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Sommaire :
● Système de coagulation :
- La première phase de l’hémostase ou hémostase primaire
- L’hémostase secondaire o Les facteurs de coagulation o La cascade d’activation des facteurs de coagulation ● La fibrinolyse : o Les activateurs de la fibrinolyse o Les inhibiteurs de la fibrinolyse ● kininogene. ● système du complément. ○Les protéines du complément et les voies d’activation. ○La relation entre le système de coagulation et l e complément.
● L’hémostase, une
incroyable mosaïque de
réactions ordonnées!
●Kaissouni Yousra ●Zineb khadir BCM S Module : thérapie antimicrobienne.
➢ La coagulation sanguine est un processus complexe aboutissant à la
formation de caillots sanguins. C’est une partie importante de l’hémostase où la paroi endommagée d’un vaisseau sanguin est couverte d’un caillot de fibrine, ce qui a pour conséquence d'arrêter l’hémorragie. ➢ Les troubles de la coagulation qui mènent à des risques de saignements plus importants sont appelés hémophilie. D'autres troubles de la coagulation peuvent mener à un plus grand risque de thrombose _pathologie : ●Une thrombose , c’est un caillot appelé aussi thrombus se formant dans un vaisseau sanguin et l’obstruant. ❖ La coagulation débute presque instantanément après une brèche au niveau de la paroi endothéliale des vaisseaux sanguins. L'exposition du sang au facteur tissulaire initie des changements au niveau des plaquettes et du fibrinogène et enclenche une séquence d'activation , en série, des facteurs de la coagulation. Les plaquettes forment immédiatement un clou qui bloque le saignement : c'est l'hémostase primaire. L'hémostase secondaire débute au même moment : des protéines plasmatiques appelées « facteurs de coagulation » réagissent dans une cascade complexe qui forme des fibres de fibrine, ce qui renforce le clou plaquettaire. Coagulation sanguine
➢ Les plaquettes activées changent de forme : de sphériques, elles deviennent stellaires, et le fibrinogène entrecroisant les glycoprotéines IIb/IIIa promeut l'agrégation des plaquettes adjacentes[ 7 ] (ce qui complète l'hémostase primaire). ➢ {Les facteurs de la coagulation sont au nombre de 13. Ils sont en libre circulation dans le sang et n'interviennent que lors de la réaction de coagulation qui est initiée par les plaquettes sanguines. Ils sont fabriqués par le foie.} A NOTER : le facteur de Willebrand est synthétisé et stocké dans les granules des plaquettes (20 %) et dans les cellules endothéliales des vaisseaux (80 %). Il a deux rôles essentiels : favoriser l’adhésion des plaquettes au vaisseau lésé (cellules sous endothéliales) et transporter le facteur VIII. { Un patient porteur d’une maladie de Willebrand nécessitera donc une prise en charge particulière avant toute intervention chirurgicale}
●Le spasme vasculaire, première étape de l’hémostase primaire,
est une contraction locale des muscles lisses du vaisseau sanguin
à l’endroit où s’est produit le dommage vasculaire. Ce spasme
intervient assez rapidement, en 15 à 60 secondes ,En se
contractant, le vaisseau sanguin diminue de diamètre ce qui réduit
le flot sanguin et diminue les pertes sanguines à cet endroit et en
même temps favorise l accumulation d’autre plaquettes sanguines
ou de facteurs de coagulation.
- La cascade de coagulation (ou hémostase secondaire) ●La cascade de coagulation est constituée de deux voies qui mènent à la formation de fibrine. Ces deux voies sont la voie extrinsèque (dépendante du facteur tissulaire) et la voie intrinsèque. On croyait auparavant que ces deux voies étaient d'importance égale dans la cascade de coagulation. On sait à présent que la voie la plus importante dans l'initiation de la coagulation est la voie extrinsèque. Les deux voies sont des séries de réactions dans lesquelles un zymogène de sérine protéase et son cofacteur glycoprotéique sont activés pour ensuite catalyser la prochaine réaction. Les facteurs de coagulation sont normalement identifiés par des chiffres romains, avec un a minuscule pour indiquer la forme active. ●Les facteurs de coagulation sont généralement des sérine protéases (enzymes). Il y a quelques exceptions. Par exemple, le facteur VIII et le facteur V sont des glycoprotéines, et le facteur XIII est une transglutaminase. Les sérine protéases fonctionnent en clivant d'autres protéines à des résidus spécifiques de sérine. Les facteurs de coagulation circulent sous formes de zymogènes inactifs. La cascade de coagulation est classiquement divisée en trois voies : la voie extrinsèque et la voie intrinsèque activent tous les deux la voie commune finale du facteur X, de la thrombine et de la fibrine.
Voie intrinsèque L'initiation de cette voie se fait par contact du sang avec les structures sous- endothéliales. Cette étape, appelée phase contact, fait intervenir le kininogène de haut poids moléculaire (KHPM), la prékallicréine et le facteur XII. Ce dernier activé, va lui-même activer le facteur XI en présence d'ions Ca++. En présence du XIa, le facteur IX est à son tour activé en IXa. Il se forme alors un premier complexe à la surface de la membrane plaquettaire capable d'activer le X en Xa. Ce complexe fait intervenir le IXa, le Ca++, le facteur III plaquettaire et le cofacteur VIII activé par les premières traces de thrombine. (la voie endogène est la voie la moins importante. En cas de déficit (facteur XII ou PK ou KHPM), il n’y aura pas de syndrome hémorragique grave.) Voie commune Le facteur Xa adsorbé à la surface des phospholipides d'origine tissulaire et plaquettaire va, en présence du facteur Va, constituer la prothrombinase. Le Va provient du V activé par la thrombine. La prothrombinase est donc un complexe enzymatique faisant intervenir le Xa, le Va, le Ca++ et des phospholipides. Il existe donc une similitude avec le complexe activateur du X. La prothrombinase permet la formation de thrombine (IIa) à partir de prothrombine (II).
○•Fibrinolyse La fibrinolyse marque la fin du processus de coagulation et le retour à une circulation normale. ■La fibrinolyse est le processus par lequel la fibrine est dégradée par la plasmine et est ainsi dissoute. La plasmine est activée à partir du plasminogène par le tissue plasminogen activator (tPA) ou l'urokinase. _La voie principale est celle du tPA, l'urokinase agit plutôt comme amplificateur de la dégradation du fibrinogène en fibrine et en produit de dégradation de la fibrine (PDF). Il existe des inhibiteurs du processus du fibrinolyse, qui sont le PAI inhibant le tPA et l' α2-antiplasmine neutralisant la plasmine. Des troubles de la fibrinolyse, par exemple des défauts de fonctionnalités des molécules activatrices ou une augmentation de concentration des inhibiteurs, vont engendrer un état hypercoagulabilité responsable d'un risque de thrombose. ¤Description détaillée : ❖ La molécule centrale de la fibrinolyse est la plasmine. C'est une protéase qui dégrade la fibrine en différents fragments appelés produits de la dégradation de la fibrine et dont les D-dimères font partie. Ces fragments une fois libérés se dissolvent dans la circulation. C'est cette dissolution du maillage de Fibrine qui permet la disparition du caillot formé durant l'hémostase secondaire.
°●Kininogene ●définition ➢ Ce qui est kininogène dépend de la kinine, agissant comme précurseur d'un peptide. Le kininogène de haut poids moléculaire est une protéine plasmatique circulante qui participe à l'initiation de la coagulation sanguine, et à la génération de la bradykinine vasodilatatrice via le système kinine-kallikréine.(ce système a été découvert en 1909,les chercheurs Emil Karl Frey ,Heinrich Kraut et Eugen Werle ont découvert le kininogene de haut poids moléculaire dans l’urine vers 1930 ) ➢ Les kininogènes sont des facteurs de coagulation, produits par le foie. Les protéines étroitement apparentées comprennent la cystatine.Plus complètement, les kininogènes sont des protéines définies par leur rôle de précurseurs des kinines, mais qui peuvent également avoir des rôles supplémentaires.
- Les deux principaux types de kininogène sont: - le kininogène de haut poids moléculaire, produit principalement par le foie mais synthétisé dans les cellules endothéliales et présent dans les plaquettes et les neutrophiles. Il agit comme un cofacteur de la prékallikréine, du facteur XI et du facteur XII dans les systèmes de coagulation et d'inflammation. Il n'a pas d'activité enzymatique intrinsèque. Ces kininogènes de haut poids moléculaire sont clivés en bradykinine et en kallidine par des kallicréines tissulaires et plasmatiques. - le kininogène de faible poids moléculaire, qui est produit localement par de nombreux tissus, et sécrété avec de la kallikréine tissulaire. - Ils sont tous les deux épissées a partir du même precurseur.Un troisième type ,le T-kininogene,se trouve chez le rat mais pas chez l’homme.
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❖ LE SYSTEME DU COMPLEMENT ●Définition ●Le système du complément est un ensemble de protéines ayant pour la plupart une activité enzymatique, et qui s’activent en cascade pour participer aux mécanismes de défense naturels de l'hôte contre l'infection et à la phase effectrice de la réponse immune spécifique. ●les protéines du complément : ● sont synthétisées pour la plupart dans le foie sous forme inactive. Le système du complément comprend des protéines plasmatiques (composants et protéines régulatrices), des protéines membranaires de régulation. Des récepteurs cellulaires peuvent lier certaines protéines du complément ou leurs fragments d'activation. Deux voies d'activation sont connues depuis longtemps : la voie classique et la voie alterne, qui aboutissent à la formation de complexes enzymatiques macromoléculaires (C3 convertases), capables de cliver le composant C3. Il faut ajouter aujourd’hui une troisième voie, la voie de la " Mannose Binding Lectin " (MBL) qui rejoint la voie classique pour former la même C3 convertase. Les trois voies convergent dans la voie finale commune pour former le complexe lytique C5b9. La propriété cytotoxique du complexe C5b9 a été la première fonction biologique du complément décrite. En fait, de nombreux effets biologiques du complément ont depuis été mis en évidence qui dépendent pour la plupart de l'interaction des protéines du complément ou de leurs fragments d'activation avec des récepteurs cellulaires spécifîques.
- Le système du complément assure des fonctions : ▪ Les voies d’activation du complément : ●À la surface des cellules apoptotiques ou du pathogène, le système du complément peut être activé en cascade selon trois voies : _la voie classique_* _la voie des lectines_* _et la voie alterne ● Ces trois voies convergent pour aboutir à l’activation de la protéine C3 (C pour complément) avec pour résultat la formation du complexe d’attaque membranaire (CAM). Le CAM est à l’origine de la lyse des pathogènes ou de l’activation de certaines cellules de l’hôte. En dehors de leur action directe, chacune de ces voies peut induire des réponses inflammatoires et moduler les réponses immunitaires innée et adaptative conduisant ainsi à l’élimination des pathogènes, des complexes immuns et des cellules apoptotiques._*
●La voie des lectines assurent :
3. La voie alterne : ●La voie alterne agit comme un système de surveillance. Elle maintient un faible niveau d’activation des cellules par le système du complément. Elle peut subir une boucle d’auto-amplification dans un contexte infectieux.
●La voie alterne assurent : ➢ Les trois voies d’activation du complément aboutissent à la formation d’une C3 convertase (classique ou alterne) qui est responsable du clivage du C3 en deux fragments, le C3a et le C3b , puis d’une C5 convertase qui clive la protéine C5 en deux fragments, le C5a et le C5b. Ces deux convertases (C3 et C convertases) sont des composants essentiels pour la lutte contre les pathogènes. En générant le C3b, elles permettent en effet l’opsonisation de la cible (le C3b la recouvrant, il favorise sa reconnaissance par le système immunitaire inné). Elles sont également à l’origine d’une réponse inflammatoire induite par les anaphylatoxines C3a et C5a. Elles initient enfin l’assemblage du CAM : le C5b qu’elles génèrent se lie aux protéines C6, C7, C8 et à plusieurs molécules de C9 qui s’ancrent à la membrane de la cellule permettant de former un pore lytique.
- La relation entre les systèmes de coagulation et le complément
et les fibrinolyse
●Interconnexions entre le système kallicréine-kinine, la coagulation, le complément et la fibrinolyse .L'activation de la phase contact possède de nombreux points communs avec l'activation des systèmes du complément et de la fibrinolyse. Notamment sous l'action de la kallicréine, de la thrombine et de la plasmine, les C3 et C5 convertases sont capables d'être activées.
■Activation du complément ❖ L'activation du complément est considérée comme l'élément majeur de l'effet délétère observé lors de l'utilisation d'une circulation extracorporelle. La production d'anaphylatoxines C3a et C5a, puis la formation du complexe cytolytique C5b 9, sont en grande partie responsables des effets délétères de la circulation extracorporelle. Les fragments C3a et C5a sont à l'origine de vasoconstriction et d'augmentation de perméabilité capillaire. Ils développent une activité chimiotactique pour les polynucléaires neutrophiles, éosinophiles et basophiles, induisent la libération d'histamine par les mastocytes et les basophiles et activent les neutrophiles. La grande affinité du fragment C5a pour les neutrophiles provoque l'expression de récepteurs membranaires pour la fixation des neutrophiles aux cellules endothéliales24 avec comme corollaire l'augmentation de la perméabilité capillaire et la formation des œdèmes tissulaires.
