Preuzmite Emulgatori seminarski rad i više Esej u PDF od Farmakologija samo na Docsity!
EMULGATORI
Emulgatori su jedinjenja različite hemijske strukture koja omogućavaju nastajanje I poboljšavaju stabilnost emulzija. Za farmaceutske I kozmetičke emulzije koriste se kao emulgatori jedna ili više supstanci, koje pripadaju jednoj od sljedećih grupa:
- Površinski aktivne materije (PAM)-surfaktanti, tenzidi
- Polimerni emulgatori I hidofilni koloidi
- Nerastvorni emulgatori (fino usitnjene čestice)
- Njihove kombinacije U izradi emulzija tečne ili polučvrste konzistencije, najčešće se koriste emulgatori tipa PAM. Prema IUPAC-ovoj definiciji emulgator je površinski aktivna materija koja snižava međupovršinski napon u fazi u kojem je rastvoren i pokazuje pozitivnu adsorpciju na međupovršini između ulja i vode. Uglavnom malih molekulskih masa i često se nazivaju klasični emulgatori. Pokazuju dobra emulgujuća svojstva, ali mogu da penetriraju u kožu i da djeluju kao iritansi. A - građa emulgatora tipa PAM, B- Ponašanje molekula PAM na graničnoj površini između vode i vazduha, C – Micela Molekul emulgatora tipa PAM sastoji se od hidrofilnog i lipofilnog dijela, koji su u određenom odnosu, zbog čega se još nazivaju i amfifili (imaju afinitet i za ulje i za vodu). Molekuli PAM se orijentišu prema fazi koju „vole“ tj u kojoj se rastvaraju i nalaze se na granici dvije faze tako što stabilišu sistem između dvije tečnosti koje se ne miješaju. Koncentracija monomera koja je neophodna za obrazovanje micele naziva se KMK (kritična micelarna koncentacija). Kada je koncentracija PAM veća od KMK i kada se granična površina zasiti molekulima PAM tada se obrazuju micele koje su najčešće sfernog oblika. Micele su relativno male, sferne strukture u kojima je najčešće agregirano 20-100 molekula PAM. Rastvarač ima ključnu ulogu u procesu micelarizacije nekog surfaktanta. Savremeni zahtjevi za PAM koji se upotrebljavaju u farmaciji, prilagođeni su propisima Evropske farmakopeje, podrazumjevaju sirovine visokog stepena čistoće. Za formulaciju emulzije nije lako odabrati najpogodniji emulgator. Mora se uzeti u obzir više faktora: vrste sastojaka masne i vodene faze u konačnoj emulziji, mjesto primjene i postupak izrade finalne emulzije.
Često se u izboru emulgatora prije svega PAM, koristi kriterijum poznat kao hidrofilno-lipofilna ravnoteža (HLB broj). HLB broj izražava se kao ravnotežno stanje u molekulu PAM u odnosu na udeo i vrstu polarnih i nepolarnih grupa i može da pruži podatke o rastvorljivosti PAM u jednoj ili obe faze emulzije. HLB sistem koriti skalu od 0-20 baziran na afinitetu PAM prema ulju (HLB<10) ili prema vodi (HLB 10-20). PAM sa HLB 3-6 daće emulzije tipa V/U, dok one sa HLB od 8-18, obrazuju emulzije tipa U/V.
POVRŠINSKE I MEĐUPOVRŠINSKE KARAKTERISTIKE PAM
Molekuli na površini tečnosti (granična površina/gas) nisu u potpunosti okruženi drugim molekulima kao oni koji se nalaze unutra tečnog vehikuluma. Usljed toga, javlja se ukupna unutrašnja sila privlačenja kojoj su izloženi molekuli na površini od strane molekula koji se nalaze unutar tečne faze, što za rezultat ima težnju površine da se kontrahuje (smanjuje, skuplja). Kontrakcija površine je spontana i praćena smanjenjem površinske energije. Slobodna površinska energija i površinski napon su numerički jednaki i imaju istu jedinicu (N/m). Slična neravnoteža privlačnih sila postoji i na međupovršini dvije tečnosti koje se ne mešaju (npr. ulje i voda). Amfifilne molekule u vodenim rastvorima imaju tendenciju da traže slobodnu površinu i orijentišu sebe na takav način da svoje hidrofobne grupe uklone iz vodenog okruženja i stoga postignu stanje minimuma slobodne energije. Kako su sile međupovršinskog privlačenja između vode i nepolarnih grupa manje nego one između dva molekula vode, sila kontakcije površine izeđu dvije tečnosti se smanjuje i javlja se površinski napon. Međupovršinski napon imeđu dvije tečnosti može da se smanji na takav nivo da dođe do spontanog emulgovanja dvije tečnosti koje se inače ne mešaju.
Hemijske grupe PAM
Hidrofobni repovi molekula PAM su najčešće zasićeni ili nezasićeni ugljovodonični lanci ili ređe sistemi sa heterocikličnim ili aromatičnim prstenovima. Hidrofilni regioni molekula PAM (polarne glave) u zavisnosti od prirode hidrofilne glave, mogu biti u obliku anjona, katjona, cviterjona ili nejonski, pa se tako sve PAM dijele na:
- Anjonske
- Katjonske
- Cviterjonske (amfoterne)
- Nejonske PAM
ANJONSKI EMULGATORI
Anjonski emulgatori disociraju u vodenim rastvorima, a za emulgujuće djelovanje odgovoran je anjon. Alkalni sapuni najstariji emulgatori natrijumovi, kalijumovi, amonijumovi sapuni viših masnih kiselina (stearinska, palmitinska). Imaju dobra emulgujuća svojstva površinske
PARCIJALNI ESTRI MASNIH KISELINA I POLIHIDROKSILNIH
ALKOHOLA(GLICEROLA) koriste se kao V/U emulgatori kao monogliceridi (etilen monosterat, gliceril monosterat, gliceril monooleat). PARCIJALNI ESTRI MASNIH KISELINA I SORBITANA predstavljaju V/U emulgatore i na tržištu se nalaze pod komercijalnim imenima SPAN® Span® emulgatori su analogni polisorbatima (Tween®). Jedni i drugi imaju sorbitan u strukturi, te masne kiseline koje modifikuju HLB vrijednost. Bitna razlika između te dvije grupe je prisustvo oksietilena u polisorbatima nastalih reakcijom sorbitana s etilen oksidom. Zbog toga su Tween® emulgatori daleko hidrofilniji i imaju višu HLB vrijednost. SPAN® 85 sorbitan trioleat (HLB=1,8) SPAN® 80 sorbitan monooleat (HLB=4,3) SPAN® 60 sorbitan monostearat (HLB=4,7) SPAN® 40 sorbitan monopalmitat (HLB=6,7) SPAN® 20 sorbitan monolaurat (HLB=8,6) PARCIJALNI ESTRI MASNIH KISELINA I POLIOKSIETILOVANOG SORBITANA su polioksietilen (PEG-POE) sorbitanski estri masnih kiselina poznati kao POLISORBATI (komercijalno ime TWEEN® ). Koriste se kao U/V emulgatori u izradi farmaceutskih emulzija, u peroralnim suspenzijama i injekcijama tipa suspenzije ili kao solubilizatori vodenih rastvora liposolubilnih vitamina. Imaju tendenciju da inaktiviraju konzervanse koji u strukturi sadrže fenolske i karboksilne grupe (parabeni). U zavisnosti od broja etilenoksidnih jedinica i masne kiseline u molekulu označavaju se: TWEEN® 20 polioksietilen (20)-sorbitan monolaurat (HLB=16,7) TWEEN® 60 polioksietilen (20)-sorbitan monostearat (HLB=14,9) TWEEN® 80 polioksietilen (20)-sorbitan monooleat (HLB=15) POLIOKSIETILOVANI ESTRI MASNIH KISELINA-MAKROGOLNI ESTRI nalaze se pod komercijalnim imenima Myrj® i Cremophor® S9. Koriste se kao U/ V emulgatori. POLIOSKIETILOVANI ETRI MASNIH KISELINA-MAKROGOLNI ETRI dobijaju se iz etilenoksida i viših masnih alkohola. Poznati su kao Cremophor® i Brij®, a u zavisnosti od HLB broja mogu da budu U/V ili V/U emulgatori.
POLOKSAMERI (blok polimeri) su polioksipropilen-polietilen blok polimeri pod komercijalnim nazivima Pluronic® ili Lutrol®, a služe kao U/V emulgatori, solubilizatori u injekcijama i sredstva za kvašenje.
MJEŠANI EMULGATORI
Mješani emulgatori se sastoje od lipofilnog tenzida (cetostearol) i hidrofilnog tenzida (Na-laurilsulfat ili Na-cetostearilsulfat) koji se mješaju u određenim odnosima. Oni omogućavaju izradu stabilnih u/v kremova sa visokim sadržajem vode. Specifična karakteristika je da u određenim koncentracijama obrazuju lamelarne tečne kristale koji imaju veliku sposobnost bubrenja. Ph Yug. V i Ph. Eur. propisuje: Cetostearilalkohol, emulgujući tipa A (sadrži najmanje 90% cetostearil alkohola i najmanje 7% Na- cetostearilsulfata) i Cetostearilalkohol, emulgujući tipa B (sadrži najmanje 90% cetostearil alkohola i najmanje 7% Na-laurilsulfata).
HIDROFILNI KOLOIDI KAO STABILIZATORI EMULZIJA
Hidrokoloidi (metilceluloza, karmeloza-natrijum, ksantan guma, arapska guma) se ponekad koriste u farmaceutskim i kozmetičkim U/V emulzijama kao stabilizatori, pošto bubre u vodi, povećavaju viskozitet spoljašnje faze i postižu indirektan efekat u stabilizaciji emulzija. Ove supstance imaju malu površinsku aktivnost, ali se adsorbuju na međupovršini između ulja i vode i obrazuju višeslojnu mehaničku barijeru za koalescenciju kapi unutrašnje faze. Zbog povećanja viskoziteta vode kao spoljašnje faze, smanjuje se pokretljivost i učestalost sudara kapi unutrašnje faze i vrši dopunska stabilizacija emulzije. Prema tome, hidrokoloidi se koriste kao tzv. Sekundarni emulgatori i kombinuju se sa PAM tipa U/V emulgatorima.
NERASTVORNI EMULGATORI
Stabilan film na graničnoj površini između uljane i vodene faze može da se obrazuje od vrlo gusto upakovanih, fino usitnjenih, čvrstih, nerastvornih čestica. Posljednjih godina najveća pažnja se poklanja emulzijama stabilizovanih fino usitnjenim česticama koloidnog silicijum-dioksida (Aerosil®) ili ultramikrofilnim česticama (submikronskih ili nanomikronskih veličina) pigmenata kao što su titan-dioksid i cink-oksid. Ovi pigmenti se koriste kao UV filteri-fizički blokatori u emulzijama za zaštitu od sunca, a težnja je da se njihovo prisustvo iskoristi i u svrhu stabilizacije emulzije. Emulzije koje su stabilizovane na ovaj način označavaju se kao pikering emulzije (eng. Pickering emulsions).
OSTALE KOMPONENTE FORMULACIJE EMULZIJA
U toku razvoja formulacije emulzije, zavisno od mjesta primjene, pored emulgatora, vodene i uljane faze dodaju se brojne pomoćne materije (ekscipijensi): puferi, modifikatori gustine i reološki modifikatori, humektansi, konzervansi, antioksidansi, arome, boje i parfemi, korigensi ukusa (zaslađivači). Puferi se dodaju u cilju održavanja hemijske stabilosti, kontrole toničnosti ili da se obezbijedi fiziološka kompatibilost (pH vrijednost preparata). Reološki modifikatori podešavaju gustine spoljašnje i dispergovane faze, kako bi izbjegli sedimentaciju i kremiranje emulzije. U tu svrhu se koriste polimerni ekscipijensi (celulozni derivati, ksantan guma, tragakanta, karbomeri), ali i glicerol, propilenglikol ili
Slika: Prikaz različitih procesa koji izazivaju nestabilnost emulzija
ISPITIVANJA EMULZIJA
Organoleptički izgled : Emulzije treba da budu homogenog izgleda i ravnomjerno obojene, smiju da pokazuju znake odvajanja faza pod uslovom da se lakim mućkanjem mogu ponovo homogenizovati. Određivanje tipa emulzije ima praktični značaj jer se emulzije mogu razređivati samo spoljašnjom fazom. Prema ponašanju kapi emulzije na filter papiru: Ako kapljica emulzije stvara veliku mrlju sa širokim rubom onda je U/V , a ako mrlja mala sa uskim rubom onda je emulzija tipa V/U. Prema ponašanju emulzije u vodi: Ako se kapljica rasprši onda je voda spoljašnja faza, a ako ostane na površini kompaktna onda je tipa V/U. Bojenje emulzije bojama rastvorljivim u ulju (Sudan III) ili bojama rastvorljivim u vodi (metilensko plavo): 1g emulzije se meša sa 1 kapi 1% rastvora boje i zatim se posmatra pod mikroskopom. Kod Sudan III boje ako su kapljice crvene a sredina bezbojna onda je tip U/V a ako je obrnuto onda je V/U, dok suprotno važi kod metilensko plave boje. Mjerenje električne provodljivosti: Električna provodljivost je značajno veća kod emulzija tipa U/V nego kod emulzija tipa V/U jer je ulje električni izolator. Ako je provodljivost 10⁻^3 -10⁻^4 S onda je emulzija tipa U/V a ako je preko 10⁻^6 S onda je emulzija tipa V/U. Reakcija na filter papiru impregniranim 20% rastvorom kobalt(II)-hlorida: Filter papir prečnika 4,5cm se na 2 min uroni u 20% rastvor kolalt (II)- hlorida, a zatim se suši 1h na 70⁰C. Napravljen papir se čuva u ekscikatoru. Na papir se nakupljaju 1 do 2 kapi
emulzije. Ako je emulzija tipa U/V javlja se ružičasta boja na papiru, a ako je boja tamno-plava onda je emulzija tima V/U. Određivanje pH vrijednosti: U odnosu na tip preparata, mjerenje pH vrijednosti (pH metar) izvodi se na dva načina. Kod U/V emulzija direktno u preparatu, kod V/U emulzija u vodenoj fazi nakon ekstrakcije. Postupak ekstrakcije: u 5g emulzije doda se 25mL vode i zagreva na 60⁰C 10 min. uz mješanje. Poslije hlađenja, filtiranjem se odvoji masna faza od vodene i u vodenoj fazi se mjeri pH vrijednost. Ispitivanje mikrobiološkog kvaliteta emulzija: Zavisnosti od puta primjene Ph Yug. V emulzije moraju da ispunjavaju odgovarajuće zahtjeve u pogledu mikrobiološkog kvaliteta. Sterilnost i apirogenost za injekcione i infuzione preparate, za emulzije za internu upotrebu zatjeve postavljene za kategoriju 3A nesterilnih lijekova, a za emulzije za spoljašnju upotrebu kateogiju 2 nesterilnih lijekova. Određivanje reoloških parametara: Ispituje se viskozitet i tip proticanja (u zavisnosti od napona smicanja).
PAKOVANJE, OZNAČAVANJE I ČUVANJE PREPARATA
Osnovna funkcija pakovanja je da se u njega unese neki proizvod što će mu obezbjediti potrebnu zaštitu. Dodatna funkcija pakovanja je da omogući pogodnost za upotrebu, bezbjednost za korisnika i okruženje i pruži neophodne informacije. Pri izboru vrste i oblika ambalaže za tečne ljekovite oblike mora se voditi računa o uzajamnom odnosu ljekoviti preparat-spoljna sredina-primarna ambalaža. Tečni ljekoviti oblici su u direktnom kontaktu sa primarnom ambalažom i mora se računati sa mogućnošću brže razmjene materija između preparata, ambalaže i spoljne sredine. Ambalaža se izrađuje od različitih materijala kao npr. Stakla (ampule, bočice, boce, boce širokog grla, kapaljke), plastike (ampule i bočice za injekcione preparate, bočice za oftamološke preparate, bočice sa kapaljkom), metala/plastike (aerosol boce, zatvarači, bočice), gume (zatvarači, djelovi kapaljki). Funkcija označavanja ljekovitih proizvoda je da korisniku omogući indentifikaciju lijeka, jačinu, upustvo za upotrebu, datum isteka roka upotrebe, kao i najbitnije informacije način i uslove čuvanja. Na primarnom (unutrašnjem) pakovanju lijeka trebalo bi da budu navedeni osnovni podaci o lijeku: Naziv lijeka, datum isteka roka uporebe, broj serije lijeka. Ako je moguće treba naznačiti i farmaceutski oblik, jačinu, način i put primjene, naziv proizvođača. Na sekundarnom pakovanju se nalazi više podataka o lijeku: Ime lijeka, generičko ime lijeka INN, kvantitativni sadržaj lj.s. način upotrebe, datum isteka roka upotrebe, uslovi čuvanja, broj dozvole za promet lijeka, ime i adresa nosioca dozvole za stavljanje lijeka u promet, broj serije i brojni drugi podaci. Za lijekove izrađene u apoteci, za pojedinačnog pacijenta (magistralni preparat) broj informacija je značajno manji u odnosu na industrijske lijekove. Obavezno naznačiti naziv i jačinu lijeka, način i rok upotrebe, potrebna upozorenja (npr. Prije upotrebe promućkati),
