Patofiza skripta (mef st), Rezime od Patofiziologija

Preuzmite Patofiza skripta (mef st) i više Rezime u PDF od Patofiziologija samo na Docsity!

www.perpetuum-lab.com.hr

SKRIPTA ZA USMENISKRIPTA ZA USMENISKRIPTA ZA USMENISKRIPTA ZA USMENI

1.POREMEĆAJI FUNKCIJE HOMEOSTATSKIH M85EHANIZAMA I GRANICE

KOLEBANJA FIZIOLOŠKIH VRIJEDNOSTI

Pojam homeostaze ( lat. homeostasis- nepromijenjenost), koji je u medicinu uveo Canon, označava prirodnu sklonost biološkog sustava održavanju stalnosti vlastitih funkcijskih i ustrojbenih odnosa tj. održavanje stalnosti prilika u unutarnjem okolišu ( franc. millieu interieur). Kadšto se homeostatička stalnost opisuje kao equilibrium mobile-promjenljiva ravnoteža. Pri opterećenjima se ravnoteža pomiče i održava na drugoj razini, a po prestanku opterećenja spontano se vraća u početno stanje. U odnosu na stanje mirovanja, pri fiziološkim zahtjevima ( opterećenjima) i u bolestima homeostatički su mehanizmi pojačano opterećeni već i pri održavanju ravnoteže. Homeostatička se regulacija ostvaruje u homeostatičkom krugu koji se sastoji od regulirane vrijednosti, senzora, integratora i efektora. Senzor zamijećuje promjene regulirane vrijednosti i informaciju prosljeñuje integratoru. Integrator u sebi sadržava zadanu vrijednost; prema kojoj usklañuje izlazni signal pogreške, kojeg odašilje prema efektoru. Efektor svojim odgovorom utječe na reguliranu vrijednost. Homeostatička regulacija očituje se na dva načina rada, negativnoj ( češćoj) i pozitivnoj povratnoj sprezi. Negativna povratna sprega smanjuje otklon regulirane vrijednosti. U takvom sustavu poremećaj izaziva niz zbivanja koja protudjelovanjem poništavaju poremećaj i vraćaju sustav u ishodno stanje. Primjer 1. Razvoj hiperkapnije ( povećanje regulirane vrijednosti) zbog spazma bronhiola djelovanjem na kemoreceptor ( senzor) pobuñuje respiracijsko središte ( integrator), čiji izlazni obrazac ( signal pogreške) izaziva hiperventilaciju pojačanjem rada respiracijskog mišićja ( efektor). Povećano ventiliranje odstranjuje CO2 i tako ispravlja acidozu ( ispravak povećane regulirane vrijednosti). Primjer 2. Kod dijabetičke ketoacidoze povećana koncentracija protona ( regulirana vrijednost) pobućuje respiracijsko središte ( senzor i integrator), koje odašilje izlazni obrazac ( signal pogreške) za hiperventiliranje koji usklañenim odgovorom respiracijskog mišićja ( efektor) uzrokuje hiperventilaciju i time odstranjuje CO2 te snizuje koncentraciju protona ( ispravak odstupanja regulirane vrijednosti). Primjer 3. Oksidativna fosforilacija regulirana je odnosom ATP i ADP. Potrošak energije povisuje ADP te time pojačava oksidativnu fosforilaciju koja prevodi ADP u ATP. U hipoksiji sinteza ATP-a oksidativnom fosforilacijom nije moguća. U slučaju poremećaja sveze oksidacije i fosforilacije regulacija je poremećena: energija osloboñena oksidacijom ne prenosi se na ADP i ne stvara se ATP (ADP↑, ATP↓), što podržava nedjelotvornu oksidaciju. Pozitivna povratna sprega povećava otklon regulirane vrijednosti. U patološkim prilikama sustavi s neg. povratnom spregom mogu prijeći u sustave s poz. povratnom spregom, te se tada patološki proces pogoršava. Takvo se stanje naziva circulus vitiosus ( začarani krug). Primjer 1. Brojni citokini ( IL-1, IL-4, TNF-α) koji autostimulacijskim odgovorom snažno pojačavaju reaktivnost stanica. Primjer 2. Nakon menstruacije povećava se FSH koji potiče razvoj ovarijskog folikula i lučenje estrogena. Estrogen koči lučenje FSH i potiče lučenje LH koji dalje potiče razvoj folikula i lučenje estrogena ( poz. povratna sprega). Primjer 3. U toplinskom se udaru povišenjem tjelesne temperature ubrzavaju metabolički procesi koji oslobañaju više topline čime se tjelesna temperatura i dalje povećava. U hipotermiji se zbiva obrnuto.

mišićnom radu mišići hipertrofiraju, a u mirovanju atrofiraju. Prilagodba omogućuje najpovoljnije uvjete preživljenja, no nekada prilagodba nije svrhovita i pridonosi razvoju patološkog procesa. Primjer 1. Čovjek koji se popne na visinu iznad 3000m nakon prvih nekoliko dana hipoksijskh poremećaja prilagoñava se smanjenom pO2. U nekih se ljudi duljim boravkom na visini gubi podnošljivost niskog pO2, te dolazi do hipoventilacije, pogoršava se hipoksija, nastaje plućna hipertenzija, povećava se viskoznost krvi. Sve to dovodi do razvoja desnostrane srčane dekompenzacija. Primjer 2. Imunološka preosjetljivost označava stvaranje protutijela na antigene iz okoliša za vrijeme alergijske reakcije. Primjer 3. Nastajanje toksičnog produkta za vrijeme detoksikacije strane tvari u jetri umjesto netoksičnog produkta što bi bio primjer povoljne prilagodbe. Naučeni adaptacijski mehanizmi su mehanizmi u kojima se čovjek učenjem i stečenim znanjem prilagoñava uvjetima vanjske sredine, tj. nepovoljne uvjete vanjske okoline mijenja u povoljne. Primjerice, od hladnoće se čovjek brani toplijim odijevanjem i zagrijavanjem prostora. Osim tjelesno, čovjek se uvjetima socijalne sredine u kojoj živi prilagoñava osjećajno i razumski. To nazivamo psihosocijalnm prilagodbom. Neuspjeh takve prilagodbe uzrokuje neurotičke i psihosomatske poremećaje i pridonosi razvoju patoloških procesa.

3. REAKTIVNOST I KONSTITUCIJA

Reaktivnost je funkcionalno-dinamička sposobnost organizma da u odreñenom trenutku reagira na odreñeni podražaj koji može biti normalan ili patološki. U reaktivnosti su integrirana nasljedna i stečena svojstva jedinke prilagoñena stalnom interakcijom s čimbenicima iz okoliša. Interakcijom nasljednih svojstava ( genotipa) i okoliša nastaju stečena svojstva ( fenotip). Ta je interakcija moguća samo kad su čimbenici okoliša unutar podnošljivih granica prilagodbe. Širina prilagoñavanja organizma okolišu naziva se reaktivna norma. Ona može biti snižena zbog patološkog genotipa, kada mnogi okolišni čimbenici postaju štetni. Otklanjanjem takvih štetnih čimbenika može se i uz patološki genotip izbjeći aktivacija patološkog procesa. Pojedine životne dobi pokazuju različite reaktivnosti. U novoroñenačkoj dobi postoji niz refleksa koji kasnije nestaju. Babisnskijev refleks do druge je godine fiziološki, a nakon toga postaje patološki. U staračkoj dobi organizam pokazuje usporenje fizioloških funkcija i slabljenje reaktivnosti. Primjerice, apendicitis u staraca prolazi tek s blagim otvrdnućem mišića trbušne stijenke i lagano povećanim brojem leukocita, dok u mladih izaziva burnu reakciju. Budući da reaktivnost odreñuje tip odgovora organizma na vanjske utjecaje, ona ima presudnu ulogu u razvoju patološkog procesa. Raznolikost i individualnost reaktivnosti uvjetuje individualnu osebujnost patološkog procesa i proživaljavanja bolesti, stoga je važan i individualan pristup svakom bolesniku. Konstitucija je sveobuhvatnost funkcijskih i morfoloških osobina organizma koje su odreñene njegovom reaktivnošću i grañom na temelju nasljednih i stečenih svojstava. Razlikujemo tri konstitucijska tipa, prema Kretchmeru to su: leptosomni, piknički i atletski tip. Konstitucijski tipovi izvode se na temelju skalarnih antropometrijskih mjera indeksa. Leptosomni tip ima mršav stas, uzak prsni koš, tanak i dug vrat, te ptičji profil lica. Piknički tip je dobro ugojena osoba, široka prsnog koša, uskih ramena, tankih kostiju udova, kratka vrata i široka lica. Atletski tip ima jak skelet, čvrsto razvijene mišiće i šira ramena u odnosu na zdjelicu. U tijeku života je moguća promjena tipa.

Pojedine konstitucijske tipove možemo povezati s pojedinim bolestima. Bolesti kod leptosomnog tipa su: ulkusi želuca i dvanaesnika, hipotenzija, eksudacijski tip tuberkuloze, shizofrenija, introvertiranost. Bolesti kod pikničkog tipa su: hipertenzija, ishemična srčana bolest, žučni kamenci, manično- depresivni poremećaji, ekstravertiranost, rijetko tuberkuloza. Bolesti kod atletskog tipa su: proliferacijski tip tuberkuloze, fibrozna dijateza.

4. NAČELA PROCJENE FUNKCIJSKIH SUSTAVA

Pri procjeni funkcijskih sustava bilo koje razine organizacije moramo procijeniti sposobost funkcije koju sustav može obaviti stanje u kojem se sustav nalazi s obzirom na energijsku ravnotežu. Razlikujemo procjenu dinamičke ravnoteže i procjenu reaktivnosti bolesnika. Procjena dinamičke ravnoteže: Čovjekov je sustav otvoren sustav sa stalnom izmjenom mase i energije s okolišem. Otvoreni sustav odreñen je pogonskim gradijentom i funkcijskom organizacijom sustava. Ako su pogonski gradijent i funkcijska organizacija sustava u odreñenom vremenskom odsječku stalni, otvoreni sustavi poprimaju stanje dinamičke ravnoteže ( stanje u kojem je iznos komponenata sustava je stalan). Kao primjer imamo krvnu žilu u kojoj je pogonski gradijent razlika tlaka, funkcijska organizacija sustava su promjer, duljina i elastičnost žile, a stalna komponenta je protok krvi u jedinici vremena. Drugi primjer bi bio difuzija tvari kroz membranu u kojem je pogonski gradijent koncentracijski gradijent, funkcijska organizacija sustava je graña membrane, a stalna komponenta je broj molekula koje prolaze kroz membranu. Kada se promijeni pogonski gradijent ili funkcijska organizacija sustava, poremetit će se i dinamička ravnoteža, a time i homeostaza, što dovodi do temeljnih značajki bolesti. Procjena reaktivnosti bolesnika temelji se na općem stanju, simptomima, znakovima, te statičkim i dinamičkim testovima. Suficijentnost ( dostatnost) označava normalnu sposobnost reagiranja na podražaje, stresore, opterećenja i nokse. Insuficijentnost ( nedostatnost) označava kvalitativno i kvantitativno smanjenje reaktivnosti organskog sustava ispod normalnih vrijednosti. Ona može biti latentna ( prikrivena) i manifestna ( očitovana). Latentna ( relativna) insuficijencija je umjereno smanjenje reaktivnosti, tako da se disfunkcija očituje pri opterećenju, a u mirovanju su kompenzacijski mehanizmi dostatni za prividno normalnu reaktivnost i odsutnost simptoma. Manifestna ( apsolutna) insuficijencija predstavlja veće smanjenje reaktivnosti tako da kompenzacijski mehanizmi ne mogu zadovoljiti potrebe organizma u mirovanju, te dolazi do pojave simptoma. Manifestne insuficijencije se dokazuju statičkim, a latentne dinamičkim testovima. Insuficijentni sustavi mogu biti kompenzirani i dekompenzrani. Kompenziranim sustavima nazivamo one koje je organizam „rasteretio“ preko neih drugih, tako da nema znakova insuficijencije, tj. dinamička ravnoteža je održana. Dekompenzirani sustav je stanje kada bolest napreduje do te mjere da kompenzacija nije moguća, te dolazi do znakova insuficijencije, tj. dinamička ravnoteža je izgubljena. Primjer: insuficijentno srce zbog smanjene kontraktilnosti miokarda ne mora biti dekompenzirano ako kompenzacijaki mehanizmi omoguće da izbacuje normalni minutni volumen. Ti kompenzacijski mehanizmi su povećanje simpatičkog tonusa ( uzrokuje vazokonstrikciju i povećanu frekvenciju i kontraktilnost miokarda) i prilagodba funkcije bubrega ( povećano zadržavanje soli i vode). Ako bolest napreduje, a kompenzacijski mehanizmi ne mogu više održavati normalni minutni volumen, nastupa dekompenzacija. Retrogradno, zbog venskog zastoja povisuje se hidrostatski tlak u kapilarama, a anterogradno, zbog smanjenog protoka krv kroz bubreg zadržava se voda i sol, a to vodi nastanku edema.

Raščlamba etiologije i patogeneze: etiologiju i patogeneze neke bolesti treba pojasniti promatrajući: interakciju etiološkog čimbenka i organizma, neposredne učinke te reakcije, lančane reakcije koje pokazuju uzročno-posljedični slijed zbivanja. Molekularna medicina etiologiju i patogenezu bolesti tumači kao posljedicu temeljnih poremećaja strukture i funkcije makromolekula. Cjelovito razmatranje etiologije i patogeneze bolesti traži postupnu raščlambu poremećaja na hijerarhijskim razinama. Takva vertikalna raščlamba povezuje u uzročno-posljedičnom slijedu temeljne poremećaje grañe i funkcije makromolekula s podstaničnim i staničnim poremećajima, biokemijskim poremećajima tjelesnih tekućina, te organizničnim poremećajima koji se očituju kao bolest. Grañom DNA zadana su genska svojstva organizma, a grañom i funkcijom organizma ta se svojstva očituju. Primarna struktura bjelančevina odreñena je genskom šifrom, a sekundarna i tercijarna ne ovise samo o primarnom ustrojstvu nego i o okružju. Poremećaji neke makromolekule izaziva niz poremećaja staničnih funkcija koje se različito očituju u različitim tkivima tako da patogenetski mehanizmi na organizmičnoj razini postaju mnogobrojni i raznoliki. Primjer vertikalne raščlambe kod cistične fibroze ( CF): CF je autosomno nasljedna bolest. Temeljni poremećaj je mutacija gena CFRT. Najčešća mutacija je gubitak 508. kodona ( TTT) što uzrokuje gubitak fenilalanina na tom mjestu ( OF508) zbog čega se CFRT ne pojavljuje na staničnoj membrani što smanjuje propusnost za kloride, te dolazi do poremećaja Na-kanala. Posljedično tome se smanjuje prolaz Na+ i vode. Ovisno o funkciji stanice, remeti se sekrecija ili apsorpcija soli i vode, a to dovodi do nakupljanja gustog sekreta u mnogim organima. U crijecu sekret izaziva mekonijski ileus; u gušterači dolazi do insuficijencije egzokrine funkcije što se očituje kao smanjena apsorpcija lipida i vitamina ( steatoreja, hipovitaminoza), kasnije može doći i do propadanja Langerhansovih otočića ( šećerna bolest); gusti sekret u bilijarnom sustavu uzrokuje bilijarnu cirozu, a ako doñe do začepljenja sjemenovoda javlja se neplodnost; u žlijezdama znojnicama je povećana koncentracija Cl-; sekret u bronhalnom stablu remeti rad trepetljiki, te dovodi do naseljevanja bakterija koje oštećuju stanicu i DNA. Stanični ostaci DNA povećavaju gustoću sekreta pa imamo začaran krug. Prmjer vertikalne raščlambe kod kolere: koleru uzrokuje V. cholerae. On se razvija u lumenu crijeva i luči egzotoksin, tj. koleragen koji dovodi do stalne aktivnosti adenilil- ciklaza. Povećana proizvodnja cAMP povećava sekreciju vode i elektrolita koji se gube proljevom. Posljedica je dehidracija, hipovolemija, hipokalijemija i metabolička acidoza. Ako nema nadoknade vode i elektrolita dolazi do hipovolemijskog šoka, a time i do bubrežne insuficijencije uz elektrolitske poremećaje koji uzrokuju smrt. Vremenski čimbenici u patogenezi: vremenski tijek patoloških procesa ovisi o meñudjelovanju pojedinih patogenetskih mehanizama. Hipoksija potiče anaerobnu glikolizu što dovodi do povećanja koncentracije mliječne kiseline, ali taj metabolizam nije dovoljen da podmiri energijske potrebe mokarda pa se koncentracija ATP-a smanjuje. Hipoenergoza koči rad Na/K-crpke pa se povećava unutarstanična koncentracija Na i vode. Zbog toga se oštećuje membrana miocita i unutarstanični enzimi izlaze u izvanstanični prostor. Odreñivanje njihove aktivnosti i zadržavanje u plazmi važan je podatak u dijagnozi. Prvo se povećava aktivnost MB-CPK koja se brzo snizuje na normalu, zatim se povećava aktivnost AST-a koja traje dulje, a najkasnije se povećava aktivnost LDH koji najdulje traje. MB-CPK je specifičan za infarkt miokarda, ali i normalna aktivnost MB-CPK u plazmi prije 12h ili poslije 24h od infarkta ne isključuje infarkt miokarda. Poremećaji koje izaziva trenutačno ionizirajuće zračenje počinju učincima na anatomskoj i makromolekulskoj razini. Kad je zračenje intenzivno nastaju teška organizmična oštećenja koja se očituju kao akutna radijacijska bolest. Smrt stanice može biti posljedica oštećenja s prestankom diobe ( smrt krvotvornih stanica) ili neposrednog djelovanja zračenja ( limfociti). Broj limfocita naglo se snizuje zbog neposredne smrti, a broj eritrocita se postupno snizuje sukladno t/2 njihova ijeka, tj. 60 dana. Anemija se zbog toga očekuje tek nekoliko tjedana nakon zračenja. U zaraznim su bolestima čimbenici

vremena koji odreñuju tijek bolesti: generacijski ciklus uzročnika, vrijeme širenja uzročnika u organizmu, te vrijeme proizvodnje protutijela i leukocita. Primjerice, u malariji opetovana pojava vrućice u različitim vremenskim razmacima ovisi o trajanju reprodukcijskog ciklusa uzročnika. Tijek reakcije imunosne preosjetljivosti ovisi o vremenskim konstantama stvaranja protutijela i zadržavanja protutijela u organizmu. Brzinu rasta tumora označava vrijeme za koje se broj tumorskih stanica udvostruči ( rak dojke može imati vrijeme udvostručenja 50 dana). Zbog toga tumori često imaju dugo latentno razdoblje a zatim slijed kratko manifestno razdoblje. Etiopatogenetski lančani mehanizmi: u razvoju bolesti primarna reakcija organizma na noksu ponekad uključuje mehanizme koji sami po sebi mogu djelovati kao pokretači drugih patogenetskih procesa ( sekundarna patogeneza). Na taj način ti mehanizmi postaju etiopatogenetski čimbenici. Sveukupno stanje bolesnika se etiopatogenetskim lančanim slijedovima progresivno pogoršava ( nagli gubitak reaktivnosti) ili poprima kronični tijek ( postupno smanjenje reaktivnosti). Prvi primjer za etiopatogenetski mehanizam je poopćenje upalne reakcije izazvano E. coli koja može uzrokovati sindrom višeorganske disfunkcje ( MODS) i sindrom višeorganskog zatajenja ( MOFS). Drugi primjer je razvoj autoimunosne bolesti pokrenute virusnom infekcijom.

6. NASLJEðE, OKOLIŠ I PATOLOŠKI PROCES

Meñudjelovanje nasljednih i vanjskih čimbenika daje širok spektar bolesti, od onih koje ponajprije uvjetovane genski do onih koje su prije svega uzrokovane izvanjskim čimbenicima. Primjer genski uvjetovanih bolesti je fenilketonurija koja je posljedica manjka enzimske aktivnosti fenilalanin-hidroksilaze. Promjenom čimbenika iz okoliša, tj. ograničenjem fenilalanina u prehrani može se spriječiti klinička pojava bolesti. Prilagodbom prehrane, tj. isključenjem mlijeka isto se posiži i pri galaktozemiji koja nastaje zbog nedostatka enzima koji pretvara galaktozu u glukozu. Niz nasljedno uzrokovanih bolesti pojavljuje se uz sudjelovanje okolišnih čimbenika. Primjerice, poremećaj aktivnosti glukoza- 6-fosfat-dehidrogenaze u eritrocitima izaziva hemoliza, koja postaje izrazita kada se u organizmu povećava sadržaj tvari s oksidacijskim djelovanjem. Ovi primjeri okazju kako je prilagoñavanjem okoliša moguće utjecati na pojavu i tijek genski uvjetovanih bolesti. Prehrana kojom se uz patološki genotip izbjegava pojava bolesti naziva se eufenična prehrana. Bolesti u čijem nastanku i razvoju sudjeluju okolišni čimbenici su različite ozljede, zarazne bolesti, patološki procesi pokrenuti kemijskim tvarima, nedostatak životno važnih prehrambenih sastojaka itd. Genski čimbenici mogu znatno utjecati na tijek bolesti. Primjerice, nasljedni poremećaj koagulacije utječe na tijek ozljeda, a priroñena imunodeficijentna stanja povećavaju osjetljivost na infekcije. Treba razlikovati nasljedne ( uroñene) ili hereditarne bolesti od priroñenih ili kongenitalnih bolesti. Kongenitalne bolesti su one koje postoje pri roñenju. One mogu biti nasljedne ako su uzrokovane nasljednim genskim oštećenjima ili stečene kada su posljedica oštećenja do kojih dolazi u tijeku razvoja ploda. Primjerica, kongenitalna adrenalna hiperplazija je nasljedna bolest uzrokovana mutacijom gena za enzim 21-hidroksilazu, dok su nakaznosti uzrokovane infekcijom ploda virusom rubeole ili stečenim djelovanjem lijekove stečene kongenitalne malformacije. Čimbenici rizika su čimbenici koji povećavaju vjerojatnost pojave neke bolesti. Meñu čimbenike rizika za aterosklerozu ubrajamo: pušenje, hipertenziju, hiperlipidijemiju, debljinu, šećernu bolest, hiperhomocisteinemiju i nasljeñe. Odnos čimbenika rizika i pojavljivanja bolesti nije izravno uzročno-posljedičan već se najčešće radi o statističkoj uvjetovanosti. Statističke i empirijske procjene meñuodnosa čimbenika rizika i bolesti opisuju pojmovi: relativni rizik – statistički povećana vjerojatnost pojavljivanja bolesti ili procesa korelirano

terapijom može spriječiti funkcijski i ustrojbeni gubitak sustava ( liječenjem šećerne bolesti odgaña se razvoj kroničnih disfunkcija). Razlikujemo pet stupnjeva bolesti: subklinička bolest – nezamjetljiv poremećaj zdravlja, uglavnom se otkriva aboratorijskim pretragama, a naziva se još i inaparentno ili latentno; bolest blagog stupnja – ima blage simptome i ne ograničava bolesnikovu aktivnost ( bolesnik prohoda bolest), a naziva se još ambulantnom; jasno izražena bolest – ima jasno izražene simptome, a bolesnikova je aktivnost djelomično ograničena ( djelomice vezan uz postelju); teška bolest – simptomi bolesti izraženi su u teškom obliku, bolesnikova aktivnost znatno je smanjena tako da je vezan uz postelju, a u krajnjem stadiju može biti ugrožen život; terminalni stupanj bolesti – granično područje izmeñu života i smrti, bolesnik je moribundan. Ako se bolest pogoršava govorimo o progresiji, a ako se povlači o regresiji. Kada su znakovi bolesti neko vrijeme nepromijenjeni govorimo o stabilizaciji. Postoji pet faza bolesti: početna ili latentna faza započinje djelovanjem etiološkog čimbenika. U zaraznim bolestima ova se faza naziva inkubacija. Ona može trajati različito dugo ( nekoliko stai, dana, tjedana, mjeseci, godina). Uznapredovale bolesti takoñer mogu biti latentne, tj. nezamjetljive bez obzira na fazu. Uvodna ili prodromalna faza je faza u kojoj se javljaju nespecifični simptomi ( malaksalost, glavobolja, mučnina...). Faza izražene bolesti se očituje specifičnim simptomima. Bolest može progredirati do smrti – exitus letalis, ili regredira prema ozdravljenju. Faza regresije je faza u kojoj se simptomi brže ili sporije smiruju. Pogoršanje simptoma je egzacerebracija, a pogoršanje bolesti rekrudescencija. Faza oporavka ili rekavalescencije prethodi ozdravljenju koje može biti potpuno ( sanatio ad integrum) ili s posljedicama ( residua morbi). Nestanak simptoma bolesti uz prividno ozdravljenje je remisija, a ponovna pojava bolesti recidiv ili relaps. Meñuovisnost bolesti, bolesnika i liječnika: bitni čimbenici općih značajki bolesti čine nozološko jedinstvo: etiološki čimbenik – organizam – okoliš. Primijenjeni na konkretnu pojavu bolesti ti čimbenici čine medicinsko jedinstvo: bolest – bolesnik – liječnk. Tijek bolesti i sudbina bolesnika ovise o općim značajkama bolesti, o bolesnikovoj reaktivnosti, te o liječnikovu znanju. Pristup bolesniku temelji se na znanstvenom i humanitarnom pristupu. Temelj znanstvenog pristupa je znanstveni determinizam. Pristup bolesniku je nužno individualan. Bolesnik se odreñenom vjerojatnošću uklapa u opći obrazac bolesti ( patogeneza, klinička slika, tijek bolesti i uspjeh liječenja). Zbog toga se put ka dijagnozi temelji na tumačenju zapaženih patoloških otklona u odnosu prema znanstvenim spoznajama i bolesnikovim individualnim osobinama. Individualnost bolesnika traži da liječenje ne bude samo etiološko nego i patogenetsko. Primjerice, kod lijčenja dizenterije etiološko liječenje je davanje antibotika, a liječenje dehidracije i elektrolitske neravnoteže infuzijom patogenetsko. Simptomatsko liječenje se razlikuje od patogenetskog jer se terapijom suzbijaju neugodni simptomi ali se ne utječe ne tijek bolesti. Humanitarno načelo jest pružiti bolesniku što kvalitetniji i produktivniji život. Znanstveni i humanitarni pristup mogu biti komplementarni, ograničavajući, te suprotstavljeni. Dijagnoza i terapijska djelotvornost: dijagnostička djelotvornost jest omjer izmeñu broja pravilno postavljenih dijagnoza i broja primjena dijagnostičkog postupka. Terapijska djelotvornost je omjer izmeñu broja pravilnih odluka o liječenju na temelju dijagnostičkog postupka i broja primjena dijagnostičkog postupka.

8. OŠTEĆENJE DNA

Oštećenje DNA može nastati spontano ili ih izazivaju kemijski čimbenici ili zračenje. Ako se takva oštećenja ne poprave, ona nakon replikacije uzrokuju mutacije. Spontana oštećenja DNA uvjetovana su termodinamički. Zbog toplinskog titranja molekula, sudaraju se molekule DNA i molekule iz neposrednog okoliša, što uzrokuje gubitak baza ( depurinaciju ili depirimidinaciju) ili njihovu dezaminaciju. Takva su oštećenja česta, ali rijetko ostavljaju posljedice jer se mehanizmima popravka DNA djelotvorno popravljaju. Kemijska oštećenja DNA nastaju djelovanjem kemijskih čimbenika koji mogu nastati u organizmu ili djelovanjem različitih tvari iz okoliša ( ksenobiotici). Primjeri: u organizmu metabolizmom aminokiselina nastaju anioni koji dezaminacijom baza dovode do njihove izmjene; različiti slobodni radikali koji nastaju u mnogim fiziološkim i patološkim procesima oštećuju DNA. Budući da oni uzrokuju somatske mutacije, često sudjeluju u patogenezi tumora, kroničnih i degenerativnih bolesti i u procesu starenja; brojni ksenobiotici djeluju kao alkilni radikali, pa alkilirajući DNA mijenjaju njezino ustrojstvo; veliki heterociklični spojevi vežu se za DNA tako da izazivaju „velika“ oštećenja. Posebna vrsta oštećenja DNA jest interkalacija. To je ometanje neke tvari izmeñu dva lanca, što iskreće dvostruku uzvojnicu. Tako djeluju akridinske boje i citostatički antibiotici (aktinomicin D). Oštećenja DNA zračenjem: UV-zračenje oštećuje DNA tako da dolazi do stvaranja dimera pirimidinskih baza ( timinskih dimera). Ionizacijsko zračenje ( x- i γ- zrake) može izmijeniti baze stvaranjem slobodnih radikala vode i drugih molekula, te može uzrokovati lomove jednog ili oba lanca DNA.

9. POREMEĆAJI POPRAVKA DNA

Poremećaji popravka DNA uzrokuju nestabilnost genoma i povećan broj mutacija što povećava rizik zloćudne pretvorbe stanica. Oštećenje stanice uzrokuje složeni odgovor u kojem dolazi do prepoznavanja oštećenja, izbora mehanizama popravka i izvršnih mehanizama koji uključuju zaustavljanje stanične diobe, potiču transkripciju oštećenih gena, popravljaju oštećenja i uvode stanicu u apoptozu. Proteini koji sudjeluju u prepoznavanju oštećenja i izboru izvršnih mehanizama su produkti antionkogena. U popravljačke mehanizme spadaju: popravak isijecanjem baza, postreplikacijski popravak rekombinacijom, popravak dvolančanih lomova DNA i popravak krivo sparenih baza. Popravak isijecanjem baza odvija se u nekoliko faza. Nakon prepoznavanja oštećenja, helikaze odmataju uzvojnicu DNA što olakšava pristup endonukleaza oštećenom području. Nakon odstranjenja oštećenog nukleotida, DNA-polimeraze sintetiziraju novi dio, a DNA- ligaze spajaju novi dio s ostatkom DNA lanca. Transkripcija DNA i popravak oštećenja su povezani enzimima koji sudjeluju u oba procesa. Zbog toga se aktivni geni popravljaju brže, a poremećaji popravka DNA su praćeni poremećajima transkripcije. Xeroderma pigmentosum je nasljedna enzimopatija kod koje izostaje popravak DNA oštećenja uzrokovanog UV-zračenjem i kemijskim agensima. XP je posljedica poremećaja ekscizijskog popravka pri kojem se iz DNA ne mogu ukloniti timinski dimeri; poremećaj je u helikazi. Bolesna djeca razvijaju jak solarni dermatitis nakon izlaganja suncu. Na koži se pojavljuju područja različite pigmentacije, atrofije i hiperkeratoze. Često se javljaju melanomi i karcinomi kože, a velik broj bolesnika umire od njihovih metastaza. Osim kožnih promjena, česti su i neurološki poremećaji (mikrocefalija, smanjena aktivnost motoneurona…) koji nastaju zbog poremećaja u mijelinizaciji uzrokovanog poremećenom transkripcijom.

Mutacije koje mijenjaju redoslijed aminokiselina u proteinu će se očitovati ovisno o važnosti proteina i promjene njegove funkcije. Može doći do promjena u aktivnom mjestu ( gubitak enzimske aktivnosti) ili izvan njega, što će rezultirati promjenom fizičko-kemijskih svojstava. U takvim slučajevima mogu nastati različite strukturne inačice proteina, a može doći i do gubitka funkcije ( 300 oblika hemoglobina, hemoglobin S u srpastoj anemiji). Mutacije mogu poremetiti mjesta važna za posttranslacijsku pretvorbu proteina zbog čega protein ne može prijeći u svoj aktivni oblik ( najčešći poremećaj gena kod cistične fibroze). Posljedica mutacije može biti i pojačana funkcija proteina ( aktivacija ras-onkogena). Sve u svemu, posljedice mutacija vrlo su raznolike. Mogu biti letalne, uzrokovati nasljedne bolesti, dovesti do fenotipskih promjena ili dovesti do stanja nosioca. Mutacije u somatskim stanicama tijekom embrionalnog razvoja uzrokuju izobličenja, dok kasnije u životu dovode do promjena u imunološkom sustavu, karcinogeneze, starenja… Odreñena mutacija vrlo rijetko uzrokuje odreñene bolesti; uglavnom se različite mutacije očituju kao različite inačice bolesti ( cističnu fibrozu ( CF) može uzrokovati preko 900 različitih mutacija).Mutacije različitih gena mogu uzrokovati bolesti s veoma sličnim fenotipskim obilježjima pa govorimo o fenokopiji. Susreće se kod obiteljske hiperkolesterolemije i mutacija gena za apoB-lipoprotein. Na očitovanje mutacije osim genotipsko-fenotipskog odnosa utječu i geni koji sudjeluju u patogenezi posljedične bolesti ( modificirajući geni). Tako je težina kroničnog bronhitisa kod osoba s CF vrlo varijabilna. U genomu postoje područja od sljedova ponavljajućih nukleotida ( mikrosateliti). U slučaju da se broj ponavljajućih sljedova povećava iz generacije u generaciju govorimo o dinamičkim mutacijama. Takve mutacije se najčešće očituju kao nasljedne bolesti SŽS-a, a ispoljavanje i težina bolesti ovisi o broju ponovljenih sljedova. Primjer je sindrom lomljivog X kromosoma koji je jedan od najčešćih uzroka mentalne retardacije. Unos tuñe DNA je osnova virusne infekcije i genetičkog inžinjerstva. Virusni genom iskorištava stanične resurse što može biti neprimjetno ( abortivna reakcija) ili se očitovati kao obolijevanje stanice ( citopatična reakcija) ili njenim razaranjem ( litička reakcija). Može doći i do zloćudne preobrazbe. Sve ove reakcije se mogu naći kod infekcije virusom hepatitisa B. Na krajevima kromosoma nalaze se telomere. One sprječavaju sljepljivanje kromosoma, održavaju njihovu stabilnost i pravilan smještaj te sprječavaju gubitak genetičkog materijala tijekom diobe. Njihova duljina odreñuje broj mogućih mitoza; kad se skrati do kritične duljine, stanice gube sposobnost diobe. Do skraćenja telomera ne dolazi u malignim stanicama i somatskim stanicama potaknutim na diobe ( cirotična jetra).

11. POREMEĆAJ BROJA I GRAðE KROMOSOMA

Poremaćaji kromosoma nazivaju se kromosomskim aberacijama. One uzrokuju teške poremećaje funkcije s oštećenjima fenotipa vidljivim već tijekom intrauterinog života. Što se tiče poremećaja broja kromosoma, razlikuju se poliploidija i aneuploidija. Poliploidija je oblik euploidije, tj. pravilno povećanje broja kromosoma ( diploidija-2n, triploidija-3n, tetraploidija-4n). Kod ljudi se nalazi kao prirodna pojava u stanicama jetre, dišnog epitela i amnionskim ovojnicama, dok je u ostalim tkivima patološka pojava. Trudnoće s poliploidnim zamecima uglavnom završavaju spontanim pobačajem, dok se fetusi koji prežive do roñenja razvijaju kao mozaici. Uzroci poliploidije su poremećaji odvajanja kromosoma u mitozi ili mejozi. Ako obje kromatide svakog kromosoma ostanu u istoj jezgri, nastaju tetraploidne stanice. Ako se iz takvih stanica razvije zametni epitel nastat će diploidne gamete. Nakon njihove oplodnje haploidnom gametom nastaje triploidan zametak. Takav zametak može iznimno nastati i u slučaju oplodnje jajne stanice dvama spermijima. Aneuploidija je nepravilna promjena broja kromosoma. Razlikujemo trisomiju ( 2n+1), tetrasomiju ( 2n+2) i

monosomiju ( 2n-1). Ovi poremećaji uzrokuju teška oštećenja fenotipa i uglavnom su smrtonosni. Promjene spolnih kromosoma su manje pogubne. Poremećaji somatskih kromosoma najčešće završavaju intrauterinom smrću. Iznimka je trisomija 21 ( Downov sindrom). 20% djece roñene s tim poremećajem umiru tijekom prve godina, dok ostali prosječno žive do 18-te godine. Najčešći uzrok smrti su srčane greške. Povećana je učestalost leukemija. U nastanku trisomije 21 važnu ulogu ima majčina dob – vjerojatnost se povećava s dobi vjerojatn zbog toga što jajna stanica predugo stoji u latentnom stanju ( period od stvaranja, tj. novoroñenačka dob do oplodnje). Trisomije 18 i 13 ( Edwards, Patau) su mnogo rjeñe i pogubnije. Aneuploidije spolnih kromosoma su blaže od poremećaja autosomnih. Za život je nužan bar jedan X kromosom. Povećanjem broja spolnih kromosoma povećava se i stupanj staničnog oštećenja. Monosomija X kromosoma ( Turnerov sindrom) nije letalna. Osobe su ženskog spola, ali sterilne i bez izraženih ženskih spolnih oznaka. Nisu duševno zaostale. Najčešće nastaju zbog pogreške u očevoj mejozi ( X kromosom je majčin). Polisomija X ( Klinefelterov sindrom) se očituje fenotipskim muškarcem koji nakon puberteta razvijaju ženske sekundarne spolne oznake. Sterilni su i duševno zaostali. Težina poremećaja ovisi o broju X kromosoma. Kod polisomije Y ( XYY) osobe su muškarci normalnog izgleda, ali slabijih mišića. Spolno su zreli, ali imaju snižen IQ. Aneuploidija nastaje zbog nerazdvajanja jednog ili nekoliko kromosoma u mejozi ili mitozi. Poremećaji grañe kromosoma nastaju najčešće kao posljedica djelovanja zračenja, kemijskih čimbenka, virusa ili spontano. Budući da kod ovakvih poremećaja dolazi do lomova kromosoma, važno je kako će se otkinuti dijelovi spojiti. Razlikujemo nekoliko poremećaja: delecije, translokacije, inverzije i duplikacije. Delecije su često letalne zbog gubitka dijelova genoma ( sindrom „mačjeg plača“), a u slučaju da su zahvaćeni antionkogeni, može doći do razvoja tumora ( Wilmsov tumor, retinoblastom). Najpoznatiji primjer translokacije je Philadelphia kromosom ( t 9:22) kod kojeg su zahvaćeni onkogeni. Mutacija se ne nasljeñuje. U slučaju translokacije t 21:14 može nastati nasljedni oblik Downovog sindroma. Inverzije i duplikacije izazivaju manja oštećenja, katkad jedva primjetna na fenotipu. Izokromosomi nastaju kada se kromosom u području centromere podijeli u osi okomitoj na uzdužnu os kromosoma. Nastali kromosomi imaju iste gene na obje strane centromere. Ovi poremećaji se uglavnom očituju intrauterinom smrću. Ako nastane izokromosom s oba veća kraka X kromosoma, osoba pokazuje oznake Turnervog sindroma. Prstenasti kromosom koji sadržava centromeru može ometati staničnu diobu. U tjelesnim stanicama može doći do izmjene sestrinskih kromatida tijekom replikacije DNA. Pojava je rijetka, a učestalost se povećava kod izloženosti mutagenim i onkogenim tvarima, te različitim vrstama zračenja. Kromosomske promjene se često nalaze kod zloćudno promijenjenih stanica. Neki tumori imaju specifične promjene ( Wilmsov tumol, retinoblastom, AML), a neki nespecifične. Najčešće je riječ o aktivaciji onkogena ili inaktivaciji antionkogena.

12. POREMEĆAJI GENSKOG IZRAŽAJA

Iako sve stanice imaju istu DNA one se meñusobno razlikuju po skupini gena koje se u njima izražavaju. Ako doñe do promjene u vanjskim uvjetima, stanica može reagirati na način da poveća ili smanji proizvodnju odreñenih proteina ili da se u cijelosti prilagodi povećanom ili smanjenom radnom opterećenju. U slučaju poremećaja genskog izražaja može doći do nastanka brojnih patoloških procesa. Poremaćaji mogu zahvatiti sve razine regulacije genskog izražaja: ustroj DNA, opće i specifične transkripcijske čimbenike, glasničke molekule i puteve. Što se tiče poremećaja ustrojstva DNA, tu spadaju mutacije promotorskih i regulacijskih sklopova koji omogućuju transkripciju odreñenog gena.

rRNA obavlja RNA-polimeraza I, a nakon njene obradbe nastaju dvije podjedinice ( 28S i 18S) koje se u citoplazmi vežu za ribosomske proteine i stvaraju ribosomske podjedinice. tRNA sintetizira RNA-polimeraza III. U slučaju da pojedinu aminokiselinu prenosi više tRNA koje se meñusobno razlikuju po nukleotidnom sastavu i fizičko-kemijskim svojstvima, tada govorimo o izoakceptorskim tRNA. Metabolički obrtaj tRNA u zloćudnim stanicama je ubrzan, što dovodi do pojave njihovih razgradnih produkata u mokraći ( modificirani nukleozidi iz tRNA). Zakočenje ukupne sinteze svih RNA se pojavljuje kao dio metaboličkih reakcija kada se stanice nañu u nepovoljnim prilikama. Sinteza se pojačava kada se prilike poprave ili tijekom procesa hipertrofije, hiperplazije i regeneracije. Specifični poremećaji sinteze pojedinih vrsta RNA nastaju kao posljedica djelovanja različitih inhibitora. Jedan od njih je α-amantin iz gljive zelena pupavka, koji specifično koči polimerazu II i tako smanjuje sintezu mRNA. Na njegovo su djelovanje najosjetljivija tkiva s visokom transkripcijskom aktivnošću kao što su sluznica probavnog sustava, jetra i bubrezi. Simptomi uključuju proljeve i akutno zatajenje jetre i bubrega. Translacija označava sintezu proteina. U tom procesu sudjeluju brojni čimbenici: mRNA, ribosomi, tRNA, aminokiseline, ATP i GTP, te brojni proteinski čimbenici i enzimi. Proces ima tri faze: inicijaciju, elongaciju i terminaciju. Tijekom inicijacije na početnom kodonu ( AUG) dolazi do metilacije ( Met-tRNA) te se na tom mjestu izgradi ribosom i počinje faza elongacije. Do terminacije dolazi kada ribosom naiñe na STOP-kodon ( UAA, UAG, UGA). Ako se na ribosom veže disocijacijski čimbenik dolazi do disocijacije ribosoma. Ako se disocijacijski čimbenik ne veže ribosom opstaje u citoplazmi kao neprogramirani ribosom. Graña poliribosoma je dinamična. Kada se brzina translacije smanjuje, oni postaju manji, dok se broj neprogramiranih ribosoma povećava. Ako je proces reverzibilan, otklanjanjem poremećaja dolazi do rasta poliribosoma. Deagregacija poliribosoma i nakupljenje neprogramiranih ribosoma nastupa u stanicama kojima nedostaju aminokiseline ili glukoza, u jetri kod gladovanja, u mozgu i jetri kod hipoksije i hipotermije, u mozgu tijekom hipoglikemije, u miokardu i skeletnim mišićima pri nedostatku inzulina i u retukulocitima kod nedostatka hema. U svim nabrojenim stanjima onemogućena je inicijacija translacije. Pri poremećajima koji specifično pogañaju translaciju transkripcija neko vrijeme nije oštećena, te se u citoplazmi može naći nepromijenjena mRNA. Nakon uklanjanja uzroka poremećaja zaostale mRNA mogu se iskoristiti za nastanak poliribosoma. Zbog toga je oporavak brz. Primjerice, davanje inzulina dijabetičkoj životinji za nekoliko minuta dovodi do oporavka poliribosoma u miokardu i skeletnom mišiću. Patološki procesi koji remete transkripciju nužno se odražavaju na translaciju. U stanicama koje se nañu u nepovoljnim metaboličkim uvjetima smanjuje se brzina transkripcije i translacije, dolazi do degeneracije poliribosoma i smanjuje se unos preteča za sintezu nukleinskih kiselina, aminokiselina i glukoze. Takva reakcija se naziva negativni pleotipski odgovor. Dodatkom tvari koje nedostaju nastupa pozitivni pleotipski odgovor. Zloćudne stanice imaju veću otpornost prema manjku trofnih čimbenika, pa negativni pleotropni odgovor nastupa kasnije nego u normalnoj stanici. Poremećaji translacije najčešće nastaju zbog kočenja inicijacije. Ključni čimbenik koji regulira brzinu inicijacije je eukariotski inicijacijski čimbenik 2 ( eIF2). Manjak aminokiselina koči translaciju jer dovodi do povećanja koncentracije slobodnih tRNA koje potiču fosforilaciju eIF2. Inzulin pobuñuje aktivnost eIF2 i jednog ribosomskog proteina pa je pri manjku inzulina ukupna sinteza proteina ( posebno u skeletnim mišićima) smanjena. Interferon djeluje tako da vezanjem na površinu virusom zaraženih stanica inducira sintezu enzima ( kinaza koja fosforilira eIF2) koji inhibira translaciju i tako sprječavaju umnožavanje virusa. Toksini nekih bakterija takoñer mogu blokirati translaciju. Corynebacterium diphteriae luči toksin koji inaktivira elongacijski faktor 2. Shigella i neki sojevi E. coli koji uzrokuju hemolitičko-uremički sindrom luče toksin koji oštećuje 28S rRNA čime koči sintezu proteina.

14. NASLJEDNI METABOLIČKI POREMEĆAJI

Riječ je o skupini monogenski nasljednih bolesti kojima je protein – produkt mutiranog gena identificiran i biokemijski definiran. Nastaju mutacijom jednoga gena na odreñenom genkom lokusu i samo takve monogenski nasljedne bolesti slijede Mendelove zakone nasljeñivanja. Bolesti koje su posljedica mutacije mitohondrijske DNA prenose se citoplazmatskim ili maternalnim nasljeñivanjem. Ako je gen smješten na jednom od 22 autosomna kromosoma prenosit će se autosomno, a ako je smješten na X kromosomu, nasljeñivanje će biti spolno vezano. Hoće li nasljeñivanje biti dominantno ili recesivno ovisi o funkciji proteina. U pravilu, dominantno se nasljeñuju mutacije strukturnih proteina (nasljedna sferocitoza zbog mutacije spektrina, osteogenesis imperfecta), dok se mutacije gena za enzime nasljeñuju recesivno ( galaktozemija, lizosomske bolesti). U vertikalnom razmatranju patogeneze bolesti razlikujemo 5 razina očitovanja. Osnova svake bolesti je promjena slijeda nukleotida u DNA (razina gena). Ta promjena može dovesti do prestanka sinteze proteina, no mnogo češće dovodi do promjene grañe, a time i funkcije proteina (razina proteina). Promjena funkcije proteina se očituje odgovarajućom promjenom u metaboličkoj funkciji stanice, tkiva i organa (biokemijska razina). Promjene u metaboličkim funkcijama stanice, tkiva i organa očituju se odgovarajućom kliničkom slikom (klinička razina). Ako se krug proučavanja bolesti proširi s pojedinca na njegovu porodicu ili na populaciju, govorimo o genetičkoj razini koja nam je važna za izračunavanje rizika za pojavu bolesti u potomstvu. U razmatranju patofiziologije nasljednih metaboličkih bolesti najprimjerenije ih je prikazati na razini proteina, budući da su oni izvršne molekule o čijoj funkciji ovisi očitovanje genske poruke.

15. NASLJEDNE ENZIMOPATIJE

Mutacije mogu onemogućiti sintezu enzima ili promijeniti njegovu grañu. To se može očitovati smanjenom reaktivnosti u odnosu na molekule aktivatora, inhibitora ili kofaktora, može promijeniti afinitet prema supstratu ili može promijeniti druga fizičko-kemijska svojstva. Zbog toga katalitička funkcija enzima može biti onemogućena, bitno smanjena, blago promijenjena, nepromijenjena, a u rijetkim slučajevima može biti čak i povećana. Mutacije enzima očituju se vrlo raznolikim pojavama. Jedna od posljedica je nedostatak produkta biosintetičke reakcije. Primjerice, mutacija tireoidne peroksidaze koja oksidira jodid i veže ga za tirozin, izaziva kliničku sliku konatalne hipotireoze sa zastojem u tjelesnom i mentalnom razvoju. Nedostatak produkta neke reakcije može sekundarno prouzročiti sintezu drugih metabolita. Primjer za to je kongenitalni adrenogenitalni sindrom kod kojeg je, zbog mutacije 21-hidroksilaze u stanici kore nadbubrežne žlijezde smanjena sinteza kortizola, a u težim slučajevima i aldosterona. Klinička slika je vrlo raznolika, od različitih poremećaja u diferencijaciji spola do teških oblika insuficijencije nadbubrežne žlijezde. Manjak kortizola potiče lučenje ACTH što dovodi do hiperplazije žlijezde i posljedičnog pojačanog lučenja androgena za čiju sintezu nije potrebna 21- hidroksilaza. Pojačano lučenje androgena može djelovati na fetus uzrokujući ženski pseudohermafroditizam, kod dječaka uzrokujući prijevremeni pubertet i kod djevojčica dovodeći do virilizacije. Kod teških poremećaja razvija se insuficijencija nadbubrežne žlijezde s manjkom aldosterona što povećava sklonost razvoju cirkulacijskog šoka. Kada enzim sudjeluje u razgradnji tvari, njegova mutacija može dovesti do nakupljnja supstrata. Ako je supstrat topljiv u tjelesnim tekućinama, njegova koncentracija u plazmi i likvoru će narasti. Primjer: porast koncentracije fenilalanina u fenilketonuriji, porast koncentracije galaktoze i galaktoza 1-fosfata zbog nedostatka galaktoza-1-fosfat-transferaze.

tipa podjednako zastupljenih molekula prokolagena od kojih je samo 1 tip (25%) normalan, dok 75% molekula sadržava abnormalan lanac zbog čega je nestabilna i brzo propada. Marfanov sindrom je obilježen oštećenjem tkiva grañenog od kolagena tipa I. Mutacija se očituje kao insercija aminokiseline u lanac pro-α1 što otežava stvaranje poprečnih sveza izmeñu molekula. Ehlers- Danlosov sindrom (EDS) je skupina bolesti potpornih tkiva koje se očituju mlohavim zglobovima, promjenama na koži, očima, krvnim žilama, kostima. EDS tipa VI je obilježen nedostatkom enzima lizil-hidroksilaze zbog čega nastaje kolagen tipa I sa znatno manjom količinom hidroksilizina. Budući da je hdroksilizin potreban za stvaranje čvrstih poprečnih sveza, posljedica je smanjena čvrstoća kolagena. EDS tipa VII je obilježen otežanim odcjepljivanjem N-propeptida u tijeku sazrijevanja kolagena. Mutacija može zahvatiti grañu pro-X1 na mjestu gdje propeptidaza odcjepljuje N- propeptid ili može zahvatiti enzim N-propeptidazu.

17. Poremećaj funkcije stanične membrane

Biološke funkcije membrane su: pijenos (difuzija i nadzor sadržaja iona i metabolita), prepoznavanje (osjetni receptori, rec za živčane prijenosnike, hormone, kemotaksijske agense, agregatogeni čimbenici, površinski antigeni, apoptotska tjelešca ), prijenos obavijesti (živčani impuls, sinaptički prijenos, impuls na mišićnoj membrani), pokretljivost, diferencijacija i morfogeneza te stapanje stanica. Poremećaji funkcije st. memb. mogu biti nasljedne i stečene.

1. Nasljedni poremećaji

• Promjene u izražaju adhezijskih molekula (integrini, selektini) sudjeluju na razini meñustaničnih dodira u svim procesima gdje se mijenjaju dodirne interakcije meñu stanicama (ateroskleroza,upala, imunološki procesi, metastaziranje zloćudnih tumora). Disfunkcija ovih sustava očituje se specifičnim sindromima kao npr. Sindromi neutrofilne disfunkcije: sindrom CD11/CD18 nedostatnost u kojem su poremećeni adhezijski procesi, kemotaksija i fagocitoza.
• Održavanje elektrolitskih transmembranskih koncentracijskih razlika u stanici važna je fiziološka pojava na kojoj se temelje prijenos signala u živcima, pobuda mišićne kontrakcije, izbacivanje citoplazmatskih zrnaca. Promjene aktivnosti pojedinih kanala sudjeluju u patogenezi brojnih nozoloških skupina. Primjerice, poremećaji kalijskih kanala sudjeluju u nasljednoj hiperinzulinemičnoj hipoglikemiji novoroñenčadi te sindromu dugog QT intervala, poremećaji natrijskih u patogenezi sindroma dugog QT intervala, kloridni epitelni kanali u cističnoj fibrozi, Ca u malignoj hipertenziji, kloridni kanali skeletnih mišića u Thomsenovoj kongenitalnoj miotoniji...
• Nepravilnosti stanične membrane smanjuju fleksibilnost eritrocita s posljedičnim bržim odstranjenjem iz krvotoka. Uz promijenjen oblik, nalazimo i smanjen otpor osmotskom opterećenju te kl. sliku anemije. Npr. nasljedna sferocitoza nastaje zbog manjka spektrina i smanjenog sadržaja lipida u membrani. Te su stanice propusnije za Na, a to uzrokuje kompenzacijko povišenje metabolizma glukoze da bi se osigurala dovoljna količina ATPa za ispravljanje nastale elektrolitske neravnoteže. U slezeni dolazi do zadržavanja, energijskog manjka zbog reletivnog nedostatka glukoze i poremećaja iona zbog čega se smanjuje funkcionalna gibljivost (plastičnost) pa su eritrociti podložniji fagocitozi.

2. Stečeni poremećaji a) poremećaji koje uzrokuju unutarnji čimbenici
3. Velika odstupanja pacijalnog tlaka kisika (hipo i hiperoksija)

• Raspad pobočnih sveza i gubitak funkcijske polarnosti (bazalni i apikalni dio) nastaju kod hipoenergoza, pri velikom povišenju intraluminalnog tlaka (ileus) te pri djelovanju bakterijskih enzima i toksina
• U oksidativnoj fosforilaciji 2-4% kisika fiziološki prelazi u slobodne radikale. Oni reagiraju sa endogeno dostupnim molekulama, mijenjajući njihovu grañu. Reakcija slob radikala sa višestruko nezasićenim masnim kis u membranskim fosfolopidima naziva se lipidna peroksidacija. Ta reakcija može nastati u hipoksičnim i hiperoksičnim uvjetima zbog viška donora, odnosno akceptora elektrona. Na molekularnoj razini mijenja mikrookoliš membranskih bjelančevina, čime mijenja enzimsku funkciju ili funkciju transmembranskih kanala. Takoñer, dovodi do potencijalnog stvaranja lipidnih kanala i povećanja ionske propusnosti. Razgradni produkti ove reakcije reagiraju sa proteinskim postraničnim aminoskupinama, npr. blokiraju sulfhidrilne skupine koje su često u aktivnom središtu enzima. Organizam normalno ima niz antioksidansa (glutation peroksidaza, superoksid dizmutaza, katalaza, α-tokoferol, steroidni hormoni, ubikinon, alifatski alkoholi)

2. Perforacija stanične membrane

• Perforacijom membrane nastaje komunikacija izmeñu staničnog i izvanstaničnog prostora zbog čega dolazi do slobodne ionske difuzije i nestanka koncentracijskih i elektrokemgradijenata. Na tom principu djeluje sustav komplementa stvarajući C5b-9 sustav membranskih napadača. Citotoksične stanice (CD8+, nk stanice) uništavaju ciljne stanice lučeći perforinin, čijom polimerizacijom nastaje perforinski sklop, koji stvara pore na memb kroz koje ulazi voda u stanicu. Nastaje edem koji dovodi do potpune dezintegracije stanice.

3. Nakupljanje metaboličkih produkata

• U hiperuricemičnom stanju mokraćna se kiselina kristalizira u kristale mononatrijevog urata. Fagociti endocitiraju kristale, što može dovesti do labilizacije lizosomske membrane i kliničke slike uloga.

4. Zloćude stanice- nema dodirne inhibicije rasta b) Poremećaji koje uzrokuju izvanjski čimbenici U st memb. postoje molekule koje služe kao receptori

• Tkivna raspodjela receptora objašnjava histotropizam unutarstanične klice. Memb molekule u tkivima, koje inače obavljaju vlastitu fiziološku funkciju, pri susretu sa klicom služe kao receptori za njezin ulazak u stanicu gdje se ona umnaža pa nastaje kolonizacija tkiva. Istodobno disfunkcija stanice domaćina dovodi do simptomatskog očitovanja infekcije. Npr HIV virus se pomoću gp 120 veže na CD4 mol i ulazi u CD4+ limfocite i makrofage, Yersinia species se pomoću invazina veže na integrin i ulazi u epitel crijeva, Rinovirus se veže za ICAM-2 u i ulazi u imunopredočne stanice, fibroblaste i epitel nazofarinksa, Virus Lyssa se veže na acetilkolinski receptor i ulazi u skeletni mišić i periferni živac, EBV se veže za CD21 i ulazi u zreli limfocit B, Virus influenze A se veže na sijaloglikosaharid i ulazi u epitel dišnih putova i eritrocite...
• Neke fiziološke membranske mol služe kao receptori za toksine (egzotoksine koje bakterije luče za života i endotoksine nastale raspadom bakterije). Tetanus neurotoksin, vežući se za GD1, GT1 receptore, koči pred i postsinaptički prijenos i izaziva spastične pareze i konvulzije; botulinski toksin, kočeći acetilkolinsko otpuštanje, izaziva mlohavu parezu; kolerin endotoksin, vežući se za GM1, aktivira adenilat ciklazu i povisuje cAMP, enterotoksin E.coli preko GM1 receptora povisuje aktivnost adenilil- ciklaze u epitelnim stanicama, Enterotoksini G- i nekih G+ bakterija vežu se za CD14 i u makrofagima potiču lučenje citokina koji sudjeluju u patogenezi septičkog šoka
• Egzogeno unesene tvari mogu djelovati na grañu u funkciju memb. Interakcijom s membranom amfifilne molekule lijekova mogu mijenjati stanični oblik. Anionske amfifilne mol (indometacin, salicilati, barbiturati, bilirubin) vežu se za vanjski lipidni sloj, a kationske (anestatici) vežu se za unutarnji lipidni sloj.