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Tema EstabilidadTecnología Farmacéutica
Tema: Estabilidad de MedicamentosTema:^ Estabilidad de Medicamentos^ ^ Características esenciales de calidad:^ ^ Contenido en sustancia activa^ Contenido en sustancia activa^ ^ Forma farmacéutica y caracteres organolépticos^ ^ Flora microbiana^ Flora microbiana^ ^ Toxicidad^ ^ Estabilidad biofarmacéutica: Biodisponibilidad
p
^ Estables, seguros, eficacesstab es, segu os, e caces^ ^ Es necesario conocer:• 1. Factores o circunstancias que modifican la estabilidad^ • 2. Mecanismos implicados en la degradación• 3. Medios para determinar el grado de estabilidad• 4 Métodos de estabilización (frente a las causas de alteración)
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Marival Bermejo
- Métodos de estabilización (frente a las causas de alteración)
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Alteraciones de los medicamentosAlteraciones^ de los medicamentos^ ^ Inestabilidad Física: modificación de propiedadesorganolépticas o mecánicasorganolépticas o mecánicas.^ ^ Inestabilidad Química: degradación por reacción químicadel PA y/o excipientes y aparición de productos dey^
p^ y^ p^
p descomposición que pueden ser tóxicos Inestabilidad Microbiológica: alteración del medicamento
g debido a desarrollo microbiano. Puede desencadenarinestabilidad de otro tipo Inestabilidad Biofarmacéutica: modificación en el perfil deliberación que afecte a la biodisponibilidad de PA (pérdidade eficacia o toxicidad)de eficacia o toxicidad) Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica.
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Estudios de estabilidadEstudios^ de estabilidad^ ^ Sobre la sustancia activa (Fase depreformulación)preformulación)^ ^ Sólido y disolución^ ^ C^ tibilid d
i i^ t Compatibilidad con excipientes Estabilidad frente a operaciones básicas
^ Especialidad terminada^ ^ Ensayos a largo plazo^ ^ Ensayos de envejecimiento acelerado.
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Inestabilidad químicaInestabilidad^ química^ ^ Cinética química:^ ^ O d^ d^ l^
ió ^ Orden de la reacción ^ Efectos de la temperatura ^ Ef^ t^ d l^ H^ Efecto del pH ^ Efecto de la fuerza iónicaf^ Efecto de la polaridad del disolvente Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica.
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Orden^
Ecuación^ Ecuación Orden^
EcuaciónEcuación velocidadintegrada 0
-dC/dt=k^
C^ C^ k t 1
-dC/dt=-k*C
C^ C^ k t ^ ^ ^0^ k t C^ C^ 2
(^2) -dC/dt=k*C k t C C e 0 1 1 k t ^ ^ k t C C 0^7 Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica.
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Reacciones de orden 0^ ^ rate equation with no concentration dependence.
d^ d[D]^ k ^0 dt Integrating from t = 0 to t = t with [D] = [D]
at t = 0, 0
[D]^ t d[D]^ k dt ^0 ^ [D]^00 [D] = [D] - k^ *t [D] [D] k^ t 0 0 0 0
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Reacciones de orden 0^ D] = [D]^ - k*t^0
Zero order 1000 Reacciones de orden 0
(^1000900800700) n^600500400 ncentration o Co^30020010000 20
(^60 80) Time mins 0.5[D] (^0) t ^10 Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica.
t^ ^12 k^0^ Marival Bermejo
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T90. periodo de validez
Dos variables, x, y ^ T90.^ periodo de validez
^ (^2) (1^ )^ (^ ,^ )^
i (^122) ^ x^ xSSRIC Y t (^) i gl (^) i^ n n n^ x^ xi ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^
Potencia vs. Tiempo
^ (^12) (^1) (1 ) ( , ) i i x xi i gl IC^ Y^ t^ MSE^
^ SSX
105% 100%
^ (1 ) ( , ) i gl (^) ^ n^ SSX ^ ^ ^ 100%^ 95% Potencia
La fecha de caducidad 90%
La fecha de caducidadcorresponde con^ la interseccióndel valor de potencia del 90%con el límite inferior del 85%^0 5 10 15 20 25 30
con el límite inferior delintervalo de confianza del 95% 40 45 50 55 60 de una cola Tiempo
. (O con laintersección del valor de potenciap del 90% con el límite inferior delintervalo de confianza del 90% dedos colas (5% a cada lado de la^11 Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica.
distribución))^ Marival Bermejo
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Reacciones de orden 1^ D^
P^
k t^1 [D] [D] e 0 First order^
First order 1000.0^ 100.0 n t r a t i o n
500.0 400.0 300.0 t r a t i o n 10.0 C o n c e n^ 1 0 L
200.0 100.0 C o n c e n^ 0 0 1 .0^0 100 200 300
(^500) Time (min) L
0 .0^0 100 200 300
(^500) Time (min) T 1/2^13 Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica.
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Reacciones de orden 1^ ^ The^ half-life
, t½:
Reacciones^ de orden 1^ is the time for [D] to become [D]/2,
[D]^0 ln ln[D]^ k t^ ^
10 12 ln^ ln[D]
k t 2 ln 2 0 693 12 ln 2^ t^ k^1
0.693t 12 k^1 1
1^14 Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica.
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Reacciones de orden 1 Reacciones^ de orden 1^ ^ Example:aspirin (acetylsalicylic acid)^ aspirin^ (acetylsalicylic acid)at pH 2.5 the (pseudo-first-order) rate constant is 5-7^ -1^7 1 x 10^ s^ at 25ºCx 10^ s^ at 25 C.half-life
12
(^6) - 0.693t 1.39 x 10
s ^ 5 x 10
shelf life
2 5 x 10 0.105^5 t^ 2 1 x 10
s t^ 2.1 x 10^90 -
s 5 x 10 ^ Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica.
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Factores que afectan a estabilidad de fármacos en disoluciónFactores que afectan a estabilidad de fármacos en disolución^ ^ TemperaturaH^ pH^ ^ Fuerza iónica del disolvente^ ^ Presencia de sales^ ^ Naturaleza del disolvente^ Naturaleza del disolvente
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Efecto de la temperaturaEfecto^ de la temperatura^ Activation Energy Calculations^ ^ Reaction rates are proportional to the number of collisions per unit
p^ p^
p time. the number of collisions increases as the temperature increases.Th^ ti^ t^ t^
t i^ b^ d t^ h^
ti l ^ The reaction rate constant is observed to have an exponentialdependence on temperature described by the Arrhenius equation
E^1 Arrhenius Equation^ ^ K :reaction rate constant at T^ ^ A^ t^ t
E^1 a ( ) R TK A e T ^ A^ :constant ^ Ea: activation energy of the chemical reaction ^ T : Temperature in Kelvin degrees (t ºC + 273 16ºC)^ T : Temperature in Kelvin degrees (t
C + 273.16 C).ln K ln A - Ea/RT T log K log A^ Ea/2 303RT Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. log K^ = log A - Ea/2.303RT^ T^ Marival Bermejo
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Efecto de la temperatura^ Typical Arrhenius plot of log k against 1/T,4.5^4 3.5^3^ K 2.5^2^ Log K^ 1.5^1 0.5^003
3.2^ 3.4^ 3.^
(1/T(Kº))1000^3 Slope= 3.5110^3 Ea= 3.51*10 (2.303)(1.987)=16.1 Kcal/mol Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica.
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