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MALATTIE EREDITARIE
Nella specie umana le cellule somatiche sono diploidi e contengono 46 cromosomi appaiati a formare 23 coppie di cromosomi omologhi, uno di derivazione paterna e uno materna. Di queste, 22 coppie sono costituite da cromosomi somatici o autosomi (uguali per forma, grandezza e distribuzione genica), mentre 1 coppia è costituita da cromosomi sessuali o eterosomi , uguali nella donna (XX) e diversi nell’uomo (XY). Le cellule somatiche si dividono tramite mitosi, formando due cellule foglie sempre diploidi. Le cellule sessuali, i gameti, si formano invece da cellule diploidi progenitrici che subiscono meiosi, divisione cellulare che produce cellule aploidi (i gameti, appunto), contenenti uno solo dei due cromosomi omologhi di ogni coppia. La cellula uovo (gamete femminile) conterrà sempre il cromosoma X come cromosoma sessuale, mentre lo spermatozoo (gamete maschile) potrà contenere o un cromosoma X o un Y, a seconda di quale riceve nella divisione meiotica. I cromosomi delle cellule sono costituiti da DNA, materiale genetico ereditario, trasmesso da una generazione all’altra, contenente le informazioni per la formazione e la vita di un individuo. L’EREDITARIETÀ è la trasmissione, da una generazione all’altra, delle caratteristiche anatomiche e fisiologiche della specie, determinate da piccole porzioni di DNA, i geni. I gameti (aploidi), nel momento della fecondazione, formano lo zigote (diploide), fondendo il DNA di origine paterna (spermatozoo) e materna (ovulo) e originando un individuo maschile o femminile a seconda del cromosoma sessuale portato dallo spermatozoo (Y o X). In questo modo i geni presenti sul DNA di entrambi i genitori vengono trasmessi alla progenie. Oltre ai caratteri fisici, anche alcune malattie, dovute a mutazioni di geni o parti di DNA, possono essere trasmesse alla prole: queste sono MALATTIE GENETICHE o EREDITARIE. Quando una mutazione genera una malattia, se i geni mutati sono collocati su cromosomi delle cellule somatiche (autosomi), si parlerà di malattia autosomica , se invece i geni patologici sono localizzati nei cromosomi delle cellule sessuali (eterosomi), si parlerà di malattia eterocromosomica o legata al sesso. Le malattie ereditarie possono essere: UNIFATTORIALI causate dalla mutazione di un solo gene PLURIFATTORIALI causate da più mutazioni in più geni e influenzate da fattori ambientali; in questo caso la mutazione non determina direttamente la malattia, ma conferisce una predisposizione allo sviluppo della malattia, influenzata poi dalla presenza di fattori ambientali (diabete, ipertensione arteriosa, ulcera). Una mutazione è un cambiamento improvviso del codice genetico (DNA), ovvero l’improvvisa comparsa di un nuovo carattere. Poiché i geni codificano per le proteine o enzimi, che hanno il compito di regolare una o più funzioni, la conseguenza di una mutazione può essere la mancanza della proteina o la produzione di una proteina inattiva (o con attività modificata) in quanto la mutazione ha compromesso la sua funzione, creando la malattia. La mutazione in una cellula somatica colpisce solo quella cellula e quelle che, per mitosi, si formeranno da essa, ed è limitata al soggetto che ha subito la mutazione. La mutazione in una cellula germinale (gamete) colpisce la cellula stessa, ma anche l’individuo che si svilupperà da essa. Se i gameti presentano, al momento della fecondazione, mutazioni del DNA tali da provocare una malattia, il nuovo individuo erediterà quella mutazione e la conseguente malattia (e a sua volta la potrà trasmettere ai suoi discendenti). Le mutazioni possono essere:
dovute ad agenti mutageni fisici o chimici , come farmaci, radiazioni (raggi X, UV, radiazioni nucleari), scarichi industriali, cosmetici, detersivi, catrame della sigaretta, additivi e coloranti alimentari, inquinamento dell’aria, acqua, suolo… spontanee (anche se comunque potrebbero essere causate da sostanze di cui, ad oggi, ancora non si conosce la potenzialità mutagena). A seconda della vastezza della zona di DNA interessata, le mutazioni possono essere: MUTAZIONI PUNTIFORMI: sostituzione di una sola base azotata (A, T, G, C) con un’altra nel DNA; MUTAZIONI CROMOSOMICHE: cambiamento nella forma del cromosoma. Queste possono essere: NUMERICHE o QUANTITATIVE acquisto (es. trisomia: presenza di un cromosoma omologo soprannumerario -3 cromosomi-) o perdita di cromosomi (es: monosomia: presenza di 1 solo cromosoma dei due omologhi); si può anche avere l’acquisto di un intero assetto cromosomico (poliploidia), che, insieme alla monosomia, non è compatibile con la vita; STRUTTURALI o QUALITATIVE delezione (perdita di un segmento di cromosoma) o traslocazione (scambio reciproco di un segmento di cromosoma con un altro), spesso non compatibili con la vita.
MALATTIE AUTOSOMICHE
Le malattie autosomiche, dette anche monogeniche poiché interessano la mutazione di un singolo gene, hanno la stessa probabilità di manifestarsi sia nei maschi che nelle femmine. MALATTIA AUTOSOMICA A CARATTERE DOMINANTE Essendo individui diploidi, con corredo genetico determinato dalla presenza di coppie di cromosomi omologhi, uno di derivazione materna e uno di derivazione paterna, ogni nostro gene è caratterizzato dalla presenza di due alleli (uno per cromosoma omologo, quindi uno paterno e uno materno). Gli alleli di un gene possono essere dominanti o recessivi. L’espressione dell’allele dominante “domina” sull’espressione del gene recessivo, ovvero, il carattere dell’allele dominante è quello che si traduce in fenotipo (carattere manifesto) nel momento in cui un certo gene è costituito da un allele dominante e da uno recessivo. Quando una mutazione patologica avviene
ma più diffuse sono le emorragie muscolari, che possono dare gravi difficoltà nel movimento, e ancora le emorragie gastro-intestinali, le emorragie oculari. La terapia consiste nella somministrazione del fattore mancante, oppure nella produzione di questo fattore mediante l’ingegneria genetica (terapia ancora in fase di sperimentazione).
FENILCHETONURIA - PKU
Malattia del metabolismo ereditaria autosomica. E’ causata da un gene recessivo e i sintomi sono quindi evidenti nel caso di individui omozigoti per quel gene, nei quali si ha la mancanza dell’enzima fenilalanina-idrossilasi, che trasforma nel fegato l’aminoacido fenilalanina (contenuto negli alimenti di origine animale) nell’aminoacido tirosina. Di conseguenza si ha un accumulo nel fegato e nel sangue di fenilalanina con parallela produzione di acido fenilpiruvico, rintracciabile nelle urine. Questa alterazione metabolica comporta un grave e irreversibile ritardo mentale: IDIOZIA FENILPIRUVICA, con peso e statura inferiori alla norma, crisi convulsive, instabilità e aggressività. I sintomi compaiono dopo i 6 mesi di vita per l’accumulo di fenilalanina, che determina anche una mancanza di tirosina, necessaria per la produzione di melanina (solitamente i malati hanno pelle, capelli e occhi chiari). La PKU non è una malattia frequente in quanto si manifesta in 1/10.000 bambini, ma ha conseguenze drammatiche. Per questo è importante la diagnosi precoce tramite screening (PREVENZIONE SECONDARIA) su tutti i neonati: il Test di Guthrie è effettuato entro 72 ore dalla nascita e consiste nel prelievo di alcune gocce di sangue dal tallone per la ricerca dell’acido fenilpiruvico. Se il test è positivo, il neonato è immediatamente sottoposto ad una dieta poverissima di fenilalanina (senza latte e altri elementi di origine animale, sostituiti da preparati dietetici) fino all’età di 5-6 anni, in modo che il bambino abbia una crescita e sviluppo psichico adeguati, evitando il deterioramento mentale.
GALATTOSEMIA
Il lattosio, lo zucchero del latte, è un disaccaride formato da glucosio e galattosio. Il galattosio non è essenziale per l’uomo, ma può essere usato come fonte di energia. La galattosemia è una malattia in cui il galattosio non può essere metabolizzato perché manca l’enzima che lo converte in glucosio. Il gene che causa la malattia è recessivo (g), quindi gli omozigoti con gene mutato manifestano i sintomi. I neonati di tipo gg che bevono latte accumulano galattosio nel sangue, sviluppando sintomi clinici come vomito, epatomegalia(ingrossamento del fegato), ritardo mentale e lento accrescimento corporeo; spesso muoiono durante l’infanzia. La malattia ha un’incidenza alla nascita di 1/200.000 nati. Lo screening è effettuato con lo stesso prelievo fatto per la fenilchetonuria, e i neonati positivi vengono sottoposti a dieta priva di galattosio, in modo che possano svilupparsi normalmente. Il soggetto galattosemico non potrà bere latte per tutta la vita.
FIBROSI CISTICA - FC - MUCOVISCIDOSI
Malattia ereditaria autosomica recessiva, il cui gene responsabile Cftr (Cystic fibrosis transmembrane regulator) è collocato sul cromosoma 7. Chi ne è affetto ha un disordine generale delle ghiandole esocrine, in particolare mucipare e sudoripare; l’assenza della pompa dello ione cloro causa un anomalo trasporto del cloro e del sodio attraverso la membrana plasmatica delle cellule di queste ghiandole. L’alterata concentrazione salina comporta, da parte delle ghiandole mucipare, la secrezione di muco denso e vischioso, che impedisce la regolare attività delle cellule, e da parte delle ghiandole sudoripare, la produzione di sudore con quantità di sali molto elevata. Sono coinvolti tutti gli organi, ma particolarmente polmoni e pancreas. Poiché la densità delle secrezioni blocca le vie respiratorie e i dotti delle ghiandole digestive, i bambini spesso muoiono prima di raggiungere l’età adulta. I sintomi si manifestano nei primi due anni di vita, con tosse persistente, catarro, bronchite, diarrea e ritardo nella crescita. Il quadro clinico può essere più o meno grave, ma il coinvolgimento dell’apparato respiratorio è sempre grave, per l’elevato numero di ghiandole mucipare presenti: le vie aeree si intasano di muco, rendendo difficoltosa la respirazione, con possibile collasso di piccole aree. Gli affetti dalla patologia sono suscettibili a infezioni batteriche opportunistiche (stafilococchi e pseudomonas ). Le dense secrezioni ostruiscono anche il deflusso degli enzimi digestivi pancreatici: alcuni principi nutritivi, come i grassi e le proteine, non vengono completamente utilizzati, provocando denutrizione, nonostante la dieta sia equilibrata. I canali dove scorre il succo pancreatico si ostruiscono e intorno a questi si formano aree fibrotiche e cisti, da cui il nome “fibrosi cistica”. Negli anni, oltre all’assorbimento intestinale, si può alterare anche la parte endocrina del pancreas, con un possibile sviluppo di diabete insulino-dipendente. La fibrosi cistica è la malattia genetica più frequente: in Italia colpisce 1/2.500-3.000 nuovi nati e si ritiene che i portatori sani siano circa 2.500.000 (5% della popolazione). Non è una malattia guaribile, ma è curabile; per questo lo screening neonatale è importante. La diagnosi si basa su: BM test sulla prima o seconda scarica di meconio (15% di rischio di errore, test economico) dosaggio enzimatico della tripsina (enzima del pancreas) nel sangue ( tripsinemia ) nel terzo giorno di vita Se il risultato è positivo, dopo 40-45 giorni dalla nascita si può confermare con il test del sudore, che rileva la concentrazione di sodio e cloro nel sudore. E’ possibile anche un’analisi genetica sul feto tramite villocentesi. Se la terapia viene attuata precocemente, la maggior parte dei pazienti può crescere regolarmente. La terapia avviene tramite: dieta ricca di proteine, acidi grassi e vitamine somministrazione degli enzimi pancreatici per facilitare la digestione degli alimenti prevenzione e cura delle infezioni polmonari (terapia antibiotica delle infezioni respiratorie) aerosolterapia fluidificante trapianto cuore-polmoni nei casi più gravi
DISPLASIA o LUSSAZIONE CONGENITA DELL’ANCA - DCA
E’ l’alterazione dell’apparato scheletrico più frequente nel primo anno di vita (2-3%). La malformazione impedisce lo sviluppo regolare dell’articolazione dell’anca, con ripercussioni sulla deambulazione nel tempo,
malattie metaboliche congenite (per le quali è disponibile un trattamento terapeutico in grado di migliorare la qualità della vita) con lo stesso prelievo di sangue effettuato per lo screening neonatale classico. Sino ad oggi lo SNE è stato prerogativa solo di alcune regioni che hanno avviato specifici programmi o progetti pilota per effettuare questo test ai neonati alla nascita. Attualmente ogni regione si sta adeguando alla normativa, auspicando di ottenere in breve tempo la copertura totale del territorio italiano. L’incidenza delle malattie metaboliche ereditarie è molto bassa se considerate singolarmente, ma in realtà è molto più alta se valutate per gruppi. Da qui l’importanza dello screening neonatale esteso.
