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Le malattie ereditarie
■ Gli errori congeniti del metabolismo
Ogni reazione di un ciclo metabolico cellulare viene catalizzata da un enzima che,essendo una proteina,viene prodotto a partire dalle informazioni contenute nel gene corrispondente;se il gene per l’enzima è mutato,si possono avere due possibilità:l’enzima non viene sintetizzato oppure è sintetizzato ma è inattivo o mal funzionante. Poiché il ciclo metabolico funziona come una catena di montaggio,la mancanza o il cattivo funzionamento di uno o più enzimi porta all’alterazione o al blocco del ciclo. Questo comporta sempre delle alterazioni per il portatore,perché il ciclo metabolico dà prodotti dannosi oppure si interrompe e fa accumulare sostanze chimiche che l’organismo non riesce più a smaltire.
Fenilchetonuria
E’ una delle malattie ereditarie più frequenti. E’ dovuta ad un’alterazione del cromosoma 12 e coinvolge il metabolismo dell’amminoacido fenilalanina che attraverso la fenilalanina-idrossilasi dovrebbe formarsi la tirosina. Questa malattia si forma perché l’individuo non è in grado di produrre la fenilalanina-idrossilasi,di conseguenza la fenilalanina non viene convertita in tirosina. La tirosina è un amminoacido essenziale per la produzione di ormoni tiroidei (T (^) 3,T4). La
fenilalanina tende a depositarsi sulla mielina dei neuroni,distruggendola. Questo accumulo è tossico. I bambini e gli adolescenti fenilchetonurici presentano un deficit nervoso,scarse capacità intellettive e non superano il livello di sviluppo mentale di un bambino di due anni,perciò molti di essi non imparano a parlare,sono iperattivi ma con gravi ritardi mentali che non permettono movimenti coordinati. La morte sopravviene entro i 30 anni. Nella maggior parte delle varianti della malattia,tutte queste manifestazioni possono essere evitate con una dieta appropriata,priva di fenilalanina,che va iniziata alla nascita e possibilmente continuata per tutta la vita;e le madri devono seguire la dieta anche durante la gravidanza.
Malattia di Tay-Sachs
La malattia di Tay-Sachs è legata ad un’alterazione del cromosoma 5 e dipende da un errore congenito del metabolismo dei lipidi,che porta all’accumulo di un tipo di lipidi caratteristici delle cellule nervose,i gangliosidi. L’accumulo è dovuto alla mancanza di un enzima capace di scindere i gangliosidi,che quindi si depositano progressivamente nei neuroni fino a provocare l’aumento delle dimensioni del cervello. Gli individui colpiti dalla malattia,che è incurabile,iniziano a manifestare difetti di tipo neurologico (scarsa attenzione,incapacità di sostenere la testa) già nei primi mesi di vita;dopo il primo anno peggiorano rapidamente fino a giungere,intorno ai 18 mesi di età,alla paralisi generalizzata accompagnata da cecità e perdita dell’udito. In genere la morte sopraggiunge verso l’età di 3-4 anni. E’ possibile diagnosticare la malattia prima della nascita del bambino,attraverso l’amniocentesi,che consente di verificare se nelle cellule del bambino prelevate nel liquido amniotico è presente l’enzima alterato. Naturalmente la stessa verifica si può fare sulle cellule dei futuri genitori.
Fibrosi cistica
E’ una malattia autosomica recessiva legata al cromosoma 7 ed è cronica. E’ frequente in alcune popolazioni,ma anche in Italia,specialmente in Puglia. E’ dovuta all’alterazione di un gene che produce la proteina CFTR,proteina che interviene nell’equilibrio idrosalino. Alcuni liquidi come il muco,che è viscoso,disperdono sali di potassio. Il muco,aumentando la viscosità, tende ad ostruire i dotti e ricopre i polmoni. Di conseguenza,i polmoni non riescono più a contrarsi ed espandersi,per cui tendono a danneggiare gli alveoli polmonari,creando problemi respiratori. E’ una patologia che si manifesta con vari sintomi. La morte avviene per soffocamento e la speranza di vita è intorno ai 20 anni. L’unica possibilità è quella di pulire chirurgicamente il polmone,sostituendolo con un altro,però tende di nuovo a peggiorare dopo alcuni anni.
Ipercolesterolemia familiare
E’ una malattia legata all’alterazione del cromosoma 19. L’alterazione dei fisiologici del colesterolo nel sangue sembra essere uno dei problemi del metabolismo,con una maggior incidenza nelle popolazioni dei paesi industrializzati. Il colesterolo è una molecola di fondamentale importanza per le membrane cellulari,alle quali da rigidità e robustezza,ed è la molecola di partenza per la sintesi degli ormoni steroidei e degli acidi biliari. Il colesterolo nel sangue deve essere intorno ai 90 mg/dl. Spesso la nostra dieta è ricca di colesterolo e in una persona normale i livelli ematici salgono a 150-190 mg/dl. Se i livelli fisiologici di colesterolemia vengono superati,le cellule non riescono a metabolizzare le quote in eccesso,che perciò si depositano sulle pareti dei vasi sanguigni. La colesterolemia viene regolata da particolari recettori situati sulle membrane delle cellule:i recettori per le LDL. Le LDL sono lipoproteine plasmatiche più ricche di colesterolo e si legano in modo specifico a questi recettori;per poi essere trasferite all’interno della cellula;in tal modo,le LDL sono sottratte dal circolo sanguigno e poi metabolizzate dalle cellule. In alcuni individui,il gene che codifica per il recettore delle LDL è alterato e porta a una malattia chiamata ipercolesterolemia familiare che è caratterizzata da elevati livelli di colesterolo nel sangue. Questa malattia si manifesta in vario grado sia negli omozigoti,sia negli eterozigoti. Gli eterozigoti hanno una speranza di vita che non va oltre i 60 anni e manifestano già a partire dai 35 anni frequenti attacchi cardiaci. Gli eterozigoti hanno la colesterolemia molto alta già alla nascita,fino a 1200 mg/dl;a partire dai 5 anni sono colpiti da attacchi cardiaci più o meno frequenti. La maggioranza muore entro il 30° anno di età e di solito i maschi non generano prole per via dell’impotenza,che si manifesta nella maggior parte dei casi.
Korea di Huntington
Fu descritta per la prima volta nel 1872 da Huntington. E’ dovuta ad un’alterazione del cromosoma
- E’ una malattia dominante autosomica ed è caratterizzata dalla produzione di una proteina,detta ungtintino. Questa proteina se alterata diventa tossica e genera la morte di molti neuroni. Si manifesta dopo i 40 anni. L’alterazione neuronale porta ad avere un equilibrio inalterato e genera danni della memoria per brevi periodi(il paziente mena,ma non si ricorda di averlo fatto).
Deficit di glucosio 6-fosfato deidrogenasi
più comune e la più grave è la malattia muscolare di Duchenne. Si tratta di una sindrome recessiva legata al cromosoma X. Nei malati di distrofia di Duchenne non producono la distrofina,una proteina che ha il compito di proteggere le fibrocellule da eventuali danni dovuti alle continue contrazioni, e le fibre muscolari risultano alterate. Inoltre,dopo la nascita viene prodotta in quantità eccessive l’enzima creatinfosfochinasi. La maggior parte dei malati sono maschi,mentre le femmine affette sono rare,anche se le portatrici presentano qualche sintomo,come la debolezza muscolare. Il maschio malato comincia prima dell’età di 6 anni a manifestare debolezza muscolare e porta il bambino ad assumere un’andatura instabile,con ondeggiamento e incertezza nei movimenti. La debolezza progredisce,interessando tutta la muscolatura fino a quando non sono coinvolti anche il diaframma e i muscoli respiratori,con la conseguente insufficienza respiratoria e poi la morte. Non esiste alcuna terapia per le persone affette. Nel caso delle famiglie portatrici è possibile la diagnosi prenatale e l’identificazione delle femmine con il gene alterato.
■ Malattie ereditarie da non-disgiunzione dei cromosomi
Sindrome di Down
La sindrome di Down provocata dalla presenza di un cromosoma 21 in più;la più frequente è la trisomia ed è l’unica compatibile con la vita. Le altre due trisomie riscontrabili in nati vivi sono la trisomia del 18 e del 13.,ma questi bambini muoiono entro il primo anno di vita a causa delle gravissime anomalie che colpiscono gli organi interni. Nella maggior parte delle persone Down si trova l’intero cromosoma 21 in più,ma esistono casi in cui solo la metà distale del braccio lungo del cromosoma 21 è presente in tre copie;questa porzione in più si trova di solito traslocata sul cromosoma 14,ma gli effetti sono gli stessi. Gli individui con sindrome di Down hanno un aspetto fisico caratteristico:la faccia è larga e appiattita,le palpebre sono strette ed oblique,il collo è grosso e le altre parti del corpo sono più corte del normale. Il tono muscolare è scarso e gli organi interni,in particolare il cuore e i reni,sono spesso anomali;i maschi sono sempre sterili. Si manifesta anche un ritardo mentale di gravità variabile da soggetto a soggetto. Pochi individui sopravvivono oltre i 30 anni. Dal momento che non esiste alcun tipo di cura,è particolarmente importante identificare i fattori che possono portare a generare u bambino Down. Le non-disgiunzioni sono state messe in relazione con l’età dei genitori ed in particolare con quella della madre,per la quale l’età critica è di 35 anni;oltre questa età il rischio il rischio di non-disgiunzione aumenta notevolmente,tuttavia attualmente il 70-75% dei bambini Down è generato da donne al di sotto dei 35 anni. I mezzi di diagnosi prenatale oggi disponibili sono il tritest e l’amniocentesi. Con il tritest si dosano nel sangue materno tre ormoni tipici della gravidanza:l’alfa-fetoproteina,la gonadotropina corionica e l’estriolo non coniugato. In caso di sindrome di Down i livelli di questi ormoni sono alterati rispetto alla norma.
Sindrome di Klinefelter
Gli individui con la sindrome di Klinefelter sono maschi con un cromosoma X in più.perciò il cariotipo è 49,XXY. Sembra che la non-disgiunzione avvenga indifferentemente durante la maturazione della cellula uovo o dello spermatozoo. Le caratteristiche fisiche dei maschi affetti
sono tipiche:i testicoli sono molto piccoli,la produzione di ormoni è carente;gli arti sono più lunghi del normale e spesso compaiono alcune caratteristiche femminili. A volte c’è un lieve ritardo mentale.
Sindrome di Turner
La sindrome di Turner è caratterizzata dal cariotipo 45,X;questi soggetti non possiedono un cromosoma X e sono fenotipicamente femmine. Le femmine Turner si presentano di corporatura piccola e sono timide e immature rispetto all’età e a volte con una lieve riduzione delle capacità intellettive. La somministrazione di ormoni femminili consente il normale sviluppo ei caratteri sessuali secondari;l’ormone della crescita permette a queste pazienti di raggiungere un’altezza quasi normale.
■ Altre malattie
Diabete
Il diabete insulino-dipendente è considerato una malattia autoimmune,nella quale sono coinvolti alcuni geni nella regione che codifica per le proteine MHC di classe II;la reazione autoimmune è mediata da anticorpi che attaccano e distruggono le proprie cellule beta del pancreas. La malattia può manifestarsi improvvisamente per cause non ancora note,ma i ricercatori ipotizzano che derivi da una forte reazione immunitaria contro un antigene estraneo molto simile ad un antigene di superficie delle cellule beta del pancreas. La cura consiste nella somministrazione dall’esterno di insulina.
Talassemie
Le talassemie comprendono una serie di patologie del sangue dovute alla completa mancanza oppure ad alterazioni strutturali delle catene proteiche dell’emoglobina. Le talassemie coinvolgono vaste popolazioni di tutto il mondo,con sintomi molto variabili da lievi anemie alla manifestazione più grave,il morbo di Cooley,che porta alla morte entro i primi 10 anni di vita. Le più frequenti sono le β-talassemie,così chiamate perché le catene beta dell’emoglobina sono alterate o mancanti. La mutazione è di tipo dominante ed esistono sia eterozigoti sia omozigoti. Negli eterozigoti si manifesta la talassemia minor,che consiste in una lieve anemia,mentre gli omozigoti presentano i sintomi più gravi della talassemia maior o morbo di Cooley. La talassemia comporta una ridotta produzione di catene beta e quindi di emoglobina. La talassemia comporta una ridotta produzione di catene beta e quindi di emoglobina. La talassemia comporta una ridotta produzione di catene beta e quindi di emoglobina. Nella talassemia maior,invece,viene a mancare completamente la produzione delle catene beta;l’organismo perciò cerca di sopperire alla mancanza continuando a produrre le emoglobine tipiche della vita fetale. I bambini omozigoti,oltre ad essere fortemente anemici,hanno fegato e milza ingrossati a causa del superlavoro al quale sono sottoposti. Col tempo cambia anche il loro aspetto fisico,poiché lo scheletro si modifica in quanto il midollo rosso diventa ipertrofico nel tentativo di produrre quanti più globuli rossi è possibile;soprattutto la testa subisce importanti modificazioni,con l’ispessimento delle ossa piatte del cranio,l’aumento del diametro della volta cranica e l’appiattimento del volto. La talassemia maior è ancor oggi la causa di migliaia di morti in età infantile in tutto il mondo e non esiste una cura,se non sostenere l’individuo con frequenti trasfusioni o tentare il trapianto di midollo osseo,ma spesso il bambino muore prima dei 10 anni.
TRITEST
- Valutazione ecografica biometrica e morfostrutturale del feto
- Dosaggio sul sangue materno di AFP (alfa-fetoproteina),HCG e uE3 (estriolo non coniugato)
- Si effettua tra le 15 e le 18 settimane
L’alfa-fetoproteina è una glicoproteina di origine fetale prodotta nel fegato ed eliminata attraverso i reni nel liquido fetale. Entra nel circolo sanguigno materno attraverso la placenta. Può essre valutata sia nel liquido amniotico che nel siero materno.
TEST INTEGRATO (combo test)
Integra l’età materna,i dati del bitest e quelli del tritest,fornendo un unico risultato. In questo modo aumenta l’efficacia del test.
■ TECNICHE INVASIVE
VILLOCENTESI
- Prelievo di villi coriali
- Si effettua tra la 10 e la 12 settimana di gestazione,ma può essere effettuata anche alla 6 settimana
- Età materna > 35 anni
- Precedente figlio con anomalia cromosomica
Tecnica:
- Studio ecografico preliminare
- Per via trans addominale,in ambiente sterile e sotto guida ecografica si inserisce un ago fino al corion
- Prelievo di 20-30 mg di materiale
- Esame colturale con risposta in 3-5 giormi
Complicanze:
- rischio di aborto dell’ 1%
- campi addominali
Vantaggi:
- si esegue in epoche precoce
- risposta diagnostica rapida
- metodica di scelta nelle gravidanze multiple
- tecnica d’elezione per le malattie genetiche,…
Svantaggi:
- contaminazione
- mosaicismo confinato alla placenta (trascinate cellule della madre nel feto)
AMNIOCENTESI
- età materna > 35 anni
- presenza di anomalie cromosomiche o genetiche note nei genitori
- precedente figlio con anomalia cromosomica
- viene svolta tra la 15 e la 16 settimana di gestazione
Tecnica:
- studio ecografico
- per via transaddominale si prelevano 20 cc di liquido
Complicanze:
- rischio di aborto dello 0,5%
- rottura delle membrane
- contrazioni e dolore addominale
- traumi fetali
Vantaggi:
Svantaggi:
- il cariotipo non si ottiene in tempi rapidi
CORDOCENTESI
- Prelievo di sangue fetale dal cordone ombelicale durante la 20 settimana
- Per via transaddominale e si prelevano 1-5 ml di sangue fetale
- Il cariotipo si ottiene dalla coltura dei linfociti
Svantaggi:
Vantaggi:
