (aggiunta) o delezione (rimozione) di un numero di basi che non sia 3 0 multiplo di 3. Ci sarà un’alterata lettura dei codoni fino al momento in cui si raggiungerà un codone di stop. Ad esempio: GAT CCG TAT CTG GTC GTA TCT Se dovessi togliere la base azotata G sia uno scalo per riformare i codoni da tre basi azotate e diventerebbe: ATC CGT ATC TGG TOG TATCT... Mutazioni Nonsenso In queste mutazioni nonsenso sia una sostituzione di una singola base che invece di codificare per un amminoacido codifica per un codone di STOP. Se questo codone di stop si forma all'inizio della proteina, quest’ultima non si forma per niente. Decadimento mediato da un non senso (Nonsense Mediated Decay) Esso è un meccanismo di sorveglianza dell’mRNA per scoprire mutazioni nonsenso e per prevenire l’espressione di proteine tranche ho sbagliate. La presenza di un codone di stop, provocato da una mutazione non senso, dalla mutazione frameshift o da uno splicing sbagliato porta spesso alla degradazione dell'mRNA attraverso il processo chiamato nonsense mediated decay. L'MRNA, dopo lo splicing, passa dal nucleo al citoplasma con i complessi di giunzione esonici (le ribonucleo proteine) ancora legati all'estremità degli esoni. Un ribosoma si lega all’mRNA e inizia la traduzione rimuovendo i complessi di giunzione esonici mano a mano che traduce fino ad arrivare al codone di stop (fin qui in condizioni normali). Però se ci dovesse essere un codone stop prematuro, cioè messo a 50 o più nucleotidi di fronte al complesso di giunzione, il ribosoma si ferma e l'MRNA è destinato a degradarsi. La degradazione, invece, non avviene se il codone di stop si trova nell'ultimo esone (come avverrebbe normalmente). In che modo una mutazione può modificare un fenotipo? I geni mutati possono andare incontro a due meccanismi cioè: e La perdita di funzione (quando è assente il prodotto proteico normale del gene, quindi quando ho una mutazione e non ho la proteina) ® L'acquisto di funzione (quando è presente un nuovo prodotto proteico con funzioni diverse da quello originale, ad esempio nelle mutazioni frameshift che non c’è un codone di stop si produce una proteina con una funzione diversa). EFFETTI DELLE MUTAZIONI Le mutazioni possono essere: letali> cioè provocano la morte del 100% dei portatori prima della pubertà; subletali> portano a morte più del 50% dei portatori prima della pubertà; neutrali> cioè non modificano la salute dell’individuo (ad esempio se c'è il cambio di una base azotata potrebbe formarsi un codone che codifica per lo stesso amminoacido); vantaggiose> esse sono favorevoli per la specie e aumentano la fitness riproduttiva, cioè la capacità dell’individuo di riprodursi. Queste mutazioni solo con la riproduzione vengono trasmesse da una specie all’altra, Una stessa mutazione può avere effetto diverso in base all'ambiente in cui il portatore vive. MUTAZIONI VANTAGGIOSE Una mutazione è vantaggiosa quando aumenta la possibilità di sopravvivenza dell'individuo in un determinato ambiente e migliora la sua capacità di riprodursi. Solo attraverso la riproduzione viene trasferita da una specie all'altra. Mutazioni e Evoluzione Le mutazioni permettono l'evoluzione della specie, perché si creano dei fenotipi più forti che vengono selezionati, Le diverse mutazioni sono vantaggiose in relazione all'ambiente in cui vivono i portatori. MUTAZIONI VANTAGGIOSE IN BASE ALL'AMBIENTE Una tra queste è la talassemia che è una patologia autosomica recessiva che produce all’omozigote recessivo una grave forma di anemia, portandolo in questo caso alla morte. Per poter essere affetti dalla talassemia l'individuo malato e quindi omozigote recessivo deve ereditare mutazioni sia dalla mamma e sia dal papà; quindi i genitori nel caso della talassemia sono portatori sani e quindi eterozigoti. Allo stato eterozigote la talassemia appare come una mutazione neutra. TALASSEMIA E MALARIA I portatori sani e quindi gli eterozigoti all’epoca erano protetti dalla malaria. I portatori sani di talassemia sopravvivevano all'ambiente ostile della malaria, si riproducevano e i figli avevano il 50% di possibilità di essere portatori sani. Quindi questa talassemia, in quell’epoca fu una mutazione vantaggiosa, arrampicarsi su sé stesso, Questa malattia che è x-linked è le mutazioni nell’80% sono legate a delezioni o duplicazioni del gene della distrofina. CASO CLINICO La malattia di Charcot-Marie-Tooth è caratterizzata dalla [...] dei piedi che si diffonde in tutta la gamba anche il padre del ragazzo aveva questa patologia e il gene coinvolto è il PMP22 che si trova sul cromosoma 17; questo gene quando è duplicato da vita ai sintomi della malattia. Si è notato che lo stesso gene quando invece è deleto causa la neuropatia ereditaria con suscettibilità alla pressione con una debolezza soprattutto muscolare. Se uno stesso gene va incontro a una delezione 0 duplicazione, può causare patologie diverse. I POLIMORFISMI DEL DNA Nel nostro DNA ci sono tantissimi cambi di nucleotidi diverso da quello normale; alcuni di questì cambi non sono patogenetici perché non altera la proteina e sono presenti con una frequenza maggiore dell’ 1% nella ACTTGGATTCATACAGGC popolazione, quindi quando questo cambio nucleotidico è TGAACCTAAGTATGTCCG molto frequente nella popolazione non è patogenetico e viene È identificato col nome di polimorfismo, quindi quest'ultimo è w un cambio nucleotidico o un'alterazione del DNA che si ACTTGGATCCATACAGGC presenta con una frequenza superiore all’1% e non causa malattia. Invece tutte le mutazioni che causano una patologia TGAACCTAGGTATGTCCG si presentano con una frequenza minore all’ 1% nella popolazione MODELLI DI EREDITARIETÀ nero ù e te. Ù è. . i è è i è è È Us è print hi di © demi ù (o) ® i Ùù è° è femmine SH O © seme $_ h Te E MA K A di SIMBOLOGIA Partendo dall'alto del nostro albero genealogico ci troviamo: la generazione parentale indicata con P da cui si parte. Dopo più in basso ci sono i loro figli, cioè la prima generazione filiale indicata con Fi. essi a loro volta si sposano e avranno dei figli che rappresentano la seconda generazione filiale indicata con Fs. if i F, Mi» Fr, 600 N ALLELI allele per il colore rosso I geni sono sempre gli stessi, ciò che cambia sono le forme alternative di quel gene. Gli alleli sono le due forme alternative che si possono trovare all’interno dello stesso gene che si trovano nella stessa posizione dei cromosomi omologhi. Gli alleli controllano lo stesso carattere ma possono portare a caratteri qualitativi o quantitativi diversi. Tacua per il ine colore omologhi del fiore allele per il colore Bianco OMOZIGOTI DOMINANTI, RECESSIVI E ETEROZIGOTI Gli omozigoti dominanti sono rappresentati con AA in cui le due A sono gli alleli. Gli alleli dominanti sono in grado di esprimere un carattere dominante e che quindi si esprime sempre, Un carattere si dice dominante quando può esprimersi sia quando il gene è un omozigote dominante e quindi presenta i due alleli dominanti ma anche quando è presente in eterozigosi, cioé quando sì ha un allele dominante e uno recessivo e considerando che l’allele dominante si esprime su quello recessivo, in questo caso di eterozigosità si esprime il carattere dominante. Gli omozigoti recessivi sono rappresentati con aa. Un carattere recessivo si esprime solo quando presente in omozigosi, cioè quando tutti e due gli alleli portano il carattere recessivo. Gli eterozigoti in cui nello stesso gene c’è un allele che esprime un carattere dominante ed un altro allele che esprime il carattere recessivo. EREDITA” AUTOSOMICA RECESSIVA Le malattie autosomiche recessive sono tutte quelle malattie i cui i geni si trovano nei cromosomi autosomici e non sessuali quindi dal cromosoma 1 al 22; il 23esimo cromosoma infatti è sessuale. Nelle malattie autosomiche recessive l’allele sano prevale su quello malato e quest'ultimo viene detto recessivo. Se la malattia è autosomica recessiva quindi saranno malati solo gli omozigoti recessivi, La malattia autosomica recessiva si può manifestare solo in omozigosi ossia solo quando si ha l’allele recessivo ereditato dal papà e l’allele recessivo ereditato dalla mamma. Nel caso delle malattie autosomiche recessive le omozigosi dominanti saranno sane ma gli eterozigoti, quindi i portatori sono sani perché l’allele dominante domina sull’allele recessivo. In essi non si manifesta la malattia però sono chiamati portatori sani. Sono portatori sani ma portano l’allele malato, quindi: gli omozigoti dominanti AA sono sani, gli omozigoti recessivi aa sono malati, gli eterozigoti sono portatori sani. Nella generazione parentale ci sono due genitori eterozigoti e quindi portatori sani di una malattia autosomica recessiva. Quando loro si accoppiano hanno il 50% di possibilità di avere figli portatori sani, 25% di possibilità di avere figli omozigoti dominanti e qui di completamente sani e 25% di possibilità di avere un figlio affetto dalla malattia autosomica recessiva. Quando si calcola il rischio riproduttivo si calcola tra due portatori sani, quindi tra due eterozigoti che hanno l’allele recessivo malato ma sono fenotipicamente sani; quando c'è l’incontro tra due eterozigoti c'è il 25% quindi di avere figli malati, 50% dei figli saranno portatori sani, 25% di possibilità di avere figli sani, quindi AA; quindi il 75% perché non manifestano la malattia e il 25% sono affetti. è. X AA Aa Aa da ed =“ 251 normali 501 portatori sani 251 malati In ogni gravidanza il rischio si resetta e ritorna ad essere del 25%; su 4 figli la statistica dice che uno dovrebbe essere affetto, ma potrebbero essere anche tutti e quattro sani o malati. ALBERI GENEALOGICI CON TRASMISSIONE DI MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE Una coppia di portatori sani avrà un rischio del 25% di avere figli malati. In un albero genealogico di malattia autosomica recessiva c'è il salto generazionale perché se due genitori sono portatori sani non c'è la malattia quella generazione è saltata ma si ripresenta poi nei figli. È molto frequente che nelle malattie autosomiche recessive i genitori siano consanguinei perché essendo malattie molto rare ed avendo la stessa possibilità di essere portatori sani dello stesso gene che porta la malattia sicuramente la possibilità che consanguinei si sposino è molto alta, In questo albero genealogico la generazione la malattia è saltata per tre generazioni, Nella generazione parentale la nonna era portatrice sana ed essendo solo lei la portatrice sana l'ha trasmesso al 50% dei figli portatori sani, questi figli portatori sani hanno poi incontrato una donna portatrice sana con il 25% di rischio di avere un figlio malato. EREDITA' AUTOSOMICA DOMINANTE Le malattie autosomiche dominanti sono quelle in cui l’allele mutato prevale su quello sano ed è quindi dominante. Sia gli omozigoti dominanti e sia gli eterozigoti saranno affetti, mentre gli omozigoti recessivi saranno sani. Nelle malattie autosomiche dominanti però gli eterozigoti non sono portatori, sono affetti; al contrario delle malattie autosomiche recessive di cui erano portatori sani, « Omozigote dominante AA = malato * Omozigote recessivo aa = sano » Eterozigote Aa = malato MECCANISMI DI AZIONE DELLE MUTAZIONI DOMINANTI Gli eterozigoti, quindi con un allele mutato e un allele normale, manifestano la malattia perché va incontro a 3 meccanismi: 1. il primo è la mutazione da acquisto di funzione, cioè la mutazione all’interno dell'allele mutato porta alla formazione di una proteina che ha una funzione patologica e quindi da la malattia. 2. Il secondo meccanismo è l’effetto dominante negativo cioè l’allele mutato produce una proteina che va ad interferire con la proteina normale; questa interferenza annulla il ruolo della proteina normale e quindi si ha la malattia. 3, Il terzo meccanismo è l’aploinsufficienza cioè la mutazione riduce della metà il prodotto normale (la proteina) della coppia degli alleli e questa quantità non è sufficiente per svolgere le funzioni normali. ui a a A a A LI Genotipa Omozigote | Eterozigote —Omaozigote , Fenotipo Nonaffetto Affetto LA TRASMISSIONE DELLE PATOLOGIE AUTOSOMICHE SE e le DOMINANTI i Perl calcolo di rischio nelle malattie autosomiche dominanti sì considera Il il sempre un affetto all’interno della famiglia, quindi uno dei due genitori deve essere malato. Quando parliamo di affetti ci riferiamo agli eterozigoti satelegce nome perché gli omozigoti sono quasi sempre compatibili con la vita. Con l’inerocio tra un eterozigote affetto e un omozigote recessivo sano si ha il 50% di possibilità di avere figli malati, 50% di possibilità di avere figli sani. In ogni gravidanza il rischio viene resettato ritorna ad essere sempre del 50%. 2. Rene policistico > l'incidenza è di 1/1.000, prevede la formazione di diverse cisti nei reni, si ha una diminuzione della funzione renale. 3, Neurofibromatosi+ l’incidenza è di 1/3.000, si tratta di tumori benigni dei nervi a livello cutaneo, I bambini quando nascono di solito hanno le cosiddette macchie di caffè latte. Non hanno un ritardo mentale però con il passare degli anni si iniziano a formare dei neurofibromi che degenerano i tumori. 4, Sindrome di Marfan> l'incidenza è di 1/5.000, é una patologia del tessuto connettivo ossia a carico dei geni che portano da Marfan che alterano il tessuto connettivo. Sono pazienti molto alti che hanno un prolasso della aorta e presenta disturbi cardiaci e dell’apparato scheletrico. ECCEZIONI NELLA TRASMISSIONE DELLE MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI Generalmente le malattie autosomiche dominanti sono dal fatto che uno dei genitori è affetto e non abbiamo il salto generazionale, ma ci sono delle eccezioni perché possiamo avere una malattia autosomica in un albero genealogico in cui c'è un apparente salto generazionale. Ci può essere questa apparente salto generazionale in delle eccezioni e cioè: + quando c'è una mutazione de novo infatti se la mutazione è insorta durante la formazione degli spermatozoi o dell’ovocellula è normale che i genitori non sono portatori di mutazioni e quindi non manifesta la malattia. Se è in sorta sul primo figlio questa mutazione de novo questo figlio a sua volta la trasmetterà al 50% dei figli. * Un'altra eccezione che comporta l'apparente salto generazionale è dovuta ad un’insorgenza tardiva della malattia, Ci sono infatti delle malattie che vengono trasmesse in modo autosomico dominante ma il meccanismo molecolare di mutazione non è quello delle mutazioni puntiformi, ma viene detta una mutazione dinamica. I pazienti stanno bene fino ai 40 anni e poi manifestano la malattia. Può succedere che il padre abbia la malattia a 60 anni eil figlio abbia la malattia a 20 anni e quindi sembra che ci sia un salto generazionale. Un'altra eccezione è il difetto di penetranza espressività dell’allele patologico perché molti di questi geni hanno una vasta penetranza e o hanno un’espressività variabile. Un'altra eccezione del salto generazionale apparente potrebbe essere una non paternità, 11 30% dei figli solo illegittimi. EREDITÀ X-LINKED LE MALATTIE A TRASMISSIONE X-LINKED Le malattie a trasmissione x-linked sono legate ai geni che si trovano sul cromosoma x. Le malattie x-linked possono essere sia delle forme dominanti e quindi trasmesse in maniera simile alle malattie autosomiche dominanti. Le malattie x-linked possono essere anche forme recessive vuol dire che abbiamo un'eredità diaginica nel senso che la madre trasmette la malattia al 50% dei figli maschi e il 50% delle figlie femmine sono portatrici sane; quindi il meccanismo di azione in questo caso cambia notevolmente rispetto alle malattie autosomiche recessive, Quando sì parla di cromosomi sessuali c'è la differenza tra il sesso infatti qui ci sono dei maschi che si ammalano rispetto a delle femmine c’è invece non si ammalano tranne rare eccezioni. MECCANISMO DI AZIONE DELLE MUTAZIONI X-LINKED RECESSIVE Le mutazioni x-linked recessive si manifestano solo nei maschi perché i maschi hanno una sola x e vengono chiamati [...], mentre le donne che hanno due x sono dette omozigoti; se la donna ha una X che porta l’allele malato, l’altra X della donna è dominante e quindi domina sulla x recessiva malata e di conseguenza non si manifesta la malattia. Le donne possono essere affette dalla malattia x-linked recessiva se sono figlie di un padre affetto e di una madre portatrice sana, infatti durante la fecondazione una x viene data dalla mamma è una x viene data dal papà e c’è la probabilità del 50% che la mamma possa dare la x malata e il papà darà sempre la x malata e quindi le figlie potrebbero manifestare la malattia perché hanno entrambe le x malate. Le donne inoltre possono essere affette da malattia x-linked quando c’è Ja condizione particolare in cui c'è un'anomalia nella inattivazione del cromosoma x. L’inattivazione del cromosoma x è strettamente fisiologica e in natura quando c’è una mutazione sul cromosoma x si cerca di inattivare il cromosoma che porta la mutazione e di far esprimere il cromosoma x normale però ci possono essere problemi e per errore può essere in attivato il cromosoma x normale e quindi sì esprime il cromosoma x che porta la malattia. ALBERI GENEALOGICI CON TRASMISSIONE DI MALATTIE X-LINKED RECESSIVE «sono affetti solo i maschi «hanno sempre figli maschi sani «è sempre presente il salto generazionale 3 KIYONAY KAKA AKA LA TRASMISSIONE DELLE MALATTIE X-LINKED RECESSIVE L’incrocio tra una femmina portatrice e un maschio sano produrrà: * 50% maschi malati «50% maschi sani * 50% femmine portatrici «50% femmine sane nea sine = Ando jus [lio dn ESEMPIO DI MALATTIE X-LINKED-+ DISTROFIA DI DUCHENNE (DMD) + È una distrofia muscolare progressiva # L'incidenza e di | su 7000 nati = Vien mutato il gene DMD che codifica per la distrofia e si trova sul cromosoma x » Le mutazioni del 60/70% sono delezioni intrageniche ALTRE MALATTIE A TRASMISSIONE X-LINKED RECESSIVA « Emofilia l'incidenza è di 1/10.000 maschi, in questa patologia c’è carenza di fattori della coagulazione e quindi presentano gravi emorragie *Daltonismo l'incidenza è di 8% dei maschi e 0,4% delle femmine, è caratterizzata dalla cecità parziale ai colori rosso e verde « Favismo la frequenza è dal 5 al 10%, nel favismo sì ha un deficit di G6PD (glucosio-6- fosfato-deidrogenasi), si ha um’ipersensibilità alle fave e ad altre sostanze, si hanno gravi crisi emolitiche * Insensibilità agli androgeni l’incidenza è di 1/10.000 maschi, incapacità di utilizzare gli ormoni mascolinizzanti, sviluppo di un fenotipo femminile con cariotipo maschile 
