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PATOGENIA

Las causas del cáncer de mama aún no se conocen con detalle, si bien parece que tres grupos de

influencias son importantes: 1) cambios genéticos; 2) influencias hormonales, y 3) variables

medioambientales.

1. Cambios genéticos. Como sucede con todos los cánceres, en la oncogenia de la mama

subyacen mutaciones que afectan a los protooncogenes y a los genes supresores

tumorales del epitelio. Entre los mejor conocidos, cabe citar la sobreexpresión del

protooncogén HER2/NEU, que está amplificado hasta en el 30% de los cánceres de mama

infiltrantes. Este gen pertenece a la familia de receptores del factor de crecimiento

epidérmico, y su sobreexpresión se asocia a mal pronóstico. En algunos cánceres de mama

humanos se ha descrito también la amplificación de los genes RAS y MYC. También se

pueden detectar mutaciones de los genes supresores tumorales RB y TP53, muy

conocidos. La hipermetilación del promotor puede dar lugar a la inactivación de un gran

número de genes, incluido el gen del receptor de estrógenos. Indudablemente, el proceso

de transformación implica múltiples alteraciones genéticas adquiridas que se pueden

presentar en varias combinaciones y provocar diferentes subtipos de cáncer de mama. El

perfil de la expresión génica permite separar el cáncer de mama en cuatro subtipos

moleculares: 1) luminal A (positivo para los receptores estrógenos, negativo a HER2/NEU);

2) luminal B (positivo para los receptores estrógenos, sobreexpresión de HER2/NEU); 3)

HER2/NEU positivo (sobreexpresión de HER2/NEU, negativo para receptores estrógenos),

y 4) de tipo basal (negativo para los receptores estrógenos y para HER2/NEU). Estos

subtipos se asocian a evoluciones diferentes y, en algunos casos, también a tratamientos

distintos. Aproximadamente el 10% de los cánceres de mama están relacionados con

mutaciones hereditarias específicas. Las mujeres que son portadoras de un gen de

susceptibilidad a cáncer de mama tienen más probabilidades de tener un cáncer bilateral,

otras formas de cáncer en la familia (p. ej., cáncer de ovario) y antecedentes familiares (es

decir, varios familiares de primer grado afectados antes de la menopausia), de desarrollar

cáncer de mama antes de la menopausia y de pertenecer a determinados grupos étnicos

(p. ej., descendientes de judíos asquenazíes). Un tercio de las mujeres con cáncer de

mama hereditario tienen mutaciones en BRCA1 (en el lugar cromosómico 17q21.3) o

BRCA2 (situado en la banda cromosómica 13q12-13). Esos genes codifican proteínas

complejas grandes que no presentan una gran homología entre sí o con otras proteínas.

Aunque las bases moleculares de su importante asociación con el cáncer de mama aún son

objeto de estudio, se cree que tanto BRCA1 como BRCA2 actúan en una vía de reparación

común del ADN. Genéticamente, BRCA1 y BRCA2 son genes supresores tumorales clásicos,

ya que el cáncer aparece solo cuando ambos alelos están inactivados o son defectuosos —

en el primer caso, por una lesión genética causada por una mutación de la línea germinal

y, en el segundo, por una mutación somática ulterior—. Se puede efectuar el estudio

genético, pero su utilidad se complica por la existencia de cientos de alelos mutantes

diferentes, de los cuales solo algunos confieren susceptibilidad. El grado de penetración, la

edad en el momento de inicio del cáncer y la susceptibilidad a otros tipos de cánceres

difieren en cada mutación. Sin embargo, la mayoría de las portadoras desarrollan un

cáncer de mama hacia los 70 años en comparación con solo el 7% de las mujeres que no

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PATOGENIA

Las causas del cáncer de mama aún no se conocen con detalle, si bien parece que tres grupos de influencias son importantes: 1) cambios genéticos; 2) influencias hormonales, y 3) variables medioambientales.

Cambios genéticos. Como sucede con todos los cánceres, en la oncogenia de la mama subyacen mutaciones que afectan a los protooncogenes y a los genes supresores tumorales del epitelio. Entre los mejor conocidos, cabe citar la sobreexpresión del protooncogén HER2/NEU, que está amplificado hasta en el 30% de los cánceres de mama infiltrantes. Este gen pertenece a la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico, y su sobreexpresión se asocia a mal pronóstico. En algunos cánceres de mama humanos se ha descrito también la amplificación de los genes RAS y MYC. También se pueden detectar mutaciones de los genes supresores tumorales RB y TP53, muy conocidos. La hipermetilación del promotor puede dar lugar a la inactivación de un gran número de genes, incluido el gen del receptor de estrógenos. Indudablemente, el proceso de transformación implica múltiples alteraciones genéticas adquiridas que se pueden presentar en varias combinaciones y provocar diferentes subtipos de cáncer de mama. El perfil de la expresión génica permite separar el cáncer de mama en cuatro subtipos moleculares: 1) luminal A (positivo para los receptores estrógenos, negativo a HER2/NEU);
1. luminal B (positivo para los receptores estrógenos, sobreexpresión de HER2/NEU); 3) HER2/NEU positivo (sobreexpresión de HER2/NEU, negativo para receptores estrógenos), y 4) de tipo basal (negativo para los receptores estrógenos y para HER2/NEU). Estos subtipos se asocian a evoluciones diferentes y, en algunos casos, también a tratamientos distintos. Aproximadamente el 10% de los cánceres de mama están relacionados con mutaciones hereditarias específicas. Las mujeres que son portadoras de un gen de susceptibilidad a cáncer de mama tienen más probabilidades de tener un cáncer bilateral, otras formas de cáncer en la familia (p. ej., cáncer de ovario) y antecedentes familiares (es decir, varios familiares de primer grado afectados antes de la menopausia), de desarrollar cáncer de mama antes de la menopausia y de pertenecer a determinados grupos étnicos (p. ej., descendientes de judíos asquenazíes). Un tercio de las mujeres con cáncer de mama hereditario tienen mutaciones en BRCA1 (en el lugar cromosómico 17q21.3) o BRCA2 (situado en la banda cromosómica 13q12-13). Esos genes codifican proteínas complejas grandes que no presentan una gran homología entre sí o con otras proteínas. Aunque las bases moleculares de su importante asociación con el cáncer de mama aún son objeto de estudio, se cree que tanto BRCA1 como BRCA2 actúan en una vía de reparación común del ADN. Genéticamente, BRCA1 y BRCA2 son genes supresores tumorales clásicos, ya que el cáncer aparece solo cuando ambos alelos están inactivados o son defectuosos — en el primer caso, por una lesión genética causada por una mutación de la línea germinal y, en el segundo, por una mutación somática ulterior—. Se puede efectuar el estudio genético, pero su utilidad se complica por la existencia de cientos de alelos mutantes diferentes, de los cuales solo algunos confieren susceptibilidad. El grado de penetración, la edad en el momento de inicio del cáncer y la susceptibilidad a otros tipos de cánce res difieren en cada mutación. Sin embargo, la mayoría de las portadoras desarrollan un cáncer de mama hacia los 70 años en comparación con solo el 7% de las mujeres que no

son portadoras de una mutación. La función de esos genes en el cáncer de mama esporádico no hereditario es menos evidente, ya que no es frecuente detectar mutaciones que afecten a BRCA1 y BRCA2 en los tumores esporádicos. Otras enfermedades genéticas menos frecuentes asociadas a cáncer de mama son el síndrome de Li-Fraumeni, causado por mutaciones de la línea germinal en TP53; el síndrome de Cowden, por mutaciones de la línea germinal en PTEN.

Influencias hormonales. El exceso de estrógenos endógenos, o, con mayor precisión, el desequilibrio hormonal, tiene claramente un papel importante. Muchos de los factores de riesgo mencionados ( como una larga duración de la vida fértil, la nuliparidad y edad avanzada en el momento del nacimiento del primer hijo) implican un aumento de la exposición a los estrógenos sin oposición de progesterona. Los tumores ováricos funcionales que elaboran estrógenos se asocian a cáncer de mama en las mujeres posmenopáusicas. Esos estrógenos estimulan la producción de factores de crecimiento, como el transformador alfa, el derivado de las plaquetas y el de los fibroblastos, y otros que podrían estimular el desarrollo del tumor a través de mecanismos paracrinos y autocrinos.
Variables medioambientales. Se sospecha que el entorno puede ejercer alguna influencia, dada la incidencia variable del cáncer de mama en grupos genéticamente homogéneos y por las diferencias geográficas de su prevalencia, que ya hemos comentado.

Los cánceres de mama se clasifican de acuerdo a si han penetrado o no la membrana basal limitante: los que se mantienen dentro de este límite se denominan carcinomas in situ, y los que se han extendido más allá, carcinomas invasivos o infiltrantes. En esta clasificación, las formas principales del carcinoma de mama son las siguientes: A. No infiltrantes 1. Carcinoma ductal in situ (CDIS) 2. Carcinoma lobulillar in situ (CLIS) B. Invasivos (infiltrantes) 1. Carcinoma ductal infiltrante («no especificado de otro modo»), el subtipo más frecuente de carcinoma infiltrante 2. Carcinoma lobulillar infiltrante 3. Carcinoma medular 4. Carcinoma coloide (carcinoma mucinoso) 5. Carcinoma tubular 6. Otros tipos.

Carcinoma no infiltrante (in situ) Hay dos tipos de carcinoma de mama no invasivo: CDIS y CLIS. Los estudios morfológicos muestran que ambos tipos normalmente se originan a partir de células de la unidad lobulillo- conducto terminal. El CDIS tiende a llenar y distorsionar espacios de tipo ductal, mientras que el CLIS normalmente expande los ácinos de los lobulillos, pero sin alterarlos. Ambos quedan limitados dentro de la membrana basal y no invaden el estroma o los canales linfovasculares.
El CDIS presenta una amplia variedad de aspectos histológicos. Los patrones estructurales a menudo son mixtos y comprenden los tipos sólido, comedoniano, cribiforme, papilar, micropapilar y adherido (clinging). En todos ellos puede haber necrosis. El aspecto nuclear tiende a ser uniforme en un caso dado, y varía de insignificante y monótono (grado nuclear bajo) a pleomorfo (grado nuclear alto). El subtipo comedoniano es característico y presenta células con núcleos de grado alto con necrosis central ex tensa (fig. 18-28). El nombre deriva del aspecto similar a la pasta de dientes del tejido necrótico, cuya extrusión se produce desde los conductos seccionados cuando se aplica una suave presión. Las calcificaciones a menudo se asocian a un CDIS y se originan como restos necróticos calcificados o como material secretor calcificado. La proporción de cánceres de mama que se diagnostican en el estadio de CDIS solo es del 5% en la población no sometida a cribado, pero asciende hasta el 40% en las mujeres en las que sí se realiza el mismo, principalmente por la capacidad de la mamografía de detectar las calcificaciones. El CDIS solo se manifiesta como una masa palpable o detectable en el estudio radiológico en casos aislados. El pronóstico del CDIS es excelente y más del 97% de las pacientes sobreviven a largo plazo después de someterse a una mastectomía simple. En algunas mujeres, las

metástasis a distancias se desarrollan sin recidiva local. En esos casos, las afectadas tienen un CDIS extenso de grado nuclear alto, probablemente con áreas pequeñas de infiltración no detectadas. Al menos un tercio de las mujeres que tienen áreas pequeñas de CDIS no tratado con grado nuclear bajo desarrollarán, finalmente, un carcinoma infiltrante. Cuando así sucede, normalmente aparece en la misma mama y en el mismo cuadrante que el CDIS precedente. Los métodos actuales de tratamiento pretenden erradicar el CDIS mediante cirugía y radioterapia. El tratamiento con antiestrógenos, como el tamoxifeno y la aromatasa, también puede disminuir el riesgo de recidiva.

La enfermedad de Paget del pezón se debe a la extensión de un CDIS hasta los conductos galactóforos y la piel contigua del pezón, produciendo un exudado costroso unilateral sobre el pezón y la piel de la aréola. En casi todos los casos, hay un carcinoma subyacente que, en el 50% de las ocasiones, es invasivo. El pronóstico se basa en el dicho carcinoma y no se ve afectado por la presencia de la enfermedad de Paget.
El CLIS tiene un aspecto uniforme. Las células son monomorfas, con núcleos redondos y lisos, y se presentan en cúmulos de aspecto laxo dentro de los lobulillos (fig. 18-29). Es frecuente ver vacuolas de mucina intracelulares (que a veces forman células en anillo de sello). El CLIS es prácticamente siempre un hallazgo casual, ya que, a diferencia del CDIS, solo se asocia a calcificaciones en raras ocasiones. Por tanto, la incidencia de CLIS no se ha modificado en poblaciones sometidas a cribado mediante mamografía. Aproximadamente un tercio de las mujeres con CLIS desarrollarán, finalmente, un carcinoma infiltrante. A diferencia de lo que sucede en el CDIS, el carcinoma infiltrante posterior puede originarse en cualquiera de las mamas. La mayoría de esos cánceres son carcinomas lobulillares infiltrantes, aunque también pueden formarse carcinomas ductales infiltrantes a partir de un CLIS. Por tanto, el CLIS es tanto un marcador de aumento de riesgo de carcinoma en ambas mamas como un precursor directo de algunos cánceres. El tratamiento actual consiste en la quimioprevención con tamoxifeno junto al seguimiento clínico y radiológico estricto o, con menor frecuencia, la mastectomía bilateral profiláctica.

El carcinoma lobulillar infiltrante está constituido por células con una morfología idéntica a las de un CLIS. Dos tercios de los casos se asocian a un CLIS adyacente. Las cé lulas invaden el estroma individualmente y, a menudo, se alinean en hileras o cadenas «en fila india». Este patrón de crecimiento se correlaciona con la presencia de mutaciones que anulan la función de la E-cadherina, una proteína de superficie que contribuye a la cohesión de las células epiteliales normales en la mama. Aunque la mayoría de estos tumores se manifiestan como masas palpables o aumentos de densidad en la mamografía, un subgrupo importante puede mostrar un patrón invasivo difuso sin respuesta desmoplásica, el cual puede estar clínicamente oculto. Los carcinomas lobulillares tienen un patrón de metástasis exclusivo entre todos los cánceres de mama, ya que se diseminan con mayor frecuencia hacia el líquido cefalorraquídeo, las superficies serosas, el aparato digestivo, el ovario, el útero y la médula ósea. Los carcinomas lobulillares también son, con mayor frecuencia, multicéntricos y bilaterales (10-20% de los casos). Casi todos ellos expresan receptores hormonales, mientras que la sobreexpresión de HER2/NEU es poco frecuente. Estos tumores suponen menos del 20% de todos los carcinomas de mama.

El carcinoma inflamatorio se define por la presentación clínica de una mama eritematosa, tumefacta y aumentada de tamaño, normalmente sin una masa palpable. El carcinoma subyacente es poco diferenciado y difusamente infiltrante. Típicamente, el carcinoma afecta a los espacios linfáticos de la dermis. El bloqueo resultante de esos canales es la causa del edema y confiere el aspecto clínico característico «inflamado». La inflamación verdadera es mínima o ausente. Muchos de esos tumores metastatizan a distancia. La supervivencia global a 5 años es inferior al 50% y, comprensiblemente, es aún menor en los casos con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico.
El carcinoma medular es un subtipo poco frecuente de carcinoma, responsable de menos del 1% de los cánceres de mama. Esos cánceres están formados por sábanas de células anaplásicas grandes con bordes bien delimitados que «comprimen» el tejido externo (fig. 18 - 32, A). En la clínica, se pueden confundir con fibroadenomas. En todos los casos existe un infiltrado linfoplasmocítico muy intenso. El CDIS suele estar ausente o ser mínimo. Los carcinomas medulares se presentan con mayor frecuencia en mujeres con mutaciones de BRCA1, si bien la mayoría de los pacientes con carcinoma medular no son portadoras.

nuclear bajo. Las metástasis en ganglios linfáticos son poco frecuentes y el pronóstico es excelente. Prácticamente todos los carcinomas tubulares expresan receptores hormonales y no muestran sobreexpresión HER2/NEU. Características comunes de los cánceres infiltrantes En todas las formas de cáncer de mama, la progresión local de la enfermedad da lugar a signos físicos similares. Los cánceres infiltrantes tienden a desarrollar adherencias y se fijan a los músculos pectorales o la fascia profunda de la pared torácica y la piel suprayacente, con la consecuente retracción o formación de un hoyuelo en la piel o el pezón. Este último es un signo importante, ya que puede ser la primera indicación de malignidad. La afectación de las vías linfáticas puede dar lugar a un linfoedema localizado. En tales casos, la piel se vuelve engrosada alrededor de unos folículos pilosos exagerados, lo que confiere el aspecto de lo que se conoce como «piel de naranja».

CASO CLÍNICO

Se presenta el caso clínico de una paciente de 21 años que el 19 de marzo de 201 9 acudió a la consulta de Oncología del Hospital Gubernamental de Mbabane en Suazilandia por presentar un nódulo en la mama derecha con manifestaciones de dolor intenso desde hacía 1 mes. Examen físico − Mama derecha: tumor en la región areolar de aproximadamente 4 cm, fijo, de consistencia dura, con extensión a la pared torácica y adherido al músculo pectoral. − Mama izquierda: normal. −Ambas regiones axilares: no se palpaban adenopatías. Exámenes complementarios

Hemograma completo − Hemoglobina: 12,0 g/Dl − Leucocitos: 8,90 x 109 /L − Plaquetas: 309 x 109 /L
Pruebas de hemoquímica − Glucemia: 4,6 mmol/L −Creatinina: 50 μmol/L
Estudios de función hepática −Bilirrubina total: 9 μmol/L
Marcador tumoral −Ca 15-3 (27/Sep/20 20 ): 228,6 U/mL −Ca 15-3 (25/Feb/20 20 ): 158,7 U/mL −Ca 15-3 (18/Jun/20 20 ): 87,9 U/mL
Ecografía de mamas (20/Mar/201 9 ): lesión vascular de gran tamaño, que mide 3,0 cm de diámetro anteroposterior en la región areolar de la mama derecha. Mama izquierda de aspecto normal. No se observan ganglios axilares.
Biopsia aspirativa con aguja fina en el nódulo en la mama derecha (25/Mar/201 9 ): células ductales atípicas.
Rayos X de tórax posteroanterior (16/Abr/201 9 ): no alteraciones pleuropulmonares.
Ecografía abdominal (16/Abr/201 9 ): hígado normal en tamaño y ecotextura. No se observa lesión focal ni conductos dilatados. La vesícula biliar, el páncreas, el bazo y ambos riñones están normales. No se observan adenopatías intraabdominales ni líquido libre en cavidad.

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