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UNIDAD 1- DESARROLLO FARMACEUTICO
TEMA 1- TECNOLOGIA FARMACEUTICA. CONCEPTOS BASICOS
TEMAS 2-3- CONCEPTO DE PREFORMULACION. CONSIDERACIONES
BIOFARMACEUTICAS
TEMAS 4-5- CONSIDERACIONES FISICO-QUIMICAS
Definir que es tecnología farmacéutica La tecnología farmacéutica es la cienca que enseña a preparar medicamentos estables, seguros y eficaces.
Distinguir los conceptos de:
- Medicamento: Toda sustancia medicinal y sus asociaciones o combinaciones, destinada a prevenir, diagnosticar, curar o aliviar cualquier tipo de enfermedad
- Principio activo: Es una materia, sea cual fuere su origen, a la que se atribuye propiedad medicamentosa
- Forma farmacéutica: Es el principio activo adicionado a excipientes y preparado para ser administrado al organismo
Explicar el concepto de:
- Excipiente: Materias que sirven de vehiculo para su administración
- Operaciones básicas: Es la inclusión de un principio activo en una forma de dosificación que puede ser un largo proceso que requiere un cierto numero de manipulaciones.
Enumerar cuales son los objetivos de transformar un principio activo en una forma farmacéutica
- Posibilitar la administración de principios activos utilizados en dosis muy reducidas
- (^) Proteger el principio activo de los agentes atmosfericos
- Proteger el principio activo de los efectos destructivos del medio gástrico
- Mejorar las características organolepticas a partir de principios activos sólidos
- Posibilitar la administración de principios activos a través de una determinada vía
- Controlar la absorción de un principio activo
- Dirigir selectivamente el principio activo a determinados órganos o tejidos
Definir que son:
- Sistemas de liberación controlada: Son formas de dosificación que liberan uno o mas principios activos de forma continua, bajo una pauta preestablecida o durante un periodo de tiempo determinado.
- Sistemas sectorizados: En el caso de que el medicamento sea dirigido hacia un determinado órgano o tejido Definir el concepto de biodisponibilidad Fracción de la dosis administrada que el organismo es capaz de absorber eficazmente.
Definir el concepto de validación de procesos en tecnología farmacéutica
Programa documentado que proporciona un elevado grado de seguridad de que un proceso especifico conduce a la obtención de un producto con las especificaciones y los atributos de calidad previstos
Explicar que es la preformulacion y que tipo de consideraciones se deben tener en cuenta a la hora del desarrollo de un medicamento Estudios de preformulacion
- Trabajo que abarca el conocimiento de las características básicas que van a influir en la elección y desarrollo de la forma farmacéutica final del medicamento
- Aplicación de los conceptos biofarmaceuticos a las características físico-químicas del principio activo para diseñar la forma farmacéutica adecuada. Consideraciones que se deben tener en cuenta a la hora del desarrollo de un medicamento. Propiedades farmacodinámicas:
- Finalidad terapéutica
- Efectos tóxicos
- Reacciones adversas
- Dosis
- características farmacocinéticas
- Frecuencia de administración Características de los enfermos a los que se dirige
- Aceptación y comodidad del medicamento
- Coste
Enumerar cuales son los factores limitantes de la absorción de un fármaco y explicar como estos vienen condicionados por la formulación Disgregación
- Medicamento en contacto con un medio acuoso pierde su forma y queda disuelto o en suspensión de partículas sólidas
- Paso previo a la disolución y afecta a la biodisponibilidad del principio activo, aunque no se correlaciona siempre de forma directa. Disolución
- Una sustancia química se disuelve en un disolvente
- Medios biológicos- Medio acuoso. Suele ser previa a absorción sistémica
- (^) Principio activo con baja solubilidad- Volumen de disolución factor limitante de absorción
- Cinética de disolución depende de:
- características físico-químicas del principio activo
- características de la formulación y del disolvente cubiertas entericas o de liberación prolongada.
Distinguir cual es el parámetro que en mayor medida va a condicionar la biodisponibilidad de un fármaco El AUC
Definir el concepto de polimorfismo y valorar por que es importante conocer la forma polimorfica con la que estamos trabajando Polimorfismo- Formas diferentes que pueden presentar los principios activos Importancia de las formas polimorfitas:
- Entre los polimorfos a una temperatura dada, siempre hay uno estable y los demás son inestables
- Agua
- ClH 0,01M
- ClH 0,1M
- NaOH 0,1M
- (^) Temperatura ambiente
- Solución amortiguadora de pH 7,4 a 37ºC
- Estudios de solubilidad in Vitro no predicen acción biológica del principio activo- Información útil para estudios in vivo y etapa de desarrollo
- Las condiciones para realizar los ensayos de solubilidad se encuentran normalizadas en las farmacopeas:
- Tipo de excipiente
- Medio de disolución- Acuoso a pH 1-
- Temperatura- 37ºC
- Tipo de agitador y velocidad de agitación
Enumerar los objetivos de un programa de estabilidad en la etapa de preformulacion
- Establecer las principales causas de alteración o factores de inestabilidad del principio activo
- Determinar vías de degradación y cinética
- Identificar o establecer naturaleza de posibles productos de degradación
- Obtener información para el diseño de estudios sucesivos
Enumerar cuales son los métodos analíticos del principio activo que permiten garantizar con precisión la estabilidad del mismo
- Cromatografía en capa fina
- Cromatografía liquida de alta resolución
- Fluorescencia o espectroscopia UV/VIS
- Espectroscopia reflectante difusa
- análisis cuantitativo con IR
- Calorimetría diferencial de barrido
- análisis térmico diferencial
- Termogavimetria
Enumerar cuales son los procesos por los que un principio activo puede degradarse y cuales son los factores que pueden acelerar estos procesos Hidrólisis- Se acelera:
- Presencia de H+ y OH-
- Presencia de iones metálicos divalentes
- Calor
- (^) Luz
- Polaridad y fuerza iónica de la solución
- Concentración del principio activo Oxidación- Se acelera:
- Luz
- Presencia de oligometales
- Presencia de oxigeno o agentes oxidantes Fotolisis
Explicar como se evalúa la estabilidad química del principio activo en disolución
- Disuelto en diferentes medios:
- Disolución acuosa- Detecta fotolabilidad, termolabilidad y efecto del oxigeno sobre el fármaco en disolución
- Disolventes de distinta naturaleza- Conocer características de estabilidad del principio activo en medios que se utilizan en formulación para aumentar la solubilidad o como líquidos humectantes, de recubrimiento, etc…
- Reacciones en disolución mas rápidas que en estado sólido- Método rápido para conocer factores que va a afectar a estabilidad
- Estabilidad del principio activo a distintos pH importante para:
- Conocer el pH de máxima estabilidad a la hora de desarrollar una forma farmacéutica liquida
- (^) Comprobar si durante el recorrido por tracto gastrointestinal se va a ver comprometida la estabilidad del principio activo
Identificar que factores influyen en la estabilidad del principio activo al estado sólido y conocer cuando es imprescindible realizar estos estudios
- Factores físico-químicos: Solubilidad, pKa, punto de fusión, forma cristalina, pureza, contenido en agua
- Temperatura
- Humedad ambiental
- Presencia de luz
- Presencia de oxigeno
- Estabilidad física y biológica o microbiológica Se realizan estudios de estabilidad en condiciones extremas de almacenamiento, que permiten realizar de forma rápida una previsión de la estabilidad en condiciones normales
Explicar en que consisten los estudios de compatibilidad del principio activo con otros elementos de la formulación. Consisten en la evaluación de la estabilidad del principio activo en presencia de aquellos excipientes que, previsiblemente, entraran a formar parte de la forma farmacéutica.
Identificar los sistemas y equipos de muestreo. Enumerar las técnicas del análisis granulométrico
- Tamización- Utiliza los tamices como barrera mecánica al paso de partículas de diferente tamaño
- Tamices convencionales - Son hilos entrecruzados de acero
- Tamices especiales - Mediante técnicas de fotograbado, posibilita orificios circulares
- Técnicas de tamización - Mediante agitación, el sólido pulverulento que alojamos en un tamiz se divide en dos partes cernizo (Parte que es capaz de atravesar un tamiz) y rechazo (Parte retenida)
- tamización manual
- tamización por vibración
- tamización por ultrasonidos
- tamización por corriente de aire
- tamización húmeda
- Sedimentación- Se produce en el seno de un fluido
- Sedimentación por gravedad
- Pipeta de Andersen- Se introduce una suspensión homogénea y se extraen muestras a distintos tiempos
- Balanzas de sedimentación- Las partículas se depositan en el platillo de una balanza que varia, aumentando el peso con el tiempo
- Rayos X- Se incorpora un detector de rayos X en un punto de la pipeta de sedimentación para tomar muestras a distintos tiempos
- Sedimentación centrifuga - Al aumentar la fuerza de la gravedad, aumentamos el límite de detección y superamos las 2 micras.
- Coulter- Diseñado para contajes sanguíneos
- Difracción láser
- Difracción angular láser - Cuando un haz de láser incide sobre una partícula, se dispersa en distintas direcciones dependiendo del tamaño y forma de la partícula
- Correlación fotónica - Se analizan fluctuaciones de luz dispersa, al pasar un haz a través de una suspensión
- Microscopia- El tamaño de las partículas a medir depende del microscopio
- Microscopio óptico - Preparación de la muestra
- Métodos manuales- Permiten la determinación de los diámetros de Feret y de Martin
- Métodos semiautomáticos- Facilitan recuentos
- Métodos automáticos- Con cámara incorporada
- (^) Microscopio electrónico
Interpretar las propiedades reologicas de los sólidos pulverulentos Flujo
- Métodos angulares o ángulo de reposo - Las dimensiones y los ángulos que forma un sólido pulverulento al dejarlo fluir para formar un cono, se relacionan con sus propiedades de flujo
- Flujo a través de orificios - Se mide la facilidad y velocidad de flujo de un sólido pulverulento
- Determinación de fuerzas de cizalla - Estudia el desplazamiento entre capas de un lecho de un sólido pulverulento
- Métodos de compactación - Analiza la compresibilidad del sólido pulverulento Deformación- Plástica o elástica
- Empíricos - Obtiene información combinando los tres procesos de reordenación, deformación y fragmentación
- Comportamiento tipo I-
- Trazados paralelos
- Poca incidencia en la fragmentación
- El tamaño de partícula es determinante para su reducción volumétrica
- Densidad real- Masa por el volumen debido exclusivamente a las partículas
- Densidad relativa- Cociente entre la densidad aparente y la densidad real
- (^) Modificables
- Tamaño
- Forma
- Humedad
Aplicar las técnicas para variar las propiedades de flujo Objetivo- Sólidos pulverulentos que fluyan libremente, con las menores propiedades elásticas y que conserven la deformación producida
- La granulación , que aumenta y homogeneiza el tamaño de partícula, además regula la forma y la porosidad
- Los lubricantes , mejoran el flujo por disminuir las fuerzas de atracción
UNIDAD 3- OPERACIONES CON SÓLIDOS PULVERULENTOS
TEMA 8- PULVERIZACION.
TEMA 9- SEPARACIÓN.
TEMA 10- MEZCLADO.
Describir los fundamentos teóricos de las operaciones básicas en las que intervienen los sólidos pulverulentos
- Aumento de la superficie especifica
- Mejora en la homogenización de la distribución a menor tamaño mejor dosificación
- Facilitar su esfericidad
- Evitar la segregación por tamaños en sólidos poco cohesivos, al conseguir una homogenización.
Enumerar los tipos de deformaciones de los sólidos pulverulentos Elástica- La deformación cesa al dejar de aplicar la fuerza
Plásticos- Se conserva la deformación
Describir los distintos equipos de pulverización. Elegir correctamente un equipo de pulverización conforme el material a pulverizar Molino de Martillos
- Reducción de partícula quebradiza por impacto
- Se consiguen tamaños pequeños 20-50 micras, se obtienen partículas homogéneas Molino de Cuchillas
- Variante del de martillos, que dispone de cuchillas para la pulverización de materiales plásticos y fibrosos
- Difícil obtener tamaños menores de 100 micras Molino de Rodillos
- Rodillos enfrentados de giro opuesto que fragmentan las partículas quebradizas por compresión
- El tamaño de la partícula depende de la separación entre los rodillos. No suelen obtener partículas menores de 75 micras. Molino de Bolas
- Cilindro que aloja en su interior una carga de bolas con capacidad para desplazarse por el efecto de la rotación
- Consigue una pulverización fina de 10 micras Micronizadores
Describir los distintos equipos de separación. Elegir correctamente un equipo de separación conforme el material a separar Tamización- Tamaño de partícula: 5-10 micras
- Tamices rotatorios - Régimen continuo
- Tamices vibratorios - Régimen por cargas o continuo Sedimentación
- Por gravedad
- Se introduce en una cámara una suspensión del sólido, que se vera sometido a la fuerza de movimiento horizontal y a la de gravedad, dependiendo del tamaño, recorrerá una distancia u otra
- (^) Tamaño de partícula: 2-10000 micras
- Por centrifugación
- La suspensión del sólido se vera sometida a la fuerza del flujo y a la centrifuga, que será mayor cuanto mas alejada este del eje de rotación. Así la partícula en suspensión se adherirá a un determinado tabique por su tamaño, cuanto más pequeño, mas alejado del eje.
- Tamaño de partícula- 2-0,1 micras
- Por ciclones
- Permiten la separación de partículas suspendidas en el aire, tres fuerzas: la fuerza tangencial de entrada, la gravedad y la corriente
- Tamaño de partícula: 1-25 micras Elutriacion Multietapa- Se reduce progresivamente la velocidad de flujo, lo que se consigue aumentando la sección circular de cada unidad
TEMA 16- EMULSIONES, INTRODUCCIÓN
TEMA 17- EMULSIONES, HLB, AGENTES EMULSIFICANTES
TEMA 18- EMULSIONES PREPARACIÓN ADITIVOS Y CONTROL
TEMA 19- SUSPENSIONES INTRODUCCIÓN HUMECTACION, SEDIMENTACIÓN
TEMA 20- SUSPENSIONES ESTABILIDAD, PREPARACIÓN Y CONTROLES
Distinguir y clasificar los SDH conforme a la naturaleza de sus fases
Fase dispersante (Continua)- Aquella en la que se aloja la dispersa
Fase dispersa (Discontinua)- Aquella que se encuentra dividida y alojada en el interior de otra fase
SDH
Gas Solido Aerosol Gas Liquido Aerosol Liquido Solido Solución coloidal Liquido Liquido Emulsión Liquido Gas Espuma Solido Solido Dispersión solida Solido Liquido Emulsión solida Solido Gas Espuma solida
Interpretar los conceptos de tensión superficial y tensión interfacial Tensión superficial- Energía libre, por unidad de área en la superficie de separación de la mezcla de un liquido-gas Tensión interfacial- Es el estado de tensión en el que se encuentra la superficie de separación de la mezcla de dos líquidos parcialmente solubles
Identificar el tensoactivo y diferenciar sus partes Tensoactivo- Es una molécula compuesta por una parte polar o iónica y otra hidrocarbonada
Enumerar las propiedades de los tensoactivos Turbidez Presión osmótica Tensión superficial Conductividad molar
Aplicar las propiedades de los tensoactivos en la formación de SDH Micelacion- Eliminación de la energía potencial en la interfaz o formando coloides Solubilizacion
Interpretar los distintos tipos de humectación Por esparcimiento- Un liquido se extiende por un sólido porque desplaza la interfaz solido-gas y aumenta la interfaz solido-liquido y liquido-gas Por adhesión- Cuando un líquido se adhiere a un sólido, el área de la interfaz liquido-gas disminuye Por inmersión- Al sumergirse el sólido, el valor de la interfaz líquido gas no se modifica Humectación L-S-L- La partícula se colocara en la interfaz de ambos líquidos, de tal forma que habrá un ángulo de contacto en el equilibrio que se compone de dos valores complementarios, uno agudo y otro obtuso, el liquido que forma el ángulo agudo es que humecta mejor al solido.
Explicar los factores de inestabilidad de los SDH dependientes del tamaño de las gotas
Explicar los mecanismos de estabilización de los SDH
Clasificar e interpretar las distintas fuerzas entre partículas de un SDH Fuerzas de atracción- Las partículas tienden a atraerse Fuerzas de repulsión- Por solapamiento de orbitales electrónicos
- Ionización - Las partículas tienen grupos químicos en superficie que pueden ionizarse
- Adquisición de cargas por adsorción - Las partículas suspendidas en agua suelen estar cargadas negativamente
Explicar cómo influyen los potenciales electrocinéticos en el comportamiento y estabilidad de un SDH
- El potencial electrocinetico (ζ) es el que se establece entre el plano de deslizamiento de la partícula con respecto a la disolución del electrolito y el punto donde se establece la neutralidad eléctrica
- El valor del potencial ζ es ligeramente inferior al del Stern (ψ (^) s); estas diferencias son mayores a mayor valor de potencial y mayor concentración de electrolitos
- Conocer estos fenómenos nos da información sobre como la carga modifica la agregación, flujo, sedimentación…de un sistema disperso heterogéneo
- (^) Si aumento la concentración de electrolito, disminuyo el espesor de la doble capa, por lo que la distancia necesaria para que caiga el potencial es menor
- La determinación del potencial ζ nos informa de la contribución electrorepulsiva y electrocinética a la estabilidad del sistema disperso heterogéneo
Establecer la estabilidad de un SDH en función de los cambios que se producen por el movimiento de partículas en un SDH
- Las partículas de un sistema disperso heterogéneo se mueven y colisionan entre sí; si como resultado de esta colisión:
- Permanecen unidas, se produce la inestabilidad del sistema
- Si se repelen, el sistema disperso heterogéneo será estable
- El que suceda una u otra cosa, depende del balance de fuerzas repulsivas y atractivas
- Si calculamos los valores de energía entre las partículas cuando se encuentran a diferentes distancias, es decir, si calculamos cuáles son sus fuerzas de repulsión y cuales las de atracción, conoceremos la interacción existente entre las partículas en función de la distancia
- A distancias cortas, la energía de repulsión alcanza un valor finito y las fuerzas de atracción aumentan, “mínimo primario”, así predominan las fuerzas atractivas y las partículas no tienen fuerza para separarse
- (^) Debemos evitar ese mínimo primario y la facilidad para que ello ocurra, dependerá de la altura del “máximo primario”, que si es
elevado, las partículas no tendrán la energía suficiente como para vencer la repulsión entre ellas
- La altura del máximo primario dependerá del potencial de stern y del potencial ζ
- (^) Si el máximo primario es bajo, se producirá la agregación del sistema disperso heterogéneo, puesto que superan la baja repulsión que existe entre ellas y caen en el mínimo primario
- Al aumentar la distancia entre partículas, las fuerzas de atracción pueden alcanzar otra vez mayores valores que las de repulsión- “Mínimo secundario”
- La profundidad del mínimo secundario depende de las fuerzas atractivas y estas son proporcionales al tamaño, por lo tanto son más probables que existan cuando las partículas son grandes y puede producir la floculación de las partículas
- La formación de coagulados que se produce en el mínimo primario es irreversible, mientras que la floculación que se produce en el mínimo secundario es reversible
- Si adicionamos un electrolito a un sistema disperso heterogéneo, disminuimos el tamaño de doble capa y disminuimos el potencial ζ, se baja el máximo primario y el mínimo secundario se hace más profundo
- Cuando desaparecen las fuerzas de repulsión solo existen de atracción, lo que lleva a la coagulación del sistema disperso heterogéneo
- (^) La concentración critica de coagulación es la concentración de electrolito capaz de provocar la coagulación del sistema
- Si la concentración de contraiones es lo suficientemente grande, puede volverse a estabilizar el sistema disperso heterogéneo; eso ocurre porque la adsorción de contraiones cargados llega a un punto que invierte la carga, es la concentración critica de estabilización
Describir los métodos de estabilización estérica y electrostática de los SDH
Estabilización estérica- Recubrir partículas con una capa adsorbida para evitar su acercamiento
Estabilización electroestática- Al proporcionar cargas, las partículas se repelen Insensible a electrolitos Eficaz en sistemas dispersos heterogéneos y no acuosos Eficaz en tamaño de partículas pequeño y grande Produce floculación reversible Establece ciclos de congelación-fusión
Coagular al adicionar electrolitos Más eficaz en sistemas dispersos heterogéneos acuosos Más eficaz en tamaños pequeños
Coagulación irreversible La congelación produce coagulación irreversible
- Tixotropía - Capacidad que tiene un sistema disperso heterogéneo, para que tras haberle sido aplicada una fuerza y haber disminuido su viscosidad, recuperan su estructura a distinta velocidad con la que la perdió (Yogur)
- Tixotropía positiva- Cuando la velocidad de reestructuración es menor que la de desorganización
- Tixotropía negativa- Cuando la velocidad de reestructuración es mayor que la de desorganización
- Reopexia - Un sistema al que se le aplica una fuerza de cizalla y por lo tanto disminuye su viscosidad; si para recuperar su viscosidad lo hace más rápido aplicando otra fuerza de cizalla que dejándolo en reposo
Identificar cada una de las fases de una emulsión Fase dispersa- Fase 1
- Gotas
- Glóbulos
- Discontinua
- Interna Fase dispersante- Fase 2
- Medio
- Continua
- Dispersante
- (^) Externa Explicar la estabilización de las emulsiones actuando sobre la tensión interfacial, las cargas electrostáticas y la modificación de las propiedades reológicos Estabilidad física
- Formación de cremas - Las emulsiones en reposo pueden formar cremas, esto se produce por la acción de la gravedad y por la diferente densidad entre las dos fases es una sedimentación
- Coalescencia de emulsiones - Proceso por el cual las gotas de una emulsión se unen para formar gotas mayores
- (^) El emulgente disminuye la tensión interfacial, pera nunca la anula
- Agregación - Unión de gotas de una emulsión que forman un agregado pero en el cual, cada gota mantiene su identidad
- Para evitar la coalescencia se recurre a la estabilización electroestática y a la estérica
- Inversión de fases - Si la concentración de fase dispersa es elevada, si se añaden demasiados compuestos y se modifica la temperatura, puede dar lugar a la inversión de fases
- Con la inversión cambian las propiedades de la emulsión, como la viscosidad y la conductividad
- Crecimiento de Ostwald - Es el efecto Kelvin- Un sistema compuesto con gotas de distinto tamaño es inestable y que las grandes crecen a costa de las pequeñas Estabilidad química
- Incompatibilidad entre componentes
- Precipitación de agentes emulsificantes por adición de compuestos insolubles
- Presencia de electrolitos , pues alteran la hidratación de los tensoactivos y los precipitan o invierten la fase
- (^) Los cambios de pH inestabilizan las emulsiones
- Las reacciones de oxidación - Este se produce por el oxigeno o por los microorganismos Contaminación microbiológica- Los hongos y bacterias pueden contaminar la fase acuosa, a temperatura ambiente y pH optimo
Relacionar el tipo de emulsificante con su valor en la escala HLB Emulsificante lipofilico (Acido oleico)- Valor 1 (W/O) Solubilizantes- 15- Detergentes- 13- Emulsificantes O/W- 8- Humectantes- 7- Emulsificantes W/O- 3- Antiespumantes- 2- Emulsificante hidrofilico (Oleato sódico)- Valor 20 (O/W)
Aplicar el concepto de HLB en la fabricación de emulsiones
- Existen tablas donde se recogen, para determinadas grasas componentes de una emulsión, los valores de HLB requeridos para formar emulsiones O/W o W/O
- Si la emulsión solo tiene un componente en la fase oleosa, se consultan las tablas
- Si es una mezcla de aceites, el HLB depende de la proporción en que se encuentren
- El HLB requerido por una emulsión, es la suma de los productos de HLB requeridos para cada componente de la fase oleosa por su porcentaje en dicha fase
- Una vez conocido el HLB requerido por una emulsión calculamos el porcentaje que de cada emulsificante se necesita para satisfacer ese requerimiento.
- Se escogen tensoactivos de HLB conocido, se preparan distintas mezclas y se emulsionan con el agua y el aceite cuyo HLB optimo queremos conocer
- A estas emulsiones se les hace ensayos de estabilidad
- Una vez tengamos una emulsión estable, podemos cambiar los tensoactivos que hemos utilizado siempre que tengamos el valor de HLB
