Preuzmite Skripta patofiza 1 i više Rezime u PDF od Patofiziologija samo na Docsity!
Patološka fiziologija/ PATOFIZIOLOGIJA P O J A M (oksimoron) patološka = odstupa od normalnog fiziologija = označava normalno (kaže se „fiziološke vrednosti“ ili „fiziološke granice“, a misli se na normalni opseg vrednosti nekog parametra)
PREDMET IZUČAVANJ- promene funkcija ćelija, tkiva, organa ili sistema organa (za razliku od patološke anatomije, koja se bavi izučavanjem odstupanja građe ovih struktura od normalne građe).
PATOFIZIOLOGIJA (PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA) → PATOLOŠKA ANATOMIJA
-pod dejstvom mnogobrojnih faktora nastaju promene u građi ćelije, koje su praćene promenom njene funkcije (promene strukture i funkcije pod dejstvom istog faktora javljaju se istovremeno), -na nivou subcelularnih struktura (ćelijskih organela i makromolekula) gubi se granica između oštećenja građe i funkcije.
Predmet izučavanja :
- uzročnici bolesti i
- mehanizmi njihovog dejstva na čovekov organizam, odnosno mehanizmi nastanka poremećaja u fiziološkim procesima - mehanizama nastanka patofizioloških procesa (na nivou molekula, subcelularnih organela, ćelija, organa i sistema organa koji su strukturno i funkcijski međusobno povezani).
Posebno je značajno izučavaje interakcija uzročnika bolesti sa drugim faktorima koji pomažu ili ometaju njihovo dejstvo.Patolofiziologija izučava:
- poremećaje koji su zajednički za mnoge bolesti (opšta patološke fiziologije), kao i
- specifičnosti poremećaja u pojedinim organskim sistemima (specijalna patološka fiziologija), što obezbeđuje polaznu osnovu za upoznavanje mehanizama nastanka određenih bolesti i objašnjenje simptoma i znakova koji ih prate. Zadatak Patofiziologije je naučno utvrđivanje
- uzroka nastanka (etiologije) i
- razvoja bolesti (patogeneze), kao i
- objašnjenje simptoma i znakova bolesti a sve u cilju racionalnog postavljanja dijagnoze i lečenja bolesti. Pored saznanja o uzročnicima bolesti i mehanizmima njihovog dejstva, za utvrđivanju mera i postupaka kojim se nastanak bolesti može preduprediti ili sprečiti,od izuzetnog značaja je i naučno utvrđivanje uloge drugih faktora koji mogu uticati na dejstvo osnovnih etioloških faktora, a posebno uloge odbrambenih snaga organizma koje se suprotstavljaju dejstvu etioloških agenasa, pa je i ovo važan zadatak PATOFIZIOLOGIJE!
ZDRAVLJE vs BOLEST
Ne postoji jedinstvena i sveobuhvatna definicija zdravlja!
Definicije zdravlje se zasnivaju na:
-određivanju idealnog zdravlja individue, kao cilja kome treba težiti, -utvrđivanju, normalnih‚ osobina (koje predstavljaju karakteristike zdravog organizma), -sposobnosti održanja homeostaze, -sposobnosti adaptacije na dejstvo endogenih i egzogenih činilaca
Prema Svetskoj zdravstvenoj organizaciji,zdravlje je stanje potpunog fizičkog, psihičkog i socijalnog blagostanja, a ne samo odsustvo bolesti i nesposobnosti.
Ovom definicijom zdravlje se određuje kao ideal i cilj kome treba težiti, odnosno ukazuje se na neophodnost usmeravanja ljudske aktivnosti ka postizanju fizičkog zdravlja, psihičkog zdravlja i socijalnog blagostanja svakog pojedinca, a ne govori se o ključnim razlikama izmedju zdravlja i bolesti.
Prema Hoff-u: Zdravlje je skladna ravnoteža građe i funkcije organizma i duševnog doživljavanja, što je osnovni uslov za punu radnu sposobnost, a time i potpuno uživanje u životu, a bolest je poremećaj te ravnoteže, sa smanjenjem radne sposobnosti i uživanja u životu, kao i duševnim opterećenjem.
Bolest je odstupanje od normalnog, preciznije, odstupanje fizioloških parametara od normalnih vrednosti****.
Normalne vrednosti = prosečne ± 2X SD (za populaciju koja pripada jednoj etničkoj grupi i
homogena je po uzrastu i polu)
STARENJE
- normalan fiziološki proces koji je univerzalan i neizbežan
- može se definisati kao vremeski zavisan gubitak strukture i funkcije, koji napreduje polako
STARENJE ≠ BOLEST
Važno razdvojiti procese koje su rezultat uzrastno zavisnih oštećenja od onih koji su rezultat bolesti, npr. atrofija mozga smatra se normalnom u starih, odnosno smatra se normalnom sve dok ne napreduje toliko da izazove klinički značajan poremećaj = bolest. Biološke teorije starenja Dve grupe:
- Programirano starenje
- Starenje usled nošenja i habanja “ wear & tear aging”
Programirano starenje Teorija biološkog sata (engl. Aging-Clock)
Starenje je rezultat genetski kontrolisanog razvojnog procesa ili ugrađenih autodestruktivnih procesa ( engl. built in selfdestructive processes ) koje kontrolišu ‚‚clock‚‚ geni (geni tzv. biološkog časovnika).
- Teorija skraćivanja telomera (Grčki s telos ( τέλος ) “kraj" merοs ( μέρος ) “deo". Telomere pretstavljaju repetitivne DNK sekvence na kraju hromozoma, koje štite krajeve hromozoma od oštećenja ili fuzije sa okolnim hromozomima. Hayflick /1961. god./ pokazao da se normalne humane fetalne ćelije u kulturi dele između 40 i 60 X, a da onda ulaze u fazu starenja in vivo /replikativno starenje/, a in vitro umiru (Leonard Hayflick’ov fenomen). Kasnije, 1998. Bodnar i sar. pokazali da je za ovo odgovorno skraćivanje telomera, odnosno da se svakom mitotskom deobom telomere se skraćuju i kada postanu jako kratke ćelija umire u kulturi, a in vivo dolazi do starenja ćelije. Dakle, dužina telomera služi kao neka vrsta mitotskog sata “mitotic clock”. Enzim telomeraza stabilizuje dužinu telomera i ima važnu ulogu u određivanju dužine replikativnog veka ćelije. Smatra se da ovaj mehanizam sprečava genomsku nestabilnost i pojavu kancera.
Etiologija izučava:
- osobine etioloških faktora (odgovorne za interakciju sa biološkim strukturama organizma i pokretanje patološkog procesa),
- (^) uslovi koji omogućavaju dejstvo etioloških faktora
Izučavanje uzročnika bolesti izuzetno je važno, jer je njihovo uklanjanje ili sprečavanje njihovog dejstva najefikasniji vid terapije – etiološka, kauzualna terapija bolesti.
Patogeneza je deo patološke fiziologije koji se bavi proučavanjem mehanizama nastanka bolesti, odnosno procesa koji su u organizmu pokrenuti inicijalnim dejstvom etiološkog faktora ( pathos = stradanje, bolest; genesis = poreklo). Patogeneza objašnjava dinamiku razvoja patološkog procesa (od inicijalne do terminalne faze bolesti). Osnovni smisao izučavanja patogeneze jeste da se utvrdi
- (^) uzročna veza između inicijalnih promena, koje su u organizmu nastale pod dejstvom etiološkog faktora, i sleda događaja, koji se nalaze u uzročno-posledičnoj vezi ,
- kao i povezanost lokalnih i sistemskih promena koje nastaju u toku određene bolesti.
Pod dejstvom etiološkog faktora javljaju se prve promene građe i funkcije oštećenog organa , koje su praćene pojavom prvih simptoma. Posle toga, inicijalni poremećaji izazivaju nastanak drugih poremećaja, koji se manifestuju pojavom novih simptoma. Na taj način, nizom lančanih reakcija, u kojima je posledica jedne reakcije uzrok sledećoj, u organizmu nastaju mnogobrojne promene, praćene određenim simptomima.
Uzročnici bolesti tj. etiološki faktori ili nokse prema ulozi u inicijaciji patološkog procesa dele se na:
- primarne =osnovni uzročnici bolesti, bez čijeg dejstva nema nastanka određenog obolenja
- sekundarne ili pomažući = uslovljavaju ili potpomažu dejstvo primarnih faktora
Nastanak nekih bolesti povezuje se sa udruženim dejstvom većeg broja etioloških faktora , koji se nazivaju faktori rizika. *Faktori rizika za nastanak koronarne bolesti i infarkta miokarda: genetska predispozicija, povećan krvni pritisak (hipertenzija), povećana koncentracija lipida u krvi (hiperlipidemija), gojaznost, šećerna bolest i pušenje.
E T I O L O Š K I F A K T O R I
ENDOGENI EGZOGENI
(potiču iz samog organizma) (poreklom iz okoline,ekološki)
monogenski neživi biološki socijalni poligenski hromozomski poremećaji mehanička sila prioni ekonomsko stanje
visoka ,niska T virusi uslovi života električna struja bakterije psihičke traume zračenje gljive emocionalne traume zvuk i vubracije pov.ili smanj. atm. P
ETIOLOŠKI FAKTORI
Kvalitativne osobine (koje određuju mehanizam njihovog dejstva na organizam čoveka) Kvantitativne osobine
NOKSE etiološki faktori, koji u organizmu pokreću mehanizme koji uzrokuju oštećenje tkiva,mogu imati specifično i nespecifično dejstvo.
Etiološki faktor može da:
- da prodire u organizam i direktnim dejstvom prouzrokuje niz promena, koje traju sve dok se uzročnik nalazi u organizmu (infestacije crevnog trakta parazitima)
- da kratkotrajnim dejstvom oštetiti tkivo, pri čemu početne promene omogućavaju dalju evoluciju pokrenutih procesa (opekotine)
- da da svojim dejstvom ne prouzrokuje nastanak oštećenja direktno, već da procesi koje je u organizmu pokrenuo omoguće nastanak tkivnih oštećenja (na primer, streptokokna infekcija ždrela može pokrenuti imunske mehanizme koji izazivaju nastanak reumatske groznice)
- (^) Jednostavno, da ‚‚otvari‚‚ ulazna vrata i omogućava dejstvo drugih etioloških faktora (hipotermija olakšava nastanak virusnih infekcija).
U nekim slučajevima povezanost etiološkog faktora i patološkog procesa je očigledna, dok se u drugim izuzetno teško uočava njihova povezanost. Patološka reakcija je odgovor organizma koji nije adekvatan dejstvu draži / sile koja je do njega dovela. Može biti:
- neuobičajena kvalitativna reakcija (ne odgovara vrsti draži)
- neadekvatna kvantitativna reakcija (ne odgovara jačini draži), bilo da je slabija ili jača od normalne reakcije organizma.
Patološki proces čini niz promena strukture i funkcije nekog tkiva (organa) prouzrokovanih dejstvom određenog etiološkog agensa. Ako se promene u građi i strukturi odvijaju prema nekoj zakonitosti, kažemo da je reč o tipičnom patološkom procesu , a ako to nije slučaj, već postoji odstupanje od uobičajenog toka procesa i pojava komplikacija, kažemo da je reč o atipičanom patološkom procesu.
Patološko stanje
- obično nastaje kao posledica patološkog procesa koji nije u potpunosti okončan,ili
- nastanak patološkog stanja je postepen, a tok produžen (ili trajan) i manje dinamičan (u poređenju sa patološkim procesom). U nekim slučajevima patološko stanje omogućava:
- reaktivaciju ranijeg ili
- pojavu novog patološkog procesa (ako nastalo patološko stanje poremeti odbrambene snage organizma), na mestu najmanjeg otpora (lat. locus minoris resistentiae ).
SIMPTOMI I ZNACI
- teška forma bolesti (bolesnik je vezan za postelju, a njegove funkcije ozbiljno narušene, sa simptomima koji su teški i veoma izraženi) i
- terminalni stepen bolesti (koji predstavlja granično područje između života i smrti).
Tokom bolesti patološki proces se može intenzivirati, sa pojačanom ekspresijom simptoma ( progresija bolesti ) ili slabiti, sa povlačenjem simptoma ( regresija bolesti ). Ako se jačina patološkog procesa i simptomi bolesti ne menjaju, smatra se da je bolest stabilizovana.
FAZE BOLESTI
- početna ili latentna faza bolesti ( latens = prikriven) obuhvata interval od dejstva etiološkog faktora do pojave prvih simptoma bolesti (latentni period infektivnih bolesti naziva se inkubacija ( incubatio = ležanje);
- uvodna ili prodromalna faza bolesti ( prodromos = koji prethodi) obuhvata period od pojave nespecifičnih simptoma bolesti do javljanja prvih specifičnih simptoma (u okviru sledećeg, manifestnog perioda).
- (^) manifestna faza ili faza izražene bolesti karakteriše se simptomima koji su specifični za određenu bolest (traje do završetka bolesti).
- Akutne bolesti se obično karakterišu tipičnim simptomima (ako nema komplikacija)
- U toku hroničnih bolesti postoje periodi u kojima se simptomi povlače - remisija ( remissio = popuštanje) i periodi u kojim se pojačavju - egzabracija;
- faza regresije bolesti je period u kojem se smanjuje intenzitet simptoma bolesti. (U ovoj fazi nekad može nastati pogoršanje bolesti – rekrudescencija );
- faza oporavka ili rekonvalescencije prethodi ozdravljenju, a karakteriše se prestankom svih simptoma bolesti i pojačanom osetljivošću organizma na dejstvo različitih etioloških faktora (usled smanjene odbrambene sposobnosti organizma, koja može biti manje ili više izražena).
ISHOD BOLESTI
- potpuno ozdravljenje ( restitutio ad integrum )
- recidiv ili relaps bolesti = ponovna pojava bolesti posle prividnog ozdravljenja (usled slabljenja otpornosti organizma i ponovne aktivacije skrivenog žarišta)
- nepotpuno ozdravljenje , ako se nisu potpuno oporavile ćelije koje su oštećene tokom bolesti. Osnovni patološki proces zaustavljen i simptomi bolesti smanjeni ili potpuno nestali, ali je ostala smanjena funkcionalna sposobnost zahvaćenog organa ili sistema. Angažovanjem raspoloživih kompenzatornih mehanizama, organizam pokušava da prevaziđe nastali funkcionalni nedostatak. Nepotpuno ozdravljenje karakteriše i smanjena sposobnost adaptacije (pri povećanim potrebama organizma) i, eventualno, smanjena radna sposobnost.
- prelazak u patološko stanje , ako posle preležane bolesti u organizmu ostanu trajne posledice. (Nastalo patološko stanje manifestuje se odgovarajućim simptomima, koji ponekad mogu biti potpuno različiti od simptoma preležane bolesti)
- letalni ishod ili smrt organizma ( exitus letalis ), ako u toku osnovne bolesti ili njenih komplikacija nastane ireverzibilno oštećenje vitalnih organa (pre svega srca, pluća ili mozga). Letalni ishod bolesti može da nastane:
- iznenada , usled naglog razvoja komplikacija bolesti, ili
- postepeno , tako što bolesnik prolazi kroz nekoliko faza: *preagonalno stanje, *agonija, *klinička smrt i *biološka smrt. Preagonalno stanje karakteriše se:
- ubrzanim disanjem i radom srca,
- smanjenjem tonusa krvnih sudova i zastojem krvi u venskom sistemu, koji prouzrokuje postepeno smanjenje krvnog pritiska
- svest je obično očuvana ili lako pomućena,
- refleksi pojačani. Kasnije se javlja terminalna pauza , sa prestankom disanja i brzim padom krvnog pritiska. Agonalna faza ( agon = borba) karakteriše se gubitkom svesti i refleksa i nastankom poremećaja u radu vitalnih organa.
- Rad srca je usporen, srčani tonovi mukli, puls se ne pipa, a arterijski pritisak ne može da se izmeri (izrazito je smanjen).
- Disanje je neujednačeno, površno i sa povremenim prekidima ili periodično (usled promena u respiratornom centru).
- Ako agonalna faza traje nekoliko sati (ili dana) usled smanjenog intenziteta metaboličkih procesa (u uslovima hipoksije) nastaće hipotermija. Klinička smrt je stanje bez manifestnih znakova života. Karakteriše se prestankom disanja i rada srca i smanjenjem krvnog pritiska do nulte vrednosti. Može potrajati nekoliko minuta (5-6 min) i u tom periodu ne nastaju ireverzibilne promene u ćelijama centralnog nervnog sistema (usled održanja minimalnih metaboličkih procesa u njima). Postoji mogućnost da se iz stanja kliničke smrti čovek reanimacijom vrati u život.
Biološka smrt je stanje koje se karakteriše nastankom ireverzibilnih promena, najpre u moždanoj kori, ali i u drugim tkivima, usled kojih nije moguće vraćanje u život. Iako su metabolički procesi potpuno prestali, usled različite osetljivosti pojedinih tkiva na nedostatak energije, ireverzibilna oštećenja se ne razvijaju istom brzinom u svim organima. (Taj podatak je veoma važan, jer kada se sigurno utvrdi moždana smrt, izvesni, još neoštećeni organi, mogu da se iskoriste za transplantaciju).
OŠTEĆENJE I SMRT ĆELIJE
Oštećenje ćelije predstavlja poremećaj funkcije i/ili strukture ćelije koji nastaje kao posledica delovanja stresora koji prevazilazi fiziološke adaptacione kapacitete ćelije. U osnovi svih bolesti stoji ćelijsko oštećenje.
Reakcija ćelije na delovanje potencijalno oštećujućeg agensa:
1.ADAPTACIJA – biohemijska i/ili strukturna promena u cilju uspostavljanja novog ravnotežnog stanja i održavanja funkcija u fiziološkim granicama - homeostaza. (Npr. atrofija, hipertrofija, metaplazija, promena količine i delotvornosti enzima, receptora i sl.)
2.OŠTEĆENJE – ukoliko ćelije izložene stresoru ne uspeju da se adaptiraju, dolazi do njihovog oštećenja.
- reverzibilnog ako oštećena ćelija uspe da povrati izgubljene funkcije kada prestane delovanje oštećujućeg agensa
- ireverzibilnog kada stepen promena dostigne “tačku sa koje nema povratka”, posle čega nastupa kaskada procesa koji progresivno vode u ćelijsku smrt 1. HIPOKSIJA
- ENDOGENI UZROCI: ISHEMIJA, ANEMIJA, HIPERMETABOLIČKA STANJA, EDEM, BOLESTI RESPIRATORNOG I KARDIOVASKULARNOG SISTEMA
AEROBNA GLIKOLIZA ANAEROBNA GLIKOLIZA
1Gly→36ATP 1Gly→2ATP
POSLEDICE:
- naglo ↓ raspoloživog ATP-a , uz ↑ koncentracije ADP-a i AMP-a, neorganskih fosfata, piruvata i laktata à pad intra celularnog pH ( acidoza )
- Intenzivna glikogenoliza smanjuje rezerve glikogena.
2. POREMEĆAJ U RADU JONSKIH PUMPI
- Na+/K+ pumpe i posledično zadržavanje Na+ intracelularno, efluks (izlazak) K+
- Na+/Ca++ razmene i zadržavanje Ca++ intracelularno
- Ca++/Mg++ pumpe i pojačan influks (ulazak) Ca++, a izlazak Mg++ iz ćelije
POSLEDICE:
nakupljanje jona Na+ i Ca++ i vode unutar ćelije à bubrenje (edem) ćelije i organela
3. OŠTEĆENJE ĆELIJSKE MEMBRANE
- mehanički, usled pritiska povećane količine tečnosti u ćeliji
- razlaganje membranskih fosfolipida fosfolipazama i nemogućnost njihovog obnavljanja usled smanjene sinteze proteina koji učestvuju u izgradnji membrane i citoskeleta
- toksično dejstvo slobodnih radikala kiseonika i raspadnih produkata metabolizma membranskih lipida (Antioksidansi mogu da ublaže oštećenja nastala ovim putem)
- oštećenje citoskeleta proteazama i gubitak oblika ćelije, stvaranje evaginacija (“blebs”) na membrani
POSLEDICE: Manja oštećenja uzrokuju poremećaje elektrolitne ravnoteže sa gubitkom elektrolitnih gradijenata i promenu membranskog potencijala i podražljivosti membrane. Teža oštećenja membrane direktno dovode do smrti ćelije.
4. POREMEĆAJ SUBCELULARNIH STRUKTURA
- Edem mitohondrija à “permeabilitetna tranzicija” (gubitak selektivne propustljivosti unutrašnje mitohondrijske membrane usled povećane koncentracije Ca++, sa aktivacijom mitohondrijskih fosfolipaza i formiranjem pora u membrani mitohondrija) à smanjena sinteza ATP-a
- Edem ER àdisocijacija poliribozoma na monozome, otpadanje ribozoma sa granuliranog ER à smanjenje sinteze proteina. Smanjena sinteza apoproteina à akumulacija masti i masna degeneracija ćelije
- Kondenzacija hromatina u jedru zbog niskog pH à onemogućena transkripcija i replikacija DNK.
5.POREMEĆAJ HOMEOSTAZE Ca++
(koncentracija Ca++ u ECT 10 000 X > ICT)
Uzroci:
- Poremećaj u radu Ca++/Mg++ pumpe
- Poremećena razmena Na+ i Ca++
- Oslobađanje iz unutarćelijskih depoa (mitohondrije i ER )
POSLEDICE:
aktivacija Ca++ zavisnih enzima (ATP-aza, proteaza, fosfolipaza, NO-sintetaza, endonukleaza i dr), oštećenje citoskeleta usled depolimerizacije mikrotubula.
Sve promene su reverzibilne ukoliko dođe do pravovremene reperfuzije/reoksigenacije! Kada proces napreduje do “ tačke sa koje nema povratka ”, nastupaju ireverzibilne promene u građi ćelije, a funkcijska restauracija je nemoguća čak i pod dejstvom terapije.
Nastaje circulus vitiosus (“začarani krug”) koji nezaustavljivo vodi ćeliju u ćelijsku smrt apoptozom ili nekrozom.
“Tačku sa koje nema povratka” u najvećoj meri određuje stepen oštećenja mitohondrija
IREVERZIBILNO OŠTEĆENJE
1.MITOHONDRIJSKA DISFUNKCIJA
Permeabilitetna tranzicija postaje IREVERZIBILNA à “smrtonosni udarac” za ćeliju.
POSLEDICE:
- ruptura mitohondrjskih membrana i isticanje mitohondrijskog sadržaja u citosol (Ca++, citohrom C, mitohondrijski proteini) à potpuni prekid oksidativne fosforilacije i **prestanak sinteze ATP
- OŠTEĆENJE ĆELIJSKE MEMBRANE**
Ekstracelularni joni i tečnost nesmetano ulaze u ćeliju , a iz oštećene ćelije izlaze : proteini, enzimi, koenzimi, RNK.
3. OŠTEĆENJE MEMBRANE LIZOZOMA
Dolazi do isticanja lizozomalnih enzima u citoplazmu; aktivacije kiselih hidrolaza (RNaze, DNaze, proteaze, fosfataze, glukozidaze, katepsina) à autodigestije ćelijskih struktura.
Neki molekuli koji se osobađaju iz ćelije u serum predstavljaju markere ćelijskog oštećenja i pre nego što morfološke promene postanu vidljive
POVEĆANJE KONCENTRACIJE
SPECIFIČNIH ENZIMA U SERUMU
MATERIJALA
SMRT ĆELIJE
Smrt ćelije predstavlja konačni ishod ireverzibilnog oštećenja ćelije, ili normalan završetak životnog veka ćelije. Ćelije imaju ograničen kapacitet deobe (prosečno 20-50, zavisno od tipa ćelije), posle čega nastupa njihova smrt
- Hayflick-ov fenomen. Tumorske ćelije odstupaju od ove zakonitosti. Prema glavnim biohemijskim i morfološkim osobenostima, postoje dva tipa ćelijske smrti:
NEKROZA - niz biohemijskih i morfoloških promena koje prate smrt ćelija u vijabilnim (živim) tkivima i najčešće su posledica progresivne enzimske aktivnosti (lize) u letalno (smrtonosno) oštećenoj ćeliji
- Područje nekroze je dobro ograničeno i skoro sve ćelije u njemu su zahvaćene.
- Okolno tkivo razvija (inflamacijsku) zapaljensku reakciju.
- Nakon nekroze, ćelijski ostaci (debri) se uklanjaju enzimskom razgradnjom i fagocitozom od strane leukocita. Nekroza tkiva bilo kog organa koja nastaje kao posledica ishemije, naziva se INFARKT
APOPTOZA -“programirana ćelijska smrt” (ćelijski suicid) koja se odvija aktivacijom serije koordinisanih, programiranih događaja, pod kontrolom određenih gena.
- Apoptoza (grč. apo- od, ptosis- padanje) je aktivan proces - neophodna je genska transkripcija i de novo sinteza proteina
- Ograničena je na pojedinačne ćelije.
- Podrazumeva smanjenje zapremine ćelije i jedra i njihovu fragmentaciju u membranom ograničena apoptotska tela.
- Nije praćena zapaljenskom reakcijom okolnog tkiva !!!!
- Signali/molekuli koji indukuju apoptozu nazivaju se negativnim (pro-apoptotski - signali “smrti” ), kao što su TNFalfa, FasL, glukokortikoidi, dok oni koji je suprimiraju
- pozitivnim (anti-apoptotski - signali preživljavanja ). Ćelija “ulazi” u apoptozu kada negativni signali nadvladaju one koji su bitni za preživljavanje ćelije PATOGENEZA APOPTOZE Proces se odvija u 4 stadijuma: 1. STADIJUM INICIJACIJE Obuhvata sve promene u ćeliji koje dovode do aktivacije apoptoze i predstavljaju “signal smrti”. Inicijacija ćelije nastaje na 3 načina:
- Vezivanjem molekula-liganda za receptore na membrani ćelije ili jedra (TNF-alfa, limfotoksin, TGF-beta, FasL, glukokortikoida)
- Odsustvom faktora rasta (npr. faktori rasta neurona), hormona (estrogeni, progesteroni, testosteron) ili citokina (IL-2, IL-5) – signala neophodnih za preživljavanje ćelije
- Dejstvom oštećujućih agenasa (hipoksija, slobodni radikali, jonizujuće zračenje i dr.) koji izazivaju umereno oštećenje ćelije, nedovoljno da izazove nekrozu 2. STADIJUM KONTROLE I INTEGRACIJE
Odvija se uz pomoć specifičnih proteina koji povezuju “signal smrti” sa efektornim mehanizmima. Ovi proteini su važni, jer određuju da li će, ili ne, doći do egzekucije programa smrti.
Postoje dva puta kroz koji se odvija ovaj stadijum.
1. Ekstrinzični put (“put receptora smrti”) - apoptoza indukovana eksternim signalima 2. Intrinzični put – apoptoza indukovana internim signalima.
1. EKSTRINZIČNI PUT
• APOPTOZA INDUKOVANA FAS-FASL INTERAKCIJOM
Fas (CD95) je membranski receptor za solubilni Fas ligand koji produkuju ćelije imunskog sistema. Vezujući se za Fas receptor na T-limfocitima, dolazi do prenosa aktivacijskog signala u citoplazmu, aktivacije kaspaze 8 i programa smrti. Ovim načinom se uklanjaju aktivirani limfociti i ograničava imunska reakcija.
- (^) APOPTOZA INDUKOVANA AKTIVACIJOM TNF RECEPTORA Aktivacijom jednog od TNF receptora citokinom TNF, takođe dovodi do pokretanja kaskade apoptotskog procesa. TNF-R1/TNF interakcija može dovesti i do aktivacije važnog transkripcionog faktora, nuklearnog faktora-kB (NF-kB). Translokacijom u jedro, ovaj faktor reguliše transkripciju i sintezu brojnih proteina koji su bitni za ćelijsko preživljavanje i proliferaciju.
- APOPTOZA INDUKOVANA CITOTOKSIČNIM T- LIMFOCITIMA
Citotoksični T-Limfociti (CTL) osim Fas-FasL mehanizmom, mogu indukovati apoptozu inficiranih ćelija sekrecijom perforina (molekula koji stvara pore u membrani) i oslobađanjem granzima B iz svojih granula koji deluje proteolitički i aktivira razne ćelijske kaspaze.
Na taj način, CTL zaobilaze signalne mehanizme i direktno aktiviraju efektorske mehanizme apoptoze.
2. INTRINZIČNI PUT
• APOPTOZA INDUKOVANA ODSUSTVOM FAKTORA RASTA
- Spoljašnja mitohondrijska membrana zdravih ćelija normalno eksprimira protein Bcl-2 koji ima antiapoptotsku ulogu. U odsustvu faktora rasta neophodnih za preživljavanje ćelije, proapoptotički članovi Bcl-2 familije proteina se premeštaju iz citosola ka mitohondrijskoj površini, menjajući odnos pro- i anti-apoptotskih Bcl-2 proteina i insercijom u spoljašnju membranu formiraju pore dovodeći do hiperpermeabilnosti membrane, “curenja” citohroma-C i posredne aktivacije smrtonosne proteolitičke kaskade
- c-Myc protein deluje kao transkripcioni faktor koji igra ključnu ulogu u brojnim ćelijskim procesima kao što su: ćelijski rast, proliferacija, diferencijacija i apoptoza. c-Myc aktivnost je dovoljna da uvede ćeliju u ćelijski ciklus u prisustvu faktora rasta, ali i da indukuje apoptozu u uslovima nedostatka faktora potrebnih za preživljavanje ćelije
*geni za Bcl-2 i Myc proteine se smatraju proto-onkogenima!!! Njihova disregulacija ili mutacija stoji u osnovi brojnih malignih tumora.
- INDUKCIJA APOPTOZE OŠTEĆENJEM DNK
p53 protein (produkt tumor-supresorskog gena TP53)se nakuplja u ćeliji prilikom oštećenja DNK, aktivirajući proces reparacije DNK i zaustavljajući ćeliju u G1 fazi ćelijskog ciklusa, što omogućava dodatno vreme za reparaciju. Ukoliko reparativni proces ne uspe, p53 pokreće apoptozu.
HISTOLOGIJA • TIPIČNO OBUHVATA VELIKI BROJ
ĆELIJA
• EDEM ĆELIJE
• RUPTURA ORGANELA
• GUBITAK MEMBRANSKOG
INTEGRITETA
• KOAGULACIJA/LIKVEFAKCIJA
ĆELIJSKIH PROTEINA
• POGAĐA MALI BROJ
ĆELIJA
• SMANJENJE ĆELIJE
USLED HIDROLIZE
PROTEINA
• ORGANELE
INTAKTNE
• ĆELIJA SE RASPADA
NA APOPTOTSKA
TELA KOJA
FAGOCITUJU
SUSEDNE ĆELIJE
DNK
PROMENE
• NASUMIČNA, DIFUZNA
FRAGMENTACIJA
• RAZGRADNJA NUKLEUSA
• PRAVILNA
FRAGMENTACIJA
• KONDENZACIJA
NUKLEUSA
REAKCIJA
TKIVA
ZAPALJENJE I SEKUNDARNO
OŠTEĆENJE SUSEDNOG ZDRAVOG
TKIVA
BEZ INFLAMACIJE I
SEKUNDARNOG
OŠTEĆENJA TKIVA
SLOBODNI RADIKALI I REPERFUZIONA POVREDA
REPERFUZIJA
REPERFUZIJA predstavlja ponovno uspostavljanje dotoka krvi organu ili tkivu. *
Nakon infarkta miokarda, prvi zadatak je ponovo uspostaviti slobodan protok krvi kroz opstruirane (zapušene) koronarne arterije i snabdeti krvlju ishemični miokard. Rana reperfuzija minimizira oštećenje srčanog mišića i omogućava održavanje funkcije srca kao pumpe. Međutim, u pojedinim slučajevima, reperfuzija može izazvati značajno dodatno oštećenje tkiva, kada govorimo o _REPERFUZIONOJ POVREDI
- PERFUZIJA – prokrvljenost, snabdevanje tkiva arterijskom krvlju_ U zavisnosti od intenziteta i dužine trajanja ishemije, ishodi ponovnog uspostavljanja dotoka krvi ishemičnom tkivu mogu biti:
- oporavak reverzibilno oštećenih ćelija
- bez efekta, ukoliko su već nastupile ireverzibilne promene
- smrt (nekrozom ili apoptozom) ćelija koje su “preživele” ishemiju – reperfuziona povreda
Zašto nastaje?
Odsustvo kiseonika i nutrijenata (hranljivih materija) iz krvi stvara uslove da, prilikom restauracije (ponovnog uspostavljanja) cirkulacije, tkivo reaguje inflamacijom (zapaljenjem) i produkcijom slobodnih radikala kiseonika koji izazivaju oksidativno oštećenje, umesto oporavkom i restauracijom (obnovom) normalne funkcije.
Kako nastaje?
- Leukociti
- Ca++
- (^) Oksidativni stres 1. Uloga leukocita Ishemične ćelije tkiva, kao i ishemične endotelne ćelije, produkuju brojne biohemijske medijatore koji povećavaju ekspresiju adhezivnih molekula na njihovoj površini. To omogućava regrutaciju (prelazak) neutrofila iz novopridošle krvi u reperfundovano tkivo i otpočinjanje zapaljenske reakcije. Zapaljenje je jedan od mehanizama koji dodatno oštećuje ćelije koje su ostale strukturno intaktne (očuvane) tokom ishemije, ali je u njima došlo do različitog stepena biohemijskih promena (biohemijski su kompromitovane). Osim toga, leukociti se mogu nakupljati u malim tkivnim kapilarima, opstruirati ih, i na taj način pogoršati ishemiju. Za prevenciju i redukciju dodatnog oštećenja izazvanog neutrofilima, mogu se koristiti antitela protiv citokina koje produkuju neutrofili, ili protiv adhezionih molekula 2. Uloga Ca++: Novopridošla krv nosi sa sobom i velike količine Ca++ koji deluje toksično na već oštećeno tkivo. Počinje aktivacija brojnih Ca++ zavisnih enzima koji razlažu različite strukture u ćeliji. Aktivacija Ca++ zavisnih proteaza dovodi do razgradnje kontraktilnih elemenata kardiomiocita (troponin, miofibrile) i poremećaja osnovne funkcije ovih ćelija (kontraktilnosti) - disfunkcije miokarda. Deo miokarda čija je funkcija reverzibilno (prolazno) oštećena usled prolazne ishemije, naziva se “ošamućeni miokard”. Za razliku od njega, deo miokarda čija je funkcija trajno oštećena usled hronične ishemije, naziva se hibernisani miokard”. Delovanjem Ca++ zavisnih fosfolipaza, dolazi do oslobađanja slobodnih masnih kiselina čiji dalji metaboliti, naročito metaboliti arahidonske kiseline, dovode do aktivacije trombocita, njihove agregacije, stvaranje tromba, pojave vazospazma, čime se ponovo pogoršava protok krvi i nakon ponovnog uspostavljanja protoka krvi, i uslovljava dodatno ishemijsko oštećenje tkiva.
3. Slobodni radikali hlora - Hipohloritni anjon (OCl-) - Atomski hlor (Cl-)
MEHANIZAM NASTANKA SLOBODNIH RADIKALA
1. Nepotpunom redukcijom molekulskog kiseonika u oksido-redukcijskim reakcijama tokom metaboličkih procesa.
Tokom oksidativne fosforilacije u mitohondrijama uvek dolazi i do produkcije male količine toksičnih intermedijatora – slobodnih radikala (O2•-, H2O2, OH•) koji bivaju eliminisani fiziološkim mehanizmima. Produkcija ovih radikala (ROS) se značajno povećava i u hipoksiji i u hiperoksiji.
- U reakcijama kataliziranim enzimima ili metalima
- delovanjem ksantin oksidaze (intracelularni enzim), dolazi do produkcije kiseoničnih radikala:
hipoksantin + O2 + H2O à ksantin + H2O ksantin + O2 + H2O à mokraćna kis. + H2O
- Fe i Cu često imaju ulogu donora ili akceptora slobodnih elektrona u biohemijskim reakcijama i na taj način mogu katalizirati produkciju slobodnih radikala, kao npr. u Fentonovoj reakciji :
H2O2 + Fe2+ à Fe 3+ + HO• + OH-
- Kao međuproizvod metabolizma ksenobiotika (CCl4, pesticidi, duvan i dr .) ili endogenih molekula u tkivima (sinteza prostaglandina, aktivnost citohroma P-450)
- Radiolizom (jonizujuće zračenje, UV zračenje) malih molekula (H2O2, O2, CO2, N2) Radikali nastali ovim putem nemaju veliki biološki značaj, jer je njihova koncentracija u telesnim tečnostima jako mala. FIZIOLOŠKA FUNKCIJA
1.Deo mehanizma ubijanja mikroorganizama Tokom fagocitoze u leukocitima, pod dejstvom NADPH-aze i mijeloperoksidaze (u neutrofilima) dolazi do tzv. “oksidativnog praska” i produkcije velikih količina superoksidnog anjona, hipohloritnog anjona i H2O2 i posledičnog razaranja mikroorganizama, ali i samih aktiviranih fagocita, pa je proces samoograničavajući. Prejaka aktivacija fagocita (naročito polimorfonukleara) i preterana aktivnost NADPH-aze i mijeloperoksidaze, može dovesti do prekomernog stvaranja superoksida i hipohlorita i oštećenja okolnog tkiva – inflamatorno oštećenje. 2.Destrukcija tumorskih ćelija od strane makrofaga
3. Starenje 4 .U fiziološkim koncentracijama mogu igrati ulogu glasničkih molekula u brojnim ćelijskim funkcijama (npr. aktivacija sistema NF-kB)
OKSIDATIVNI STRES
Konačni efekti delovanja slobodnih radikala zavise od njihovog stvaranja sa jedne, i odbrambenih
sposobosti organizma, s druge strane. Prevelika produkcija slobodnih radikala ili smanjenje
antioksidantnih protektivnih mehanizama organizma, dovodi do “oksidativnog stresa” i oštećenja ćelija i tkiva.
VRSTA
MOLEKULA
PROMENE POSLEDICE PO ĆELIJU
LIPIDI LIPIDNA
PEROKSIDACIJA
• PERFORACIJA
MEMBRANE I
POVEĆANA
PROPUSTLJIVOST
• SMRT ĆELIJE
PROTEINI • KARBONILACIJA
• UNAKRSNO
VEZIVANJE
AMINOKISELINA
• FRAGMENTACIJA
• UBRZAN
KATABOLIZAM
PROTEINA I
SKRAĆEN NJIHOV
POLUVEK
• SNIŽENA
ENZIMSKA
AKTIVNOST
• PROMENA
ANTIGENIČNOSTI
MOLEKULA
DNK GENSKE MUTACIJE • PROMENA GENSKE
EKSPRESIJE
• GUBITAK
HETEROZIGOTNOS
TI
FIZIOLOŠKI ZAŠTITNI MEHANIZMI
ANTIOKSIDANSI :
- Antioksidacijski enzimi
- Neenzimski antioksidansi
- Ostvaruju antioksidativnu zaštitu na više načina:
- Blokiraju inicijalno formiranje radikala
- Uklanjaju već formirane slobodne radikale
- Popravljaju oštećenja u ćeliji nastala delovanjem radikala
FIZIOLOŠKI ZAŠTITNI MEHANIZMI Primarna antioksidativna zaštita
- ENZIMSKE REAKCIJE (ovi enzimi locirani su blizu mesta gde nastaju radikali i razlažu novonastale superokside i vodonik-peroksid) **1. superoksid-dismutaza (SOD) 2O2- + 2H à H2O2 + O
- katalaza (CAT, prisutna u peroksizomima) 2H2O2 à O2 + 2H2O
- glutation-peroksidaza (GSHPx) H2O2 + 2GSH à GSSG+ 2H2O**
