Preuzmite Emulzije seminarski rad i više Esej u PDF od Farmakologija samo na Docsity!
1. Emulzije
Emulzije su heterogene disperzije dvije tečne faze (ulje i voda) koje se ne miješaju, gdje je jedna faza u vidu kapi dispergovana u drugoj. U emulzijama postoji razlika između unutrašnje ili dispergovane faze , koja je raspodjeljena, odnosno disergovana u kapljice, i spoljasnje faze, odnosno disperzionog sredstva , zbog čega emulzije predstavljaju dvofazne sisteme. Emulzije spadaju u grubo disperzne sisteme, pošto imaju veličinu čestica 1-100 μm. Kod farmaceutskih oblika za peroralnu primjenu veličina kapljice disperzne faze je u opsegu 1- μm. Kod farmaceutskih oblika za parenteralnu, odnosno intravensku primjenu prečnik unutrašnje disperzne faze odgovara veličini hilomikrona. One predstavljaju tako zvane nanoemulzije , veličine kapi 200-500 nm, pri čemu je spriječen nastanak embolije. Zbog različitog indeksa prelamanja masne i vodene faze, emulzije su bijele boje. Kao i svi disperzni sistemi tako i emulzije imaju veći viskozitet u odnosu na disperzno sredstvo odnosno spoljašnju fazu u emulziji. Bitna karakteristika ovih disperzija je da imaju vrlo veliku graničnu površinu faza. Prilikom izrade emulzija potrebno je da se utroši energija koja je proporcionalna površini kapljica unutrašnje faze, i ona može da savlada graničnu površinu. Da bi se obrazovala emulzija sa sitnijim kapima disperzne faze potrebno je utrošiti više energije pri čemu se obrazuje nestabilna emulzija. Ph.Eur. 7.0 i Ph.Jug.V ne navodi posebnu monografiju o emulzijama, ali ih pominje kao što je slučaj sa suspenzijama, u monografijama određenih farmaceutskih preparata:
- Tečni preparati za peroralnu/oralnu primjenu
- Preparati za uči
- Preparati za nos
- Farmaceutski preparati pod pritiskom
- Parenteralni preparati (injekcije i infuzije)
- Rektalni preparati. Farmakopeja navodi da se kod emulzija mogu javiti znaci separacije (odvajanje od faza), što se mućkanjem mora lako otkloniti. 1.1. Tipovi emulzija U farmaceutskoj praksi se najčešće izrađuju emulzije tipa U/V a nesto malo ređe emulzije tipa V/U ( slika br. 1 ). Jednostavne emulzije tipa V/U ili U/V predstavljaju dvofazne sisteme. Koja će emulzija nastati zavisi od mnogo faktora, a prije svega od udjela vodene i masne faze, tipa emulgatora I postupka izrade emulzije.
Emulzije mogu da imaju više unutrašnjih faza, poznate su kao višestruke emulzije ili emulzije unutar emulzija. Kada se voda disperguje u ulju i nastala V/U emulzija dalje disperguje u drugoj vodenoj fazi, tada se govori o emulziji tipa V/U/V. Postoje i višestruke emulzije tipa U/V/U ( slika br. 1.1. ) Slika br. 1 Slika br. 1. 1.2. Formulacije emulzija Za izradu emulzija tipa U/V primjenjuju se emulgatori sa U/V karakterom tzv. hidrofilni ili U/V emulgatori , a za pripremanje emulzije tipa V/U koristi se lipofilni emulgator ili V/U emugator. Za unutrašnju upotrebu koriste se emulzije: tipa U/V , a za spoljašnju primenu emulzije tipa U/ V ili V/U. Za i.v. aplikaciju mora da se koristi tip emulzije U/V , a za i.m. primenu se mogu koristiti injekcije U/V ili V/U ( emulzije tipa V/U su lipofilne emulzije I koriste se za postizanje produženog oslobađanja lijeka - ‘’depo’’ efekat ). Ukoliko je aktivna supstanca ili vehikulum lipofine prirode, uglavnom se formuliše emulzija tipa U/V. Emulzija kao takva je prijatnija za pacijenta, a takođe primjena pogodne hidrosolubilne arome može da maskira neprijatan ukus preparata. Prema konzistenciji i drugim karakteristikama , emulzioni sistemi mogu da budu tečne konzistencije i nazivaju se emulzije, ili ukoliko su polučvrste konzistencije nazivaju se kremovi. Tečne emulzije tipa U/V za spoljašnju upotrebu zovu se i emulzioni losioni ( lat. Lotio), a u
micelarni sistemi. To su jednofazni sistemi koji nastaju spontano, bez utroška energije, izborom odgovarajućih sastojaka. Tečne su konzistencije. Osim vodene faze i lipofilne faze prisutna je i amfifilna komponenta. Amififilna komponenta (PAM, surfaktant, tenzid) treba da se koristi u većoj koncentraciji i treba da se kombinuje nekim kosurfaktantom npr. masni alkoholi od C8-C12. Zbog visokog udjela vode i ulja mikroemulzije mogu da budu dobri rastvarači za hidrofilne supstance i lipofilne komponente. Međutim, kod lokalne primjene, zbog većeg udjela nekih amfifilnih tenzida u mikroemulziji može da dođe do interakcije sa lipidima površinskog sloja kože, što dovodi do smanjenja barijerne funkcije kože, povećane penetracije lijekova u kožu i iritacije kože. Zbog toga mikroemulzije imaju ograničenu primjenu u lokalnoj terapiji. 1.5. Nanoemulzije Nanoemulzije ( submikronske, miniemulzije ), zajedno sa liposomima i lipidnim nanočesticama pripadaju grupi, tzv. nanodisperzih sistema. Sastoje se od kapi ulja koje su okružene monomolekularnim filmom, najčešće od fosfolipida i vode kao spoljašnje faze. Srednji dijametar kapi je od 50- 1000nm, najčešće od 100-500nm. Prilikom izradu koriste su posebni uređaji koji rade kao homogenizatori pod visokim pritiskom. Mogu da se koriste kao potencijalni nosači za kontrolisano oslobađanje ljekovitih supstanci za parenteralnu, peroralnu, lokalnu ili transdermanlu primjenu, Posebno su pogodni za preparate za lokalnu upotrebu, pošto olakšavaju penetraciju ljekovitih supstanci u kožu, kao i efekte kozmetički “aktivnih” supstanci. Sistemi tipa nanoemulzija se već duže vrijeme koriste u parenteralnoj ishrani kao i.v. U/V emulzije masti. Sastoje se od 10-20% sojinog ulja, koje je stabilizovano sa 0,5-2% lecitina (emulgator) iz žumanceta jajeta ili soje, i vode za injekcije.
2. Konzistencija emulzija
Idealna emulzija treba da ispolji plastično ili pseudo plastično reološko ponašanje, poželjno sa umjereno izraženom tiksotropijom. Da bi se održala fizička stabilnost emulzije i spriječilo značajnije kretanje kapljica dispergovane faze emulzije, potrebno je da sistem ima visok prividni viskozitet pri malim brzinama smicanja. Važno je da ovi prozvodi lako teku kada se mućkaju, izlivaju iz kontejnera ili injektuju kroz hipodermijsku iglu. Zbog toga je potrebno da pri većim brzinama smicanja dođe do pada prividnog viskoziteta. Ova promjena prividnog viskoziteta mora biti reverzibilna poslije pogodnog vremenskog intervala, takođe da su procesi kremiranja ili koalescencije emulzije značajno usporeni. Kod emulzionih preparata za spoljašnju primjenu prihvata se širok opseg konzistencija. Niskoviskozni losioni se formulišu tako da se mogu primjeniti iz fleksibilnih plastičnih kontejnera direktno na kožu. Za ove proizvode je potrebno
primjeniti male sile smicanja da se nanesu i razmažu po površini kože. Ovo je posebno važno kada je koža inflamirana. Glavni nedostatak niskoviskoznih emulzija je njihova tendencija da lako kremiraju, posebno kada se formulišu sa niskom koncentracijom ulja. Sa druge strane, praktično nije moguće formulisati niskoviskozne V/U emulzije zbog konzistencije uljane faze. Emulzije visokog prividnog viskoziteta za spoljašnju primjenu (kremovi) obično se pakuju u plastične ili aluminijumske tube, dok se veoma viskozni proizvodi velike zapremine pune u plastične ili staklene kutije.
3. Faktori koji utiču na viskozitet emulzije
o Volumen i viskozitet dispergovane faze Kako raste koncentracija dispergovane faze tako dolazi do porasta prividnog viskoziteta proizvoda ali važno je da udio dispergovane faze ne smije da bude preko 60 % jer na taj način može doći do inverzije faza. Viskozitet dispergovane faze nema presudan uticaj na viskozitet finalne emulzije. Međutim, moguće je da manje viskozna dispergovana faza pod uticajem spoljašnje sile ( miješanje pri emulgovanju ) bude deformisana u većem obimu nego ona koja ima veći viskozitet, zbog čega dolazi do povećanja ukupne međupovršine. To može da dovede do povećanja viskoziteta finalne emulzije.
o Veličina čestica ( kapi ) dispergovane faze
Moguće da se prividni viskozitet poveća smanjenjem srednjeg prečnika kapi dispergovane faze, a to se postiže homogenizacijom. Prividni viskozitet se povećava na osnovu dva mehanizma:
- Manje kapi mogu da dovedu do povećane flokulacije. U flokulovanom sistemu značajan dio kontinualne faze biva zarobljen unutar agregata kapi, tako da dolazi do efikasnog ali prividnog povećanja koncentracije dispergovane faze. Emulzija koja se sastoji od polidisperznih kapi ima tendenciju da ispolji viskozitet niži nego monodisperzni sistem, i to zbog razlike u veličini električnih dvoslojeva i usljed toga energiji interakcije kapi. Ove razlike u interakciji između kapi tokom djelovanja sile smicanja se mogu odraziti na reološko ponašanje.
- Ako se koristi neki hidrofilni polimer da dodatno stabilizuje emulziju, formiraće multimolekularni film oko dispergovanih kapi. Smanjenje veličine kapi dovešće do porasta ukupne površine i usljed toga će više koloida biti adsorbovano na površini kapi, to će povećati volumenski udio dispergovane faze. Veličina kapi unutrašnje faze se kontroliše postupkom i parametrima postupka izrade.
površine druge tečnosti u posudu za miješanje, koja je zatvorena. Ukoliko je potrebno, vrši se homogenizacija emulzije. Emulziona (promijenjiva) metoda se izvodi tako da se emulgatoru dodaje određena količina unutrašnje, pa spoljašnje faze, da bi se stvorilo tzv. jezgro emulzije. Dalji postupak izrade emulzije podrazumijeva naizmjenično dodavanje dijela unutrašnje faze, pa dijela spoljašnje faze, dok se ne emulguju obje faze, uz stalno miješanje.
5. Uredjaji za proizvodnju emulzija
Veličina kapi može da utiče na viskozitet emulzije i generalno se prihvata da emulzije optimalne fizičke stabilnosti i teksture imaju kapi srednjeg prečnika od 0,5-2,5μm. Odnosno, ukoliko su manje kapi dispergovane faza sporije ce biti njihovo isplivavanje, tj. kremiranje u emulziji. Izbor pogodne opreme za proces emulgovanja zavisi od inteziteta sile smicanja koja je potrebna da se dobiju čestice optimalne veličine. Druga razmatranja se odnose na karakteristike formulacije i uključuju : volumen i viskozitet emulzije ; veličinu međupovršinskog napona na granici faza ulje/voda; koncentraciju emulgatora. Uređaji za emulgovanje se razlikuju u zavisnosti od toga da li se rade tečne emulzije ili kremovi. Većina metoda koje se koriste za emulgovanje, odnosno razbijanje unutrašnje faze u kapljice, zavise od primjene određene sile. Najznačajniji faktor koji je uključen u pripremu emulzije je stepen smicanja i turbulencija, potrebna za proizvodnju disperzije tečnih kapljica. Izbor određenog uređaja za emulgovanje zavisi od više faktora: prirode materija koje se emulguju, prirode upotrebljenog emulgatora, veličine čestica (kapi) koja se želi postići, količine emulzije, viskoziteta i od međupovršinskog napona između dvije faze od kojih se priprema emulzija. Pri labaratorijskom razvijanju emulzije trebalo bi koristiti uređaje koje simuliraju opremu koja će biti korišćena pri komercijalnoj proizvodnjii preparata. Izbor opreme zavisi od proizvodnih kapaciteta. Koriste se različite vrste opreme ( u laboratorijskim uslovima ili u proizvodnji ), za razbijanje tečne faze i emulgovanja. Takva oprema se može svrstati u četiri velike grupe:
- Mehaničke mješalice
- Homogenizatori - homogenizeri
- Ultrazvučne mješalice
- Koloidni mlinovi
5.1. Mehaničke mješalice Na tržištu postoji mnogo tipova mješalica, izbor zavisi od vrste emulzije koja će se pripremati i viskoziteta preparata. Ako su u pitanju nisko – viskozne emulzije tada su dovoljne jednostavne propelerske mješalice - mikseri. Međutim, ako se zahtjeva mnogo snažnije miješanje ili preparat ima srednji viskozitet, koriste se turbinske mješalice. Ovi uređaji obezbjeđuju vrlo visoko mehaničko usitnjavanje čestica. Planetarne mješalice – se koriste za proizvodnju emulzionih sistema koji su na sobnoj temperaturi polučvrste konzistencije, odnosno gusti kremovi. Elemenat za miješanje se kreće kružno oko ose obrtanja i oko svoje sopstvene ose. Miješanje se vrši u sudu duplih zidova, koji omogućava zagrijavanje i hlađenje mase, a mogu biti dodatno ugrađeni uređaji za stvaranje vakuuma. Za jako viskozne sisteme koriste se i mješalice sa propelerima, koji rotiraju u suprotnom smjeru, mješalice sa lopaticama, I sigma – tip mješalice. Efikasnost miješanja je kontrolisan vrstom elementa za miješanje, njegovim položajem u kontejneru, prisustvom pregrada ili žlijebova i opštim oblikom suda. Kod ovog tipa uređaja, moguće je podesiti brzinu miješanja pri izradi vrlo viskoznih tečnosti ili kremova. Slika br. 2 Na slici broj 2 je prikazana mehanička mješalica HS-D serije. To je stubna mješalica idealna za miješanje uzoraka niske i srednje viskoznosti uz preciznu digitalnu kontrolu brzine. Uređaj
Slika br. 4 5.4. Koloidni mlinovi Koloidi mlinovi rade na principu tako što se emulzija propušta kroz vrlo uzani zazor, koji postoji između rotirajuće ploče (rotor) i oklopa (stator) u kome se rotor nalazi. Usljed velike brzine obrtanja rotora, javljaju se veoma velike sile smicanja koje dovode do nastanka fine disperzije. U većini slučajeva miješanjem uljane i vodene faze uz dodatak odgovarajućeg emulgatora nastaje stabilna emulzija. Dodatni proces uključuje korišćenje homogenizera radi smanjenja veličine dispergovanih kapi. U labaratorijama za izradu emulzija najčešće se koristi tarionik ili patena i pistil. Dodatno se koriste takođe i jednostavne mehaničke mješalice rotacionog tipa, sa miješanjem tipa propelera. Veličina i tip mješalica se prilagođava zapremini i viskozitetu emulzije. Ukoliko je potrebno intezivnije miješanje koriste se turbinske mješalice homogenizera. Kod ovog tipa rotirajuce oštrice su kratke, vertikalne ili nagnute, zatvorene unutar stacionarnog perforiranog prstena i centralnom osovinom povezane sa motorom. Tečna emulzija se tada nalazi pod uticajem jakih sila smicanja, koje su posljedica rotitanja sječiva i snažnog izbacivanja kroz perforirani prsten. Emulzija se miješa u sudu duplih zidova između kojeg struje hladan ili topao vazduh. Kao fluid za grijanje najčešće se koristi topla voda ili vodena para, a za hlađenje se koristi hladna demineralizovana voda. Sudovi za miješanje su često opremljeni većim brojem miješača koji se nalaze na centralnoj osovini a dodatno su opremljeni tvz. strugačima koji skidaju masu sa zida suda i pomažu njenu homogenizaciju.
Prilikom proizvodnje emulzije najčešće se unutrašnja disperzna faza dodaje u spoljašnju fazu uz miješanje. Prije spajanja spoljašnje i unutrašnje faze, sve komponente se rastvaraju u odgovarajućoj fazi sistema. Posebno je važno kada se izrađuje lipofilna emulzija. Prilikom izrade hidrofilne, odnosno U/V emulzije često se upotrebljava tehnika inverzije faze, tada se vodena faza polako dodaje u masnu fazu uz miješanje, prvobitno se obrazuje V/U emulzija ali daljim dodatkom vode dolazi do inverzije i nastaje željena U/V emulzija. Dati postupak omogućuje dobijanje emulzija veoma malog dijamera kapi. Ukoliko je komponenta masne faze polučvrste ili čvrste konzistencije, masna faza se topi a vodena faza se zagrijava na temperaturu koja je za 2°C – 3°C viša od temperature masne faze. Miješanje emulzije se sprovodi i tokom hlađenja, a proces obavlja pod vakuumom da bi se izbjeglo prekomjerno inkorporiranje vazduha, što dovodi do fizičke i hemijske destabilizacije emulzije. Isparljive komonente, odnosno arome, etarska ulja i dr. termolabilni sastojci dodaju se u ohlađenu ali dovoljno tečnu emulziju ( 35°C – 40 °C ). Rastvori koji mogu narušiti fizičku stabilnost emuzija ( etanolni rastvori ili elektroliti ), dodaju se maksimalno razblaženi, lagano i uz konstantno miješanje. Emulzije se pune u plastične ili staklene boce, koje se zatvore odgovarajućim zatvaračem i signiraju. Pored signature sa podacima o načinu upotrebe , datumom izrade i parafa farmaceuta, lijepi se i pomoćna signatura „prije upotrebe promućkati“
