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MALATTIE GENETICHE DELLO SVILUPPO
Cromosomi Gene: frammento di DNA che contiene le informazioni per la sintesi ed occupa il locus Alleli: due forme alternative dello stesso gene che si trovano nella stessa posizione (locus) su ogni cromosoma omologo Locus: spazio sul cromosoma che contiene il gene Organismi omozigoti: i due alleli sui rispettivi cromosomi sono identici Organismi eterozigoti: i due alleli sui rispettivi cromosomi sono diversi Centromero Locus +gene Tetrade Braccio corto P Braccio lungo Q Organismo omozigote: alleli geneticamente identici Organismo eterozigote: alleli geneticamente diversi L’informazione genetica viene modificata a ogni generazione da molti processi, come le mutazioni del DNA, il crossing- over, la ricombinazione genetica.., e sono quindi responsabili della variabilità genetica, cioè della presenza di varianti di uni stesso gene all’interno di una specie Io Solo poche varianti del materiale genetico si traducono in malattia, e in alcuni casi possono essere addirittura letali oppure possono scatenare aborti o non sviluppo del feto, mentre altre sono responsabili delle normali differenze tra gli individui (polimorfismi). Le malattie genetiche sono dovute a una o più anomalie del patrimonio genetico, quali mutazioni dei geni o alterazioni dei cromosomi, e sono distinguibili in:
- ereditarie, se causate da anomalie genetiche che, presenti nei genitori, si trasmettono alle generazioni successive.
- Congenite: determinato da un disordine genetico che si instaura nel feto a causa di fattori patogeni che alterano lo sviluppo embrionale. Anche molte delle malattie ereditarie si manifestano alla nascita, quindi sono congenite. Le mutazioni che interessano la modifica del materiale genetico di un individuo possono essere molteplici: mutazioni geniche, alterazioni cromosomiche e alterazioni somatiche. In generale una mutazione è il cambiamento della sequenza o del numero di nucleotide dell’acido nucleico Su un gamete e trasmettersi alle generazioni successive Su una cellula somatica e Si possono sviluppare diversi tipi di mutazioni: trasmettersi ai figli - Mutazioni geniche o puntiformi: Possono avvenire per sostituzione, in caso in cui un nucleotide si sostituisce ad un altro; in questo caso le conseguenze possono essere silenti, se non hanno ripercussioni sulla sintesi proteica, di senso, se viene sostituito un amminoacido o non-senso, se la sostituzione porta ad un arresto nella sintesi proteica. Oppure possono avvenire per inserzione o delezione, in caso in cui un nucleotide viene inserito in più o eliminato dalla sequenza, che altera tutta la sequenza nucleotidica (frameshift). **- Mutazioni cromosomiche:
- mutazioni genomiche** : Riconosciamo l’euplodia aberrante, in cui si ha un completo corredo genetico in più o in meno (aploide-diploide o diploide-triploide) oppure l’aneuploidia, in cui il numero di cromosomi non è un multiplo esatto di n (monosomia o trisomia).
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Le mutazioni possono dividersi in spontanee e indotte
Eventi rari che occorrono per errori naturali, con frequenza bassa e possono essere dovute a:
- errori della DNA polimerasi
- Tautomeria delle basi
- Instabilità delle basi
- Imperfezioni nella meiosi In generale possono presentarsi in seguito ad errori nei processi di duplicazione del DNA o di trascrizione del messaggio, oppure nascere a causa di fattori chimici endogeni, quindi in seguito ad errori nelle reazioni biochimiche. Causate dall’azione di agenti mutageni chimici o fisici Radiazioni: di origine cosmica, terrestre o antropica Radiazioni ionizzanti, che provocano un danno diretto sul DNA, oppure ionizzano altre molecole che agiscono sul DNA. Radiazioni non ionizzanti, come le radiazioni UV, provocano la formazione di dimeri fra due timine adiacenti. In generale possono provocare alterazioni della fluidità e permeabilità della membrana plasmatica e attivazione dell’apoptosi. Diretti: che interagiscono direttamente con il DNA Promutageni: diventano mutageni durante il processo metabolico Indiretti: interferiscono con la replicazione del DNA (antitumorali)
Le mutazioni geniche
Interessano la struttura del gene e possono essere monofattoriali o multifattoriali, che possono causare:
- malattie monofattoriali, causate da mutazioni di un singolo gene, e hanno una trasmissione ereditaria che avviene secondo le leggi di Mendel. (la maggior parte di queste malattie è rara ma ce ne sono alcune abbastanza frequenti come l’anemia falciforme e la fibrosi cistica).
- malattie multifattoriali, causate da mutazioni che interessano più geni e in cui le singole mutazioni svolgono un ruolo parziale (definite malattie poligeniche), oppure sono determinate dalla combinazione di più fattori genetici e ambientali. (Genoma responsabile della malattia e fattori ambientali “scatenanti”, definite malattie plurifattoriali). Le alterazioni cromosomiche Queste alterazioni riguardano la struttura o il numero dei cromosomi, per questo si dividono in:
- malattie su base cromosomica, dovute a mutazioni cromosomiche (delezione, inversione, duplicazione e traslocazione)
- Malattia su base genomica, dovute da variazioni del numero di cromosomi in seguito a mancata disgiunzione durante la meiosi Può avvenire in due casi: Durante la meiosi I i cromosomi non si separano e si ottengono due cellule con trisomia e due cellule con monosomia. Durante la meiosi II invece sono i cromatidi a non separarsi e quindi otterremo una cellula con monosomia, una cellula con trisomia e due cellule diploidi. In caso in cui la non disgiunzione si presenti sia in meiosi I che in meiosi II, la cellula uovo va incontro a degenerazione.
Le alterazioni somatiche
Sono alterazioni che riguardano le cellule somatiche (22 coppie), non interessano i gameti e quindi non sono ereditarie, anche se possono generare malformazioni congenite. Non tutte le mutazioni possono causare malattie, e le loro cause possono essere varie, infatti ne riconosciamo spontanee e indotte. Questi agiscono modificando la struttura delle basi azotate impedendone il corretto appaiamento, o determinando la formazione di molecole alterate o impedendone la sintesi. ·^ T ~
La genetica clinica
Ad oggi il ruolo del genetista è cambiato radicalmente rispetto a quello degli anni passati infatti oggi il genetista è diventato una figura attiva in tutto il processo clinico, dalla diagnosi alla terapia. Per la diagnosi è importante raccogliere la storia familiare, infatti sono molte le malattie genetiche che restano asintomatiche per diverso tempo e solo attraverso una diagnosi precoce si può prevenire o ritardare l’insorgenza della malattia attraverso appropriate terapie o modificando lo stile di vita del soggetto. Importante anche fare riferimento alla specifica forma assunta da una malattia in una data famiglia per giungere alla formulazione di una corretta prognosi. Si parla di tendenza familiare per indicare un’elevata incidenza familiari che la patologia per la quale non ci sia ancora certezza di trasmissione ereditaria come per esempio molte malattie frequenti tra cui alcune malformazioni congenite del cuore, il diabete, l’ipertensione etc… e la maggior parte dei casi quindi non sono stati ancora identificati i geni anormali, ne si conosce la loro localizzazione cromosomica. La consulenza genetica è un processo comunicativo che si propone di fornire all’individuo e alle famiglie che hanno una malattia genetica o sono a rischio di manifestarla, una completa informazione sulla loro condizione con lo scopo di aiutare queste persone a prendere decisioni responsabili in merito ai propri rischi riproduttivi; il compito del consulente genetico consiste nell’individuare i bisogni del paziente, fornire informazioni relative alla malattia e all’ affidabilità dei possibili test genetici disponibili, e nel discutere le conseguenze che le varie scelte potrebbero avere sui diversi aspetti della vita della persona e della sua famiglia. per eseguire un test genetico è necessario il consenso informato del paziente che ha diritto di scegliere non solo se sottoporsi o meno al test, ma anche se venire a conoscenza del suo esito. Il genetista mantiene rigorosamente un ruolo non direttivo: ogni scelta spetta al paziente. La consulenza genetica può essere eseguita in periodi differenti per questo ne esistono diverse tipologie:
- preconcezionale: eseguita da una coppia ad alto rischio di malattie genetiche per valutare i rischi riproduttivi e prendere decisioni in merito al concepimento
- Prenatale:eseguita nelle prime fasi di gestazione per identificare alterazioni o anomalie genetiche nel feto, e con la diagnosi prenatale permette alla donna di decidere se continuare o interrompere la gravidanza
- Postnatale: eseguita in età pediatrica o adulta per valutare le caratteristiche della malattia, l’eventuale terapia e il rischio di ricorrenza della malattia
Le malattie genetiche ereditarie
Le malattie geniche determinano malattie che possono persistere per intere generazioni in una popolazione, che nel caso delle malattie monofattoriali sono riconducibili ai modelli mendeliani, infatti vengono distinte in recessive e dominanti. Con lo studio degli alberi genealogici si cerca di ricostruire la storia della famiglia in modo da predire con quale probabili il carattere possa ripresentarsi. Eredità autosomica dominante: la maggior parte degli alleli dannosi è recessiva ma molte patologie sono provocate da alleli dominanti. Gli alleli letali hanno origine con la medesima frequenza in seguito a mutazioni a livello dei gameti. Le mutazioni letali recessive vengono trasmesse da una generazione all’altra in seguito alla riproduzione di portatori eterozigoti (Aa) In caso in cui sia dominante, la malattia non viene tramandata nelle generazioni successive perchè questo tipo di mutazione si presenta a livello dei cromosomi autosomi (22 coppie) e non riguarda la 23esima coppia (sesso), e può manifestare la malattia anche in condizioni di eterozigosi (quando i due alleli sono diversi). Per calcolare la probabilità di manifestare la malattia si può calcolare attraverso i quadrati di Punnet Genitore omozigote (AA) malato e genitore omozigote sano (aa) = 100% di probabilità di trasmettere la malattia ai figli Genitore eterozigote (Aa) e genitore omozigote sano (aa) = 50% di probabilità di trasmettere la malattia ai figli Genitore eterozigote malato (Aa) e genitore eterozigote malato (Aa) = 75% di probabilità di trasmettere la malattia ai figli Tutti gli individui malati presentano l’allele mutato mentre gli individui sani non lo possiedono e colpisce maschi e femmine allo stesso modo. Io Si usa il termine espressività per esprimere l’entità della manifestazione fenotipica del gene o la gravità con cui la malattia può manifestarsi, cioè esprime quanto è come un gene si manifesta a livello fenotipico (tratti visibili o misurabili). Es. Due persone con lo stesso gene mutato hanno diversi sintomi della stessa malattia che può essere in una più lieve e nell’altra grave. Con il termine penetranza si indica con quale frequenza un gene mutato causa effettivamente un effetto osservabile, e si definisce completa quando tutti gli individui affetti manifestano la malattia. Si parla di codominanaza, quando entrambi gli alleli si esprimono con la stessa forza nel fenotipo, cosa che in caso della codominanza incompleta non avviene, perchè nessuno dei due alleli domina completamente sull’altro e quindi l’eterozigote mostra un carattere intermedio. Nonostante tutti gli individui malati possiedono l’allele mutatato, non è detto che tale allele sia sufficiente a far esprimere la malattia; questo avviene a causa della variabilità in ogni individuo, dell’interazione del gene con il resto del genoma e con i fattori ambientali. = generato a= gene no
La malattia di Huntington
Grave patologia degenerativa del sistema nervoso, caratterizzata da disturbi del movimento e del comportamento e da deficit cognitivi che portano alla demenza. Questa malattia è provocata da un allele dominante letale che non determina alcun effetto evidente nel fenotipo prima dei 35 anni d’età. I primi sintomi sono aspecifici come irritabilità, stanchezza e difficoltà di concentrazione, in seguito compaiono i disturbi motori: movimenti involontari, scoordinati ed eccessivi, che rendono difficili le normali attività. La degenerazione del sistema nervoso, una volta iniziata, è irreversibile e letale. È stato attribuito il locus dell’allele di Huntington nell’apice del braccio corto del cromosoma 4; tale allele è anormale per via di una tripletta CAG ripetuta molte volte in un tratto non codificante di DNA. Nei soggetti normali si contano da 9 a 34 ripetizioni, ma nei pazienti con malattia di Huntington le ripetizioni sono circa 70. Questa malattia è riconducibile a una mutazione che si è presentata nei secoli passati nella penisola scandinava e poi anche in altri gruppi etnici, sia grazie alle mutazioni e ai viaggiatori di origine europea. Io Cromatina DNA (arrotolato) Eterocromatina = NON codificante Ha una funzione protettiva che ci protegge dalle mutazioni (non porta informazioni per la sintesi proteica) Eucromatina = DNA codificante Porta le informazioni per la sintesi proteica
- patogenesi: l’anomalia sta nel fatto che questa porzione di DNA viene letta come codificante: la tripletta di CAG codifica per la glutammina, e quindi l’allele Huntington viene tradotto in una proteina, la Huntingtina, che presenta una lunga sequenza di glutammine. non è ancora stata scoperta la funzione della huntingtina che non presenta alcuna omologia con nessun altra patologia. Questa comunque si accumula nei neuroni, dove forma inclusioni che ne compromettono la corretta funzionalità (effetto citotossico) e i pazienti muoiono a causa della grave incapacità mentale e fisica che provoca. L’età del paziente al momento dell’insorgenza della malattia è direttamente proporzionale alla lunghezza della sequenza ripetitiva: i soggetti che manifestano la malattia in età più giovane sono quelli in cui le sequenze sono più lunghe.; inoltre queste sequenze aumentano in lunghezza a ogni passaggio di generazione, manifestando il fenomeno dell’ anticipazione: la comparsa della malattia in età sempre più giovane.
- terapia: non esiste alcun tipo di terapia risolutiva a causa della grande varietà delle forme con cui questa malattia si può manifestare, ma esistono solo farmaci che possono determinare un alleggerimento dei sintomi. Numero di triplette CAG e la corrispondente età
l’eredità autosomica recessiva
un gene recessivo determina la malattia solo in condizioni di omozigosi. ogni allele codifica per una proteina specifica e a sua volta ogni allele alterato codifica per una proteina alterata, oppure non codifica per nessuna proteina. gli organismi eterozigoti sono caratterizzati da un fenotipo normale poiché l’allele ‘normale’ codifica quantità sufficienti della proteina normale, e questi organismi egerozigoti vengono definiti portatori della malattia, in quanto possono trasmettere l’allele recessivo ai figli. la malattia si manifesta solamente negli organismi omozigoti (aa) che ereditano un allele recessivo da entrambi i genitori. Tutti i figli saranno eterozigoti sani ma portatori (probabilità di trasmissione del gene mutato: 100%) Tutti i figli saranno sani, la metà sarà portatore (probabilità di trasmissione del gene mutato: 50%). 2 figli su 4 saranno malati (probabilità di trasmettere la malattia: 50%), 2 su 4 saranno portatori sani (probabilità: 50%). 1 figlio su 4 sarà malato (probabilità di trasmettere la malattia: 25%), la metà sarà portatrice sana (probabilità: 50%).
Le malattie autosomiche recessive
queste tipologie di malattie vengono ereditate come caratteri recessivi sono moltissime e anche la loro gravità è molto varia. riconosciamo in forma lieve l’albinismo o la fibrosi cistica. queste malattie non sono uniformemente distribuite nei vari gruppi etnici; un gene recessivo può rimanere silente in una popolazione per un lungo periodo di tempo ma in caso di popolazione isolata queste malattie si sviluppano rapidamente e in forma piu grave. ad oggi la probabilità che una coppia portatrice dello stesso gene dannoso, metta al mondo un figlio è molto rara, ma piu probabile in caso in cui i due individui siano parenti stretti, e questo aumenta la probabilità di avere stessi alleli recessivi e dare vita ad un figlio omozigote con carattere recessivo.
anemia falciforme
malattia genetica molto comune per gli afroamericani, ed è dovuta ad una mutazione puntiforme del genere che codifica per la catena beta dell’emoglobina, nella quale avviene la sostituzione di un amminoacido, l’acido glutammico, con la valina: questo tipo di emoglobina viene definita HbS. la presenza di valina favorisce la tendenza di HbS a spiralizzare: in un soggetto malato quando la quantità di ossigeno nel sangue diminuisce, le molecole di HbS si aggregano inducendo una deformazione dei globuli rossi, che assumono la sagoma di una falce dai contorni frastagliati da cui prende il nome la malattia. Gli eterozigoti, cioè i figli che ricevono il gene anomalo da uno solo dei genitori, posseggono il 50% di Hb-S ed il 50% di Hb-A. In essi l'anemia falciforme èasintomatica, salvo crisi sporadiche che possono verificarsi in condizioni di bassa tensione di O (montagna, sott’acqua, anestesia): maschio falciforme (sickle cell trait). le cellule falciformi sono estremamente fragili e vengono facilmente distrutte dall’organimso, attraverso la plasmolisi, cioè con l’aumento di pressione osmotica che porta l’acqua a penetrare all’interno del globuli rosso che scoppia, e questo porta alla drastica riduzione del numero di globuli rossi dell’individuo che accusa anemia e indebolimento generale. inoltre i globuli rossi falciformi circolano con difficoltà e ostruiscono i vasi di minor diamentro, che provoca forti dolori e febbre periodica e danni a cuore, cervello, reni e milza. Sono principalmente i soggetti omozigoti recessivi a soffrire della malattia. Gli eterozigoti non presentano anormalità clinica e sono generalmente sani. Il plasmodio della malaria non può riprodursi nelle cellule falciformi e i portatori ne risultano così resistenti. L’alta frequenza dell’allele falciforme nelle popolazioni africane va quindi ricondotta alla malaria. in una popolazione minacciata da una particolare malattia, i meccanismi evolutivi selezionano il genotipo piu vantaggioso per la sopravvivenza della specie. effetti pleiotropici: insieme di effetti delle mutazione di più geni su diversi organi, che può portare oltre all’anemia, come la Turricefalia, deficit mentali, insufficienza cardiaca, reumatismo, dolori addominali, eccetera.
fibrosi cistica (mucoviscidosi)
la malattia esordisce in genere durante la prima infanzia. nelle persone colpite, i liquidi fisiologici (muco bronchiale, secrezioni di fegato e pancreas…) sono molto piu densi: ⁃ nei bronchi e nei polmoni il muco ostacola il passaggio dell’aria e favorisce l’insorgenza di manifestazioni acute infettive. ⁃ il fegato può andare incontro a cirrosi ⁃ il danno al pancreas provoca difficoltà digestive causando anche un rallentamento della crescita questa è dovuta all’alterazione del gene CF, situato sul cromosoma 7, che codifica per una proteina chiamata CFTR (regolatore di conduttanza transmembrana della fibrosi cistica) che regola il flusso di acqua e ioni cloro attraverso la membrana citoplasmatica. Negli individui affetti da CF la proteina CFTR è assente o difettosa. Dal momento che i fluidi si muovono attraverso le membrane del plasma in risposta a movimenti degli ioni, una proteina CFTR difettosa comporta una diminuzione dei fluidi che devono aggiungersi alla secrezione delle ghiandole. Le secrezioni ispessite provocano i sintomi caratteristici della CF. [in condizioni normali, la CTR è una proteina che si agganciano alla membrana plasmatica delle cellule delle ghiandole esocrine e apre i canali che favoriscono il entrata e l’uscita di ioni cloro e acqua, favorendo che il potenziale di membrana e la fluidità delle secrezioni prodotte dalle cellule in caso di alterazione o assenza, il canale è assente o la sua funzione è scorretta, quindi le secrezioni risultano più dense a causa dell’alterazione del flusso di ioni Cl- e acqua.] se le ghiandole sudoripare non funzionano bene vanno a rilasciare una grande quantità di sale. il muco di eccesso favorisce l’infezioni batteriche e gli ioni cloro potenziano il rischio di infezioni in quanto inattivano un antibiotico naturale prodotto dalle cellule. Inoltre, quando i linfociti intervengono in funzione antibatterica, i loro residui si aggiungono al muco aumentando la densità e peggiorando, quindi la situazione. I maschi sono quasi sempre sterili. la vita media dei pazienti arriva ai 37 anni e la qualità della vita notevolmente migliorata; essendo una malattia autosomica recessiva, i genitori sono portatori sani della mutazione mentre ogni figlio della coppia ha il 25% di probabilità di essere malato.
- diagnosi: si basa sul test del sudore che consiste nel dosaggio del cloro contenuto nel sudore e della presenza di sale nel sudore, ed è confermata dall’identificazione della mutazione del gene CF. È possibile effettuare diagnosi prenatale per le coppie di portatori attraverso l’analisi molecolare sui villi coriali, ma può essere sottoposto anche a screening neonatale.
- terapia farmacologica: tende a ritardare l’evoluzione della malattia e si basa su antibiotici specifici, per prevenire le infezioni, e su trattamenti meccanici come drenaggio e programmi di fisioterapia respiratoria, per favorire l’espettorazione. Quando il danno al polmone irrimediabile si ricorre al trapianto. esistono anche i farmaci che aumentano l’attività di altre proteine di membrana che si comportano da ‘supplenti’ del CFTR. nel corso di sperimentazione, anche la possibilità di una terapia genetica.
emofilia
l’emofilia é una malattia rara e recessiva legata al sesso, che attacca principalmente i maschi. Esistono tre tipi di emofilia: A,B e C, i quali si differenziano in base al tipo di fattore di coagulazione mancante.
- emofilia A: è la forma piú comune di emofilia ed é caratterizzata da deficit del fattore VIII della coagulazione. È una firma sintomatica
- emofilia B: è caratterizzata da emorragie spontanee e prolungate causare da un deficit del fattore IX della coagulazione.
- emofilia C: è causata da un deficit del fattore XI della coagulazione. È la forma più rara a oggi conosciuta. Secondo alcuni dati statistici, un maschio su 5.000 circa nasce con l'emofilia di tipo A,mentre un maschio su 30.000 nasce con l'emofilia di tipo B. Nelle donne, l'emofilia, sia di tipo A che di tipo B, è rara, poiché, come si è visto, richiede che entrambi i genitori siano portatori di un cromosoma mutato. L'emofilia di tipo C è un caso a sé stante. Essa è ancora più rara delle precedenti e colpisce, con uguale probabilità, sia i maschi che le femmine. l principale sintomo dell'emofilia (di qualsiasi tipo essa sia) è la perdita di sangue prolungata, anche dopo una leggero trauma esterno (a seguito di un taglio, un graffio ecc) ointerno (a seguito di una botta, una caduta ecc). A esso si aggiungono: ⁃ Ematomi estesi e profondi ⁃ Emorragie all'interno delle grandi articolazioni ⁃ Emorragie all'interno delle grandi articolazioni (ginocchio ⁃ Emorragie all'interno delle grandi articolazioni (ginocchio,anca) ⁃ Emorragie all'interno delle grandi articolazioni (ginocchio, anca, caviglia ecc), conconseguente dolore e gonfiore articolare ⁃ Emorragie ed ematomi "spontanei" ⁃ Sangue nelle urine ⁃ Sangue nelle urine e nelle feci ⁃ Emorragia prolungata dopo l'estrazione di un dente ⁃ Sangue da naso ⁃ Irritabilità (nei bambini di età infantile) ⁃ Fatica Questi sintomi non si presentano sempre allo stesso modo: più è carente il fattore della coagulazione coinvolto nell'emofilia (a prescindere dal tipo), più le manifestazioni sono gravi. Oggi le biotecnologie permettono di produrre il fattore di coagulazione mancante, che può essere somministrato agli emofiliaci. l’ereditabilità di questa patologia é ben nota poiché nei secoli ha colpito alcune famiglie reali europee. Grazie agli alberi genealogici è stato possibile studiare questa storia. Sembra infatti che l’allele della malattia sia derivato da una mutazione in uno dei gameti di un genitore di un genitore della regina Vittoria d’Inghilterra. La regina divenne quindi portatrice della malattia, che colpi suo figlio, Leopoldo d’Albania. La consuetudine di matrimoni tra consanguinei per ragioni politiche avrebbe diffuso la patologia nelle famiglie reali di Prussia, Russia e Spagna.
Con distrofia si intende una malattia genetica che causa una degenerazione progressiva delle fibre muscolari. La distrofia muscolare di Duchenne è un tipo particolare di distrofia causato da una mutazione nel gene codificante per la distrofina sul cromosoma X. Perciò è una malattia recessiva legata al sesso. La distrofina è una proteina muscolare che si lega a proteine presenti a livello della membrana muscolare conferendo stabilità e resistenza meccanica alla membrana muscolare. L'assenza di questa proteina rende le fibre muscolari più fragili e facilmente soggette alla rottura. Inizialmente la perdita di cellule muscolari è compensata da una parziale rigenerazione; con il progredire della malattia prevale la degenerazione e le fibre muscolari vengono rimpiazzate da tessuto connettivo ed adiposo. In genere solo i maschi manifestano clinicamente la malattia mentre nelle femmine i sintomi sono lievi o più spesso assenti. Questo perché le donne possiedono due cromosomi X pertanto pur in presenza della mutazione possiedono sull'altro cromosoma un gene per la distrofina sano che permette di produrre lo stesso la proteina.
- sintomi: La malattia in genere esordisce nei primi anni di vita (verso i 3-5anni) con difficoltà a camminare, salire le scale, alzarsi da terra e cadute frequenti. Questi sintomi sono dovuti alla degenerazione muscolare che nelle prime fasi prevale a livello dei muscoli della coscia, dell'anca e dei glutei. Successivamente vengono colpiti dalla malattia gli arti superiori, in particolare a livello del cingolo scapolare con scollamento delle scapole (“scapola alata”) e difficoltà a sollevare le braccia. Con il passare degli anni le difficoltà motorie diventano sempre maggiori fino a costringere il paziente su una sedia a rotelle in genere verso i 12 anni. Spesso i pazienti presentano un ingrossamento dei polpacci che viene definito “pseudo-ipertrofico” poiché non è causato da un aumento di tessuto muscolare ma da tessuto fibroadiposo. Nelle fasi più avanzate vengono colpiti anche i muscoli deputati alla respirazione (diaframma e muscoli intercostali) con conseguenti difficoltà nella ventilazione. Anche le cellule che costituiscono il cuore possono andare incontro ad un processo degenerativo con conseguente calo della funzione di pompa del cuore: si parla di cardiomiopatia dilatativa. Infine anche la muscolatura liscia che compone l'intestino può essere coinvolta dal processo degenerativo con conseguenti problemi intestinali come stitichezza e formazione di fecalomi. I pazienti con distrofia di Duchenne possono presentare problemi urinari: episodi di incontinenza urinaria favoriti da una minor funzionalità del muscolo liscio che controlla la minzione ma anche difficoltà ad urinare nonostante lo stimolo a causa dell'immobilizzazione. Infine alcuni pazienti possono presentare un calo delle funzioni cognitive con difficoltà nell'apprendimento della lettura. In aggiunta portano un ritardo nell’acquisizione del linguaggio. E' possibile che questo fenomeno sia legato all'assenza di distrofina nel sistema nervoso.
La distrofia muscolare di Duchenne
Malattie genetiche multifattoriali
Nelle malattie genetiche multifattoriali i singoli fattori genetici svolgono un ruolo parziale, in quanto può verificarsi che:
- un numero variabile di geni sparsi determini un lieve effetto sul fenotipo e il quadro clinico finale risulti dalla sommatoria di tutti gli effetti (malattie poligeniche);
- il genoma sia responsabile della predisposizione alla malattia e i fattori ambientali agiscano come agenti "sca-tenanti" per la patologia (malattie plurifattoriali). Molte malattie a elevata incidenza familiare manifestano ereditarietà poligenica o plurifattoriale; si tratta di malattie frequenti, che includono le malformazioni congenite presenti alla nascita (come lussazione dell'anca, palatoschi-si, malformazioni cardiache), ma anche artrite reumatoide, diabete, ipertensione e psoriasi.
La spina bifida
la spina bifida è una delle piú frequente cause di infermità in età pediatrica. La spina bifida è una delle malformazioni del sistema nervoso centrale che fanno parte del gruppo dei difetti del tubo neurale. In particolare, è una malformazione della colonna vertebrale alla base della quale vi è un’imperfetta saldatura del midollo spinale nel feto durante le prime settimane dal concepimento. Tale malfunzionamento è dovuta da una mancata chiusura della cure e degli archi posteriori delle vertebre, con una conseguente esposizione all’esterno del tessuto nervoso spinale e delle meningi. Ciò comporta paralisi degli arti inferiori, incontinenza della vescica, ritardo psicomotorio e deformità scheletriche. Attualmente non esiste alcuna cura. La spina bifida può comparire in qualsiasi punto della colonna vertebrale, ma nella maggior parte dei casi colpisce il tratto lombo-sacrale. Esistono tre forme di spina bifida:
- Spina bifida occulta: è la forma più lieve e nella maggior parte dei casi è asintomatica, perché non coinvolge i nervi spinali; la parte terminale di alcune vertebre non è completamente chiusa, tuttavia la fessura non consente al midollo spinale e alle meningi di fuoriuscire. La cute che copre la fessura può anche apparire normale oppure presentare un ciuffo di peli (ipertricosi), una macchia simile a un angioma o una lieve fossetta.
- Meningocele: è una forma più complessa in cui si ha una vera e propria erniazione che coinvolge le meningi.
- Mielomeningocele: è la forma più grave, in quanto l'er niazione coinvolge le meningi e il midollo spinale. La patologia è tipica delle prime fasi dello sviluppo del feto e colpisce soprattutto le femmine. E una malattia che si manifesta a causa di un difetto genetico e non è possibile individuare la causa scatenante, ma sono stati identificati fattori che possono predisporre il feto ad ammalarsi: ⁃ carenza di acido folico al momento del concepimento; ⁃ anomalie metaboliche dei folati ⁃ anomalie cromosomiche legate ad alcune malattie come la sindrome di Patau, la sindrome di Edwards e la sindrome di Down; ⁃ diabete della gestante; ⁃ alcolismo della madre; ⁃ somministrazione di alcuni farmaci per la cura delle convulsioni e dell'epilessia; ⁃ obesità della gestante. I danni causati dalla spina bifida possono essere più o meno gravi e dipendono dall’estensione della lesione: essi possono variare da lievi problemi fisici a grave disabilità fisica: si può avere paralisi degli arti inferiori, incontinenza vescicale e ano-rettale, idrocefalo,ritardo psicomotorio e deformità scheletriche. In generale la spina bifida non colpisce le facoltà mentali. Tuttavia alcuni bambini che ne sono affetti possono presentare problemi di attenzione o difficoltà di apprendimento. 123
La formazione della spina bifida e di altri difetti del tubo neurale (DTN) è influenzata molto dafattori ambientali e dallo stile di vita. Un'adeguata alimentazione, l'assunzione di acido folico (vitamina B9), il mantenimento di un peso normale e il controllo della glicemia sono molto importanti nella prevenzione di queste malattie malformative.In particolare, è ampiamente dimostrato che, poiché il tubo neurale si chiude normalmente nelle prime quattro settimane di gestazione, una corretta supplementazione (integrazione) di acido folico prima del concepimento e nei primi mesi di gravidanza può ridurre fino al 70% il rischio di DTN. L'apporto di acido folico raccomandato per la popolazione generale è 0,4 milligrammi al giorno. Il trattamento della spina bifida si diversifica in relazione al tipo e alla gravità del difetto e mira a contenere la malattia e ridurre le complicazioni. Le forme di spina bifida aperta prevedono un approccio chirurgico subito dopo la nascita o, in alcuni casi selezionati, anche in utero, mentre le forme di spina bifida chiusa spesso prevedono un approccio chirurgico più tardivo. Più è complesso il quadro clinico e più è necessaria, poi, una presa in carico da parte di più specialisti. Parliamo in particolare di valutazioni neuro-urologiche per disfunzioni a carico della vescica, valutazioni gastrointestinali per disfunzioni a carico dell’intestino, valutazioni ortopediche e fisioterapiche ed infine supporto allo sviluppo dell’autonomia attraverso il coinvolgimento di terapisti occupazionali e di tecnici ortopedici per il confezionamento di ausili per la deambulazione e la stazione eretta.
Le malattie cromosomiche
Le malattie cromosomiche sono determinate da variazioni dell'assetto cromosomico: tali alterazioni possono essere strutturali o numeriche e sono conseguenza di errori avvenuti nel corso della meiosi. Infatti, se la meiosi non si svolge correttamente, i gameti possono presentare gravi alterazioni strutturali (anomalie cromosomiche), oppure contenere un numero sbagliato di cromosomi. Il riscontro di queste alterazioni avviene con l'esame del cariotipo (o cariogramma), che - come sappiamo - è la rappresentazione fotografica dei cromosomi che formano il genoma di un individuo. Il cariotipo consente però di rilevare le anomalie cromosomiche solo nei casi in cui queste siano di grande en-tità. Quando le variazioni sono piccole, si ricorre a una tecnica particolare che amplifica, come una lente d'ingrandimento, la capacità dell'occhio umano: si tratta della FISH, ibridazione in situ fluorescente. Una specifica sequenza di DNA (detta DNA-sonda perché in grado di legarsi a un particolare tratto di cromosoma sulla base della complementarietà di due filamenti di DNA) viene marcata con una sostanza fluorescente e indirizzata verso il cromosoma che contiene il tratto di DNA, quello cioè sospettato di anomalia. Se il cromosoma è normale, la sonda si lega al target ed è resa visibile dalla sua fluorescenza. Se invece il target fosse "irregolare" , o addirittura mancante, la sonda non avrà la possibilità di legarsi e il cromosoma non mostrerà alcuna luminescenza.
Spermatogenesi
A partire dalla pubertà, uno spermatogonio (2n), cioè la cellula staminale diploide dal quale si originano gli spermatozoi, va incontro a mitosi in cui alcune cellule si differenziano in spermatocita primario (Interfase=duplicazione DNA), mentre altro si allontanano dalla membrana basale. Gli spermatociti primari vanno poi incontro a meiosi:
- profase I: spariscono il nucleo e la membrana dello spermatocita primario, i centrioli iniziano a posizionarsi per la formazione del fuso mitotico e inizia la preparazione al crossing over: il processo di ricombinazione genetica tra i cromosomi omologhi che si appaiono a formare la tetrade.
- Metafase I: i cromosomi si allontanano e si posizionano sulla piastra equatoriale e il fuso permette la separazione dei cromosomi omologhi, che avviene definitivamente in anafase I.
- Anafase I: separazione effettiva dei cromosomi omologhi, mentre i cromatidi fratelli restano uniti.
- Telofase I: scompare il fuso mitotico, e si riformano il nucleolo e la membrana plasmatica.
- Citodieresi I: avviene la “strozzatura” della cellula che permette la sua separazione in due cellule diploidi differenti. Durante la Meiosi II avverranno le stesse fasi, con la differenza che non avremo duplicazione del DNA e quindi neanche il processo di crossing over, e quindi durante “anafase II verranno separati i cromatidi dei cromosomi fratelli ottenuti dalla meiosi I. Da questa meiosi otterremo quindi 4 molecole funzionali: gli sparmatidi aploidi, legati tra di loro da ponti citolpasmatici, che andranno incontro a spermiogenesi, fase di differenziazione e maturazione di ogni cellula aploidi in spermatozoo pronto per la fecondazione. Processo che ha una durata di circa 65-75 giorni e ha origine nei tubuli seminiferi dei testicoli. Persiste per tutta la vita.
Spermiogenesi:
・ eliminazione ponti
citoplasmatici
・ Perdita di parte del
citoplasma
・ Formazione dell’acrosoma
・ formazione flagello (coda)
Io 2n In n^ Tan
le sindromi da anomalie del numero di cromosomi
le anomalie numeriche possono dunque portare a condizioni in cui un cromosoma è presente in singola copia anziché in duplice copia: il numero totale di cromosomi è di 45 invece di 46 (cariotipo 45). Quando invece un cromosoma è presente in triplice copia il numero di cromosomi è 47 (cariotipo 47). —> TRISOMIA 21 la trisomia è un’alterazione del numero di copie di un cromosoma, in questo caso quello errato è il cromosoma 21. Normalmente, un embrione con un numero anomalo di cromosomi viene abortito spontaneamente entro poche set-timane. Alcune anomalie, tuttavia, comportano conseguenze più lievi e l'embrione può concludere, con la nascita, il suo sviluppo. Solo il 20% dei concepimenti con trisomia 21 arriva a termine di gravidanza con la nascita di un neonato vivo. Un individuo con un cromosoma in più nella ventunesima coppia può sopravvivere, ma presenterà un insieme caratteristico di sintomi (detto appunto sindrome) che condiziona il suo fenotipo. La trisomia 21 caratterizza la sindrome di Down. I segni clinici più caratteristici della trisomia 21 comprendono: 1 particolari caratteristiche facciali: viso tondo con occhi "a mandorla"", setto nasale appiattito e denti piccoli e irregolari 2 bassa statura; 3 ritardo mentale costante, ma di grado variabile; 4 ipotonia (disfunzione del sistema motorio che consiste in un difetto del tono muscolare); 5 cardiopatie congenite (in circa il 50% dei casi), di gravità variabile. 6 Il decorso della sindrome è condizionato dalla comparsa dei segni clinici della malattia di Alzheimer, dal rischio di sviluppare leucemia e, per i maschi, di sviluppare tumore testicolare L'incidenza della sindrome di Down nella prole di genitori sani aumenta con l'età della madre. Come già detto, è nota anche un'altra forma di sindrome di Down, determinata non dalla trisomia, bensì dalla traslocazione di un tratto del cromosoma 21 sul cromosoma 14. Il portatore di tale traslocazione può produrre, con elevata frequenza, gameti che trasmettono il cromosoma 21 insieme al cromosoma con la traslocazione. Alla fecondazione, quindi, potrà formarsi uno zigote con due cromosomi 21 e con il frammento del 21 attaccato al 14: da qui si svilupperà un individuo affetto da sindrome di Down. Nella maggior parte di questi casi il rischio di ricorrenza familiare è basso, ma può salire fino al 14% nei casi di madri portatrici. Si rende opportuna quindi una consulenza genetica estesa alla fami-glia: ai soggetti a rischio di essere portatori è consigliato un esame cromosomico. Va comunque sottolineato che i disturbi fisici e mentali delle persone Down sono notevolmente influenzati dall'ambiente in cui l'individuo cresce.
