• Imprinting: processo fisiologico che serve a regolare l’espressione genica, a livello epigenetico (non dipende dalla sequenza del DNA).
L’espressione genica può essere regolata: - a livello trascrizionale (RNA polimerasi, promotore, fattori di trascrizione…)
- a livello post-trascrizionale (processamento dell’RNA, trasporto, stabilità, traduzione…)
- a livello epigenetico (metilazione, conformazione della cromatina…)
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• Epigenetica: cambiamenti ereditabili, non dipendenti dalla sequenza del DNA. Può avvenire secondo diversi meccanismi, come la
metilazione del DNA (mantiene la repressione della trascrizione); importante anche la struttura cromatinica, con i TADs.
La metilazione ha effetto inibitorio e colpisce le citosine delle regioni ‘island’, ed è coinvolta nell’espressione monoallelica (solo uno dei
due alleli è espresso). Quando è monoallellica si chiama ‘imprinting’, e consiste nel silenziamento dell’allele materno o paterno.
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Le femmine sono un mosaico funzionale perchè un X è quasi tutto inattivato, tramite metilazione; i geni autosomici, invece, sono
biallellici e vengono espressi entrambi gli alleli (sia materno che paterno).
In realtà ci sono vari esempi di geni diallelici con espressione di solo uno dei due geni (fisiologicamente, non a causa di mutazioni) -
esclusione allelica - funzionalmente emizigoti: solo uno è espresso.
Nell’organismo, si distinguono due meccanismi di silenziamento:
- espressione indipendente dall’origine parentale (casuale). es. espressione dell’X o riarrangiamento genico delle Ig
- espressione che dipende dall’origine parentale (imprinting): marcato in funzione dell’origine materna o paterna. Sono espressi o
meno a seconda che siano ereditati dalla madre o dal padre (solo una parte di geni è coinvolta in questo processo).
Diversamente dai geni mendeliani, alcuni caratteri autosomici dominanti, che colpiscono entrambi i sessi, possono essere trasmessi da
entrambi i sessi, ma spesso si manifestano solo se ereditati da madre o padre —> malattie determinate dall’imprinting.
I due alleli materno e paterno non sono uguali, ma hanno differenze epigenetiche:
- diverso grado di metilazione del DNA: lo spermatozoo ha un genoma molto più metilato dell’ovocita, che è invece in alta espressione
- diverso pattern di metilazione in sequenze/loci specifici: molto metilato in quello materno e non in quello paterno, o viceversa.
Ci sono, quindi, delle diffferenze di espressione tra l’allele materno e quello paterno.
L’imprinting genomico/parentale è un processo epigenetico, nel quale l’espressione di un gene dipende dal genitore dal quale è
trasmesso il gene. Il pattern monoallelico può essere trasmesso alle cellule figlie (fenomeno epigenetico, non genetico - non dipende
dalla sequenza del DNA). I geni imprintati non seguono le regole di ereditarietà mendeliane, nelle quali negli eterozigoti entrambi gli
alleli sono espressi in modo equo —> un allele è silenziato, a seconda che dell’origine parentale.
Osservazioni
In esperimenti murini si è visto che i genomi materno e paterno non sono uguali e che: non è possibile vivere con il solo genoma di uno
dei due genitori (genoma uniparentale) - cambia il fenotipo se tutti i cromosomi sono dal papà (si potenzia lo sviluppo delle strutture
extraembrionali) o dalla mamma (contrario del papà) —> fenotipi opposti.
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Nell’uomo si è osservato che:
• se tutti i cromosomi sono ereditati dal papà, si ha una mole idatifrome (manca la struttura dell’embrione), con sviluppo di villi coriali
idropici
• se tutti i cromosomi sono ereditati dalla mamma, si forma un tetratoma ovarico, con differenziazione nei tessuti tipici dell’adulto che
sono però disorganizzati
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Si parla di ‘disomia’, con presenza delle 2 copie alleliche di un cromosoma, ma derivanti da un solo genitore —> UPD (disomia
uniparentale): cariotipo normale, che qualche volta può dare un fenotipo patologico, ma non sempre (dipende dall’origine e spesso con
fenotipi opposti).
Si può avere anche delezione di regioni cromosomiche e cambia il fenotipo in base che sia su un cromosoma materno o paterno.
Inoltre, alcune malattie autosomiche dominanti si manifestano solo quando sono ereditate da uno dei due genitori.
Però, per fortuna sono poche le malattie dovute all’imprinting, perché colpisce pochi geni (solitamente espressione diallelica).
Esperimenti sui topi: sono state create delle mappe genomiche per analizzare i geni soggetti ad imprinting; in realtà l’imprinting
coinvolge un numero limitato di geni o piccole regioni cromosomiche, spesso vicine a regioni dialleliche. In molti cromosomi l’UPD non
dà fenotipo, ma in altri si; il fenotipo può essere complementare (a seconda del genitore che dà il cromosoma) o opposto (spesso ha a
che fare con la crescita dell’embrione).
Ad oggi sono noti più di 100 geni soggetti ad imprinting nel topo, che vanno a controllare processi come la crescita o lo sviluppo neuro-
comportamentale (fenotipi molto complessi).
H
Si capisce che c’è un fenomeno di imprinting quando si osserva un fenotipo.
Imprinting e UPD
inprinting
e
ve
s
