Pobierz Ostre białaczki 2025 i więcej Publikacje w PDF z Biologia tylko na Docsity!
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’ Я УКРАЇНИ
Національний медичний університет імені О.О. Богомольця «Затверджено» на засіданні кафедри кафедри внутрішньої медицини № від 29 серпня 2019 р., протокол № Завідувач кафедри професор Яременко О.Б.
Розглянуто та затверджено ЦМК з терапевтичних дисциплін від «10» лютого 2020 р., протокол № 5 МЕТОДИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ до практичних занять для студентів Навчальна дисципліна Внутрішня медицина Напрям підготовки Лікувальна справа Модуль № 2 Внутрішня медицина, в тому числі ендокринологія Змістовий модуль № 2 Основи діагностики, лікування та профілактики основних хвороб кровотворення Тема заняття №10 Гострі лейкемії Курс 4 Переглянуто та перезатверджено: №____від____________20__ р. №____від____________20__ р. №____від____________20__ р. №____від____________20__ р.
- Лікування Аудіо- та відео- матеріали. Основний етап Формування практичних навичок
- Діагностичну цінність клінічного аналізу крові та мієлограми при ГЛ;
- Діагностичне значення результатів цитоморфологічного, цитохімічного, цитогенетичного аналізів;
- Діагностичне значення стернальної пункції при гострих лейкеміях, показання, протипоказання;
- Діагностичне значення трепанобіопсії здухвинної кістки при ГЛ;
- Перелік додаткових інструментальних досліджень, які застосовуються для виявлення спленомегалії, гепатомегалії, збільшення внутрішніх лімфовузлів, лейкемічних інфільтратів у різних органах та тканинах;
- Ускладнення при ГЛ;
- Особливості ведення хворих на ГЛ;
- Особливості лікування ГЛ (лікувальний режим, хіміотерапія, променева терапія, трансплантація кісткового мозку) Метод формування практичних навиків: Практичний тренінг Метод формування професійних вмінь: тренінг у вирішенні типових та нетипових ситуаційних задач (реальних клінічних, імітованих, текстових) Алгоритм для формування практичних навичок. Професійні алгоритми для формування професійних вмінь; хворі, історії хвороб, ситуаційні задачі 100- хв. Підсумковий етап Контроль та корекція рівня практичних навичок та професійних вмінь Методи контролю практичних навиків: Індивідуальний контроль практичних навиків та їх результатів Методи контролю професійних вмінь: аналіз та оцінка результатів клінічної роботи Результати роботи з хворим, з історією хвороби. Нетипові ситуаційні 45-60 хв.
студентів задачі. Підведення підсумків заняття: теоретичного, практичного, організаційного 5-10 хв. Домашнє завдання Орієнтовна карта для самостійної роботи з літературою. Рекомендована література (основна, додаткова) 5 хв.
4. Зміст теми заняття Гостра лейкемія – злоякісне захворювання гемапоетичних стовбурових клітин, що характеризується збільшенням кількості бластних клітин (клональних) у кістковому мозку та / або у периферичній крові. Епідеміологія та етіологія. Частота лейкемії всіх типів у популяції становить приблизно 10/100000 на рік, з яких трохи менше половини - випадки гострого лейкозу. Чоловіки страждають частіше, ніж жінки, співвідношення якого становить приблизно 3: 2 при гострій лейкемії. Гостра лейкемія зустрічається у будь-якому віці. Гостра лімфобластна лейкемія демонструє пік захворюваності у дітей у віці від 1 до 5 років. Усі види гострої мієлоїдної лейкемії мають найнижчу частоту у молодому дорослому віці та помітно зростають у віці після 50 років. Причина лейкемії в більшості пацієнтів невідома. Проте кілька факторів ризику виявлено Фактори ризику для лейкемії : Іонізуюче випромінювання
- Після атомної бомбардування японських міст (мієлоїдний лейкоз)
- Променева терапія для анкілозуючого спондиліту
- Діагностичні рентгенівські прояви плоду під час вагітності Цитотоксичні препарати
- Особливо алкілуючі агенти (мієлоїдний лейкоз, зазвичай після латентного періоду декількох років)
- Промисловий вплив бензолу Ретровіруси
- Одна рідкісна форма Т-клітинної лейкемії / лімфоми, здається, пов'язана з ретровірусом, подібним до вірусів, що приводять до лейкемії у кішок і худоби Генетичний
- Ідентичний близнюк хворих на лейкемію
- Синдром Дауна та деякі інші генетичні розлади Імунологічний
- Стан імунодефіциту (наприклад, гіпогаммаглобулінемія).
Під впливом етіологічних факторів відбуваються соматичні мутації клітин-попередниць кровотворної та лімфоїдної тканин. Цьому сприяють процеси порушення імунологічного захисту організму та порушення апоптозу (запрограмованої клітинної смерті). Перший етап формування лейкозів починається з мутації родоначальної клітини, яка набуває здатності швидко проліферувати. Клітини, які утворюються внаслідок такої проліферації вважаються клоном. На етапі формування першого клону клітини пухлини зберігають здатність до диференціювання (доброякісне пухлинне зростання). Втім, з часом, в клітинах первинного лейкозного клону відбуваються численні мутації. В результаті клітини вторинного лейкозного клону не лише активно проліферують, але й втрачають здатність до диференціювання (злоякісне пухлинне зростання). Проліферація лейкозних клітин в кістковому мозку, лейкозна інфільтрація органів та тканин, аутоімунні та інфекційно-запальні ускладнення формують клінічну картину гострих анемій. Класифікація гострих лейкемій (ВООЗ, 2008) Гострі мієлоїдні лейкемії
- Гостра мієлоїдна лейкемія (ГМЛ) з хромосомним транслокаціями, що повторюються ГМЛ з t(8;21)(q22;q22)RUNX1-RUNX 1 T 1 ГМЛ з inv(16)(p13.1q22) або t(16;16)(p13.1q22);CBFB-MYH 11 ГПЛ t(15;17)(q22;q12); PML-RARA ГМЛ з t(9 ;11)(p22 ;q23) ;MLLT3-MLL ГМЛ з t(6;9)(p23;q34);DEK-NUP 214 ГМЛ з inv(3)(q 21 q26.2) t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI 1 ГМЛ (мегакаріобластна) з t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL 1
- Гострі мієлоїдні лейкемії індуковані терапією
- Гострі мієлоїдні лейкемії пов’язані з МДС (трансформовані з МДС)
- Гострі мієлоїдні лейкемії, що не охарактеризовані з вище зазначеного ГМЛ мінімальною диференціацією ГМЛ без мутацій Гостра мієломоноцитарна Гостра монобластна/моноцитарна лейкемія Гостра еритроїдна лейкемія Гостра мегакаріобластна лейкемія Гостра базофільна лейкемія
Гострий панмієлоз з мієлофіброзом
- Мієлоїдна саркома
- Мієлоїдна проліферація пов’язана з синдромом Дауна
- Бластна плазмоцитоїдна дендрітично клітинна неоплазма Гострі лімфоїдні лейкемії
- В-лімфобластна лейкемія/лімфома В лімфобластна лейкемія/лімфома з хромосомним транслокаціями, що повторюються В лімфобластна лейкемія/лімфома з t (9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL 1 В лімфобластна лейкемія/лімфома з t (v;11q23)MLL В лімфобластна лейкемія/лімфома з t (12;21) (p13;q22)TEL-AML 1 (ETV6-RUNX1) В лімфобластна лейкемія/лімфома з гипердіплоїдностью В лімфобластна лейкемія/лімфома з гіподіплоїдностью В лімфобластна лейкемія/лімфома з t(5;14)(q31;q32)IL3-IGH В лімфобластна лейкемія/лімфома з t(1;19)(q23;p13.3)TCF3-PBX 1 T-лімфобластна лейкемія/лімфома Стадії гострого лейкозу****.
- Передлейкоз.
- Початковий період.
- Період повного розвитку захворювання (розгорнутий).
- Період ремісії (зникнення клінічної симптоматики, нормалізація показників периферичної крові та мієлограми).
- Період загострення (рецидив).
- Термінальний період. Клінічна презентація гострої лейкемії Клінічну симптоматику ГЛ можна згрупувати в 5 основних синдромів: гіперпластичний; геморагічний; анемічний; інтоксикаційний; імунодефіцитний. Гіперпластичний синдром зумовлений лейкозною інфільтрацією тканин. Характеризується неболючим збільшенням лімфатичних вузлів, печінки та селезінки, мигдаликів (вони значно збільшуються, стають рихлими, можуть утруднювати дихання). Збільшення лімфатичних вузлів в середостінні може здавлювати верхню порожнисту вену, викликати порушення відтоку крові в праве передсердя і як результат – задишка, ціаноз, набряк шиї. Для гіперпластичного синдрому характерним є гіперплазія ясен і розвиток важкого виразково-некротичного стоматиту,
діагностика ГЛЛ загалом вимагає наступного:
- Діагноз гострої лейкемії встановлюється, якщо кількість баластних клітин більше 20% у кістковому мозку (підрахунок на 500 клітин)
- Морфологічна оцінка мазків аспірата кісткового мозку (Wright/Giemsa)
- Гістологічне вивчення кісткового мозку (Гематоксилін та еозин )
- Проведення проточної цитометрії ( імунофенотипування). Для оптимального визначення груп ризику та планування лікування у пацієнтів з ГЛЛ, NCCN рекомендує виявляти специфічні генетичні аномалії кісткового мозку або лімфобластів периферичної крові таким чином:
- Цитогенетика - Каріотипування метафазних хромосом
- Міжфазна флуоресценція гібридизації in situ (FISH)
- Полімеразна ланцюгова реакція (RT-PCR) для генів злиття (наприклад, BCR-ABL) Рекомендації European Society for Medical Oncology (ESMO) узгоджуються з рекомендаціями NCCN, відзначаючи, що початкова діагностична робота повинна бути завершена швидко та до введення будь- якої хіміотерапії, щоб:
- підтвердити діагноз та скоротити час до початку лікування
- розрізняти B-клітинну лімфобластну лейкемію В-ГЛЛ від T- клітинної ГЛЛ (T-ГЛЛ
- виділити Беркітт (B-ALL) від В-ГЛЛ
- визначити філадельфійські (Ph) хромосоми-позитивні (Ph +) ГЛЛ від Ph-негативних (Ph-) ГЛЛ Діагностика ГМЛ Як керівництво NCCN, так і ESMO рекомендують включити наступні тести в діагностичне обстеження для ГМЛ: Повний загальний аналіз крові з ручним диференціальним та рутинним профілем біохімічних тестів (включаючи тести на функцію печінки, креатиніну в сироватці крові, лактатдегідрогеназу [LDH] та сечову кислоту) Коагуляційний профіль - Протромбіновий час (ПТ), час часткового тромбопластину (РТТ), фібриноген). Аспірація та біопсія кісткового мозку, включаючи класичну цитогенетику, імунофенотипування та молекулярне тестування для c-KIT, FLT3-ITD, NPM1 та CEBPA
- HLA-типування пацієнта та сім'ї Керівні принципи ESMO містять наступні додаткові тести для
діагностики для всіх пацієнтів:
- Дослідження зображень, включаючи стоматологічне обстеження та комп'ютерну томографію (КТ), сканування грудної клітини та живота,
- Збереження сперми у чоловіків (за бажанням пацієнта)
- Тест на вагітність у жінок Незважаючи на те, що в інструкціях NCCN не зазначено конкретно, зберігання сперми та тестування на вагітність є стандартною практикою в Сполучених Штатах. NCCN далі рекомендує наступні тести, якщо присутні неврологічні симптоми:
- КТ або магнітно-резонансна томографія (МРТ)
- Люмбальна пункція Алгоритм діагностики гострої лейкемії Пацієнт, у якого підозрюється гостра лейкемія
- Відповідні клінічні дані
- Повний аналіз крові та підрахунок лейкоцитарної формули
- Мазок периферичної крові
- Аспірація кісткового мозку
- Біопсія екстрамедулярних тканин
- Морфологічна оцінка
- Іммунофенотипування (проточна цитометрія)
- Цитогенетичний аналіз
- Відповідна молекулярна генетика та / або дослідження FISH Гостра лейкемія Якщо зразок CSF збирається в час інтратекальної терапії або для інших клінічні показання, повинні виконувати:
- Кількість клітин у CSF
- Визначення бластних клітин Можуть виконувати: проточну
Гематопоетична трансплантація стовбурових клітин У 2012 році Американське товариство трансплантації крові та кісткового мозку American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT) оновило рекомендації щодо лікування гемапоетичної трансплантації стовбурових клітин (SCT) у дорослих з гострим лімфолейкозом (ГЛЛ), виходячи з нових даних. Оновлені рекомендації включають наступне: Mieloblative Allogeneic SCT - є відповідне лікування для дорослих молодше 35 років у всіх групах ризику під час першої повної ремісії Allogeneic SCT рекомендовано після хіміотерапії для всіх дорослих з ГЛЛ під час другої або наступної повної ремісії Allogeneic SCT є переважно над аутологічним SCT, Лікування іматинібом до і після SCT для Ph + ALL призводить до вищих показників виживання. Керівні принципи ESMO 2016 включають наступні рекомендації: AutoSCT не рекомендується за межами клінічних випробувань. Allogeneic SCT рекомендується після першої повної ремісії у всіх пацієнтів з мінімальним залишковою хворобою, але не рекомендується для стандартних пацієнтів з ризиком стійкої молекулярної відповіді. Після другої повної ремісії алогенний СКТ виявився вищим, ніж без трансплантації Трансплантація пуповинної крові може розглядатися, якщо не знайдено жодного HLA- підібраного донора або якщо існує потреба у терміновій потребі SCT. Загальні режими опромінення тіла рекомендуються для мієлоаблативних SCT; Режими кондиціювання з обмеженим рівнем інтенсивності повинні використовуватися тільки для дорослих, які не мають відповідної ремісії для мієлоаблативного кондиціонування та пацієнтів старшого віку. Лікування нелімфобластної (мієлоїдної) лейкемії Для індукції ремісії використовують такі схеми поліхіміотерапії, як «7+3», «5+2», TAD -9, HAM, тощо, складовими яких є цитозар в середніх та високих дозах, рубоміцин, ідарубіцин, даунорубіцин, тіогуанін, амсакрин, мітоксантрон. Для досягнення повної ремісії за сприятливої відповіді необхідно провести від 1 до 2 курсів поліхіміотерапії. Консолідацію ремісії проводять, як правило, за тими самими схемами. Кількість консолідуючих курсів 3 – 4. Кількість днів між курсами індукції та консолідації ремісії
визначається часом відновлення гранулоцитів та тромбоцитів (до 1 /л гранулоцитів і до 100 /л тромбоцитів). Підтримувальну терапію призначають через 7 – 10 днів після закінчення курсу консолідації. Лікування під час ремісії проводять щомісячно, призначаючи поліхіміотерапію курсами. Схеми поліхіміотерапії з високими дозами цитозару: по 3 г/м^2 кожні 12 годин, протягом трьох діб у вигляді монотерапії або в поєднанні з антрациклінами чи мітоксантроном використовують при резистентних формах та рецидивах захворювання. При резистентних формах можна застосовувати також мітоксантрон (препарат антрахінонового ряду) у дозі (10 – 12) мг/м^2 на добу протягом 5 діб у поєднанні з цитозаром, комбінацію FLAG , що включає флударабін. Етопозид, теніпозид, особливо в комбінації з цитозаром, рубоміцином, амсакрином ефективні при рецидивних та рефрактерних формах гострої мієлобластної лейкемії. Нажаль, усі описані програми для лікування гострої мієлобластної лейкемії, особливо застосування високих доз цитостатиків, спричинюють багато ускладнень, а ремісії, індуковані ними, нетривалі. Ремісії триваліші за 1 рік досягаються лише в 30% хворих. Альтернативним та перспективним варіантом вважають алогенну або аутологічну трансплантацію кісткового мозку та периферичних стовбурових клітин. Для успішного лікування гострої лейкемії, особливо гострої мієлобластної лейкемії, велике значення має симптоматична терапія або така, що спрямована на профілактику, лікування інфекційних ускладнень, інтоксикаційного та геморагічного синдромів. Для профілактики інфекційних ускладнень, а також при агранулоцитозі після інтенсивного лікування проводять антибактеріальну терапію в асептичних умовах (у індивідуальному боксі) за допомогою антибіотиків широкого спектра дії. У разі загрози розвитку інвазивного мікозу, особливо спричиненого грибами роду Candida , необхідно призначити флуконазол. За наявності системної грибкової інфекції показане лікування амфотерицином В, варіконазолом. Проводять профілактику та лікування вірусних інфекцій. При Herpes simplex , Herpes Zoster показаний ацикловір або його аналоги. При цитомегаловірусних інфекціях (пневмонія, гепатит) показані ганцикловір, цимевен або фоскарнет у комбінації з гіперімунним глобуліном (анти-ЦМВ). Для профілактики гострого синдрому клітинного лізису призначають алопуринол у дозі 10 мг/кг на добу протягом 3 – 8 діб, проводять гідратацію з розрахунку 3000 мл/м 2 протягом 24 – 48 год (5% розчин глюкози з ізотонічним розчином натрію хлориду). З метою олужнення сечі застосовують натрію гідрокарбонат під контролем pH сечі, яку
ванкоміцином. Якщо після 3-5 днів зберігається лихоманка, додають емпіричну протигрибкову терапію (наприклад, ліпосомальний амфотерицин В, вориконазол або каспофунгін). Пацієнти з ГЛЛ чутливі до інфікування Pneumocystis jirovecii, що викликає важку пневмонію. Профілактика з котирімоксазолом дається під час хіміотерапії. Для діагностики може знадобитися бронхоальвеолярний лаваж або відкрита біопсія легенів. Лікування проводиться з високим вмістом котирімоксазолу, спочатку внутрішньовенно, якнайшвидше перейти на пероральне лікування. Захворювання ротовій та глоткової порожнини кандидою є поширеним явищем. Флуконазол ефективний для лікування місцевої інфекція та профілактика системної кандидомії. Наприклад, профілактика інших системних грибкових інфекцій, включаючи Aspergillus, з використанням ітраконазолу або позиконазолу, є звичайною практикою при високій інтенсивній хіміотерапії. Це часто застосовується разом із чутливими маркерами ранньої грибкової інфекції для направлення ініціації лікування ("попереджувальний підхід"). Для системної грибкової інфекції з Candida або аспергільозом необхідний внутрішньовенний ліпосомальний амфотерицин або вориконазол. Реактивація інфекції простого герпесу часто зустрічається навколо губ і ніс під час абляційної терапії при гострому лейкозі і лікується ацикловіром. Це також може бути призначене профілактично пацієнтам з анамнезом холодних язв або підвищених титрів антитіл до простого герпесу. Herpes zoster проявляється як вітряна віспа або, після реактивації, як гігієнічні лінії слід лікувати на ранній стадії з високим вмістом ацикловіру, оскільки це може бути фатальним у пацієнтів імунодефіцитом. Вартість ізоляційних об'єктів, таких як ламінарні приміщення, є спірним, але це може сприяти усвідомленню працівниками обережності практики перевиховання. Ізоляція може бути психологічно стресовою для пацієнта. Метаболічні проблеми. Необхідний постійний моніторинг рівноваги балансу та функції нирок, печінки та гемостазу. Хворі часто сильно анорексичні, і діарея є поширеним наслідком побічної сторони ефектів терапії; що може призвести до дефіциту вітамінів, мінералів і, отже, вимагають внутрішньовенних розчинів та введення електролітів, вітамінів тощо. Токсичність нирок виникає при використанні деяких антибіотиків (наприклад, аміноглікозиди) та протигрибковими агентами (амфотерицином). Синдром пухлинного лізису (СПЛ) вивільняє внутрішньоклітинні іони і нуклеїнову кислоту продукти розпаду, що спричиняють гіперкаліємію, гіперурикемію, гіперфосфатемію та гіпокальціємію. Це може призвести до ниркової недостатності.
Алопуринол та внутрішньовенне введення гідратації, необхідно щоб запобігти СПЛ. У хворих на високий ризик синдрому лізису пухлини, профілактична расбуриказа (фермент рекомбінантного урат оксидази). Інколи може знадобитися діаліз. Психологічні проблеми. Психологічна підтримка є ключовим аспектом догляду. Пацієнти повинні бути інформовані, та на їхні питання відповісти і, наскільки це можливо. Мультидисциплінарний підхід до догляду за пацієнтами включає участь багатьох служб, включаючи психологію. Ключовими членами команди є спеціалісти з гематології, які часто є центральною точкою контакту для пацієнтів та сімей протягом усього захворювання
5. Питання для самопідготовки студента до практичного заняття:
- Основні етіологічні фактори та патогенетичні механізми розвитку лейкемій;
- Основні клінічні синдроми при гострих лейкеміях;
- скарги та дані фізикального обстеження при гострих лейкеміях;
- методи фізикального обстеження хворих на гострі лейкемії;
- діагностичну цінність клінічного аналізу крові та мієлограми при гострих лейкеміях;
- діагностичне значення результатів цитоморфологічного, цитохімічного, цитогенетичного та цитоімунного аналізів;
- діагностичне значення стернальної пункції при гострих лейкеміях, показання, протипоказання;
- діагностичне значення трепанобіопсії підвздошної кістки при гострих лейкеміях, показання, протипоказання;
- перелік додаткових інструментальних досліджень, які застосовуються для виявлення спленомегалії, гепатомегалії, збільшення внутрішніх лімфовузлів, лейкемічних інфільтратів у різних органах та тканинах;
- ускладнення при гострих лейкеміях;
- особливості ведення хворих на гострі лейкемії;
- особливості лікування гострих лейкемій (лікувальний режим, хіміотерапія, променева терапія, трансплантація кісткового мозку)
- профілактичні заходи для запобігання виникнення лейкозів. 6. Рекомендована література Основна:
