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TEMA 4: MATRIZ EXTRACELULAR Y ADHESIÓN
La célula se relaciona con su entorno, que es la matriz extracelular, cuya distribución puede ser inexistente o poca cantidad en epitelios y en el tejido nervioso central, o bien abundante en tejidos conectivos (un 90% de los mismos), cartílagos y huesos. Está compuesta por células embebidas en líquido tisular, macromoléculas (glucoproteínas y proteoglicanos, que son componenetes no visibles al microscopio óptico, la sustancia amorfa o fundamental) y proteínas fibrosas (colágeno y elastina). El líquido tisular constituye filtrado del plasma sanguíneo, y aporta los metabolitos indispensables para la célula como oxígeno y nutrientes, así como agua junto con las sustancias disueltas en ella: glucosa y sales minerales, proteínas plasmáticas y otras macromoléculas.
1. MATRIZ AMORFA O FUNDAMENTAL
1.1 Glucoproteínas de adhesión
Las glucoproteínas (proteínas adhesivas) son depositadas por la célula en la matriz, adhiriéndose unas a otras formando una malla cuadrangular, y permitiendo a su vez la adhesión de la propia célula. Entre ellas encontramos la fibronectina (FN), tenascina, trombospondina, laminina o entactina A) Fibronectina Es abundante y filamentosa, y aparece en toda la matriz y en la superficie de distintos tipos celulares, favoreciendo la adhesión. Se trata de dos cadenas polipeptídicas unidas por puentes disulfuro en su carboxilo terminal. Cada polipéptido presenta aminoácidos asociados formando dominios. La secuencia más importante se encuentra en el centro de la molécula y constituye el ligando, es decir, el dominio de unión a las células: Arg-Gly-Asp(RGD). En general los dominios de unión son: heparina y fibrina, colágeno, fibrina, célula (RGD), heparina y fibrina de nuevo.
B) Tenascina Se trata de una glicoproteína adhesiva que forma un hexámero ( cadenas polipeptídicas unidas por su carboxilo terminal) con varios dominios: de unión a fibronectina y de unión a sindecano (proteoglicano). Esta proteína de adhesión está implicada en numerosos procesos importante como migraciones de fibroblastos, procesos de angiogénesis, de inflamación, descenso de cardiomiocitos…
C) Trombospondina
Presentan una única cadena polipeptídica. Por un lado, el dominio RGD, se une a la superficie de las células que la secretan (fibroblastos, macrófagos, células musculares lisas y células endoteliales) y por otro al colágeno, fibronectina o heparina.
D) Laminina Da nombre a un tipo de matriz extracelular, la lámina basal, que aparece fundamentalmente en epitelios. También aparece presente en algunos tipos celulares como los musculares, adipocitos o schwann. La laminina está formada por tres cadenas polipeptídicas asociadas helicoidalmente, dando lugar a una molécula de 850kDa. Presenta dominios de unión a COL IV (exclusivo de lámina basal), proteoglicanos como heparina y/o heparán sulfato, otras proteínas de la lámina basal como entactina y a las células epiteliales. Las células epiteliales son las responsables de la secreción de los componentes de la lámina basal, formando una matriz en la que se une el receptor de la célula gracias a otras proteínas de adhesión como la entactina y el COL IV.
E) Entactina (Nidogen) Se trata de una glicoproteína en forma de pesa que media la unión entre la laminina y el COL IV de la lámina basal, y además puede unirse al perlecano. Todos ellos se unen a receptores celulares.
1.2 Proteoglicanos
Están formados por un eje proteico de longitud variable sobre el que se disponen glucosaminoglicanos (GGs) unidos covalentemente, que constituyen un 95% de su peso. Apenas dispone de contenido proteico, pero este es fundamental. Cada GG es un largo polisacárido (80 residuos), constituido por un disacárido repetido n veces. Uno de los componentes del disacárido es N-acetil-galactosamina o N- acetil-glucosamina. Los proteoglicanos suelen estar muy sulfatados, lo cual permite que retengan mucha cantidad de agua. El glucosaminoglicano más abundante es el ácido hialurónico , molécula muy larga formada por la repetición de ácido glucurónico y N-acetilglucosamina. Forma el eje central del proteoglicano agrecano, y perpendicularmente al eje de ácido hialurónico se unen no covalentemente (sino a través de proteínas linker) otros proteoglicanos, formando una gran macromolécula que retiene una gran cantidad de agua gracias a sus proteoglicanos componentes unidos. Sin embargo, el ácido hialurónico no se sulfata.
2. PROTEÍNAS FIBROSAS
2.1 Colágeno Esta formado por fibras flexibles y resistentes a la tracción, de trayecto paralelo, ondulado y sin ramificaciones; y entre las fibras encontramos fibroblastos , que generan miles de moléculas de colágeno que constituyen las fibras. En cuanto a su observación en el
señales de inflamación y pasa a entrar en contacto con la zona afectada. Encontramos tres tipos:
- L-Selectina: se expresa en leucocitos.
- E-Selectina: media la unión con linfocitos activados en células endoteliales.
- P-Selectina: media la unión con monocitos, neutrófilos y plaquetas en células endoteliales. Las selectinas se diferencian de las cadherinas en su interacción heterófila , en este caso con un oligosacárido que forma parte de las glucoproteínas.
3.3 Integrinas Median la unión entre la célula y la matriz extracelular o lámina basal. Están formadas por dos cadenas polipeptídicas (α y β) constituidas por la unión de heterodímeros αβ. Por el dominio citoplasmático interaccionan con el citoesqueleto de la célula, mientras que por el dominio extracelular, el heterodímero interacciona con el ligando. Las integrinas presentan 18 cadenas α y 8 cadenas β, dando lugar a 24 tipos de integrinas entre las que encontramos 8 integrinas que interaccionan con fibronectina, 3 con laminina y 4 con colágeno. Pueden ser específicas o promiscuas, por ejemplo encontramos la α 4 β1 que se une a la fibronectina en la matriz extracelular o a VCAM-1 en el endotelio. Las β1 presentes en la mayoría de las células animales son α 4 β1 y α 5 β1, que media la unión entre la célula y el dominio RGD.
3.4 Moléculas de adhesión celular “CAMs” Son glucoproteínas transmembrana y pertenecen a la familia de inmunoglobulinas. Las principales son: ▲ ICAM-1, 2 y 3 , se expresa en el endotelio y en algunos leucocitos se une a integrinas y media la unión célula-célula. ▲ VCAM-1 , molécula de adhesión vascular, media la adhesión de leucocitos (que expresan α 4 β1) al endotelio. ▲ NCAM , molécula de adhesión de células nerviosas. Existen 20 formas y presentan una adhesión homófila, aparecen en neuronas y glía.
3.5 Combinación de moléculas de adhesión: Extravasación leucocitaria Los leucocitos normalmente circulan libremente por el torrente sanguíeno. La presencia de una infección o inflamación, induce el movimiento del leucocito por el tejido hacia la señal en un proceso llamado extravasación. La extravasación requiere la sucesión de una serie de contactos célula-célula entre los leucocitos y células específicas del endotelio que rodean el vaso sanguíneo. En primer lugar, las señales inflamatorias inducen a las células del endotelio la exocitosis de la P-Selectina y el factor activador de plaquetas (PAF),
que aparecen en la superficie celular dentro del vaso sanguíneo. Las P-Selectinas se unen a los oligosacáridos de la superficie de los leucocitos, una unión débil que permite que el leucocito se desplace rodando sobre las células endoteliales. Las moléculas solubles llegan desde la infección y las quemoquinas inducen la activación de los leucocitos. Estos también contienen receptores de PAF e integrinas. La unión de los receptores con PAF tiene como consecuencia la activación de las integrinas, las cuales ahora son capaces de mediar la unión del leucocito con las moléculas ICAM y VCAM expresadas en la superficie de las células endoteliales; lo cual produce la detención del leucocito, que deja de rodar y se adhiere al endotelio. El leucocito adherido cambia entonces su morfología y pasa a través de dos células endoteliales para alcanzar el tejido afectado.
4. ESPECIALIZACIONES DE MEMBRANA.
ESTRUCTURAS DE ADHESIÓN.
4.1. Anclaje de filamentos En función de la proteína del citoesqueleto con la que interaccionan, encontramos varios tipos de estructura.
4.1.1 Filamentos de actina Median la unión célula-célula. Se distinguen dos grupos: A. Tight junction o Unión Estrecha : aparecen en la porción apical de los enterocitos, y constituyen una unión muy fuerte entre las hemi-membranas externas de estos que hace que estas células epiteliales estén casi fusionadas. Esto se debe a que el paso de nutrientes del intestino al torrente sanguíneo deber ser transcelular, y no intercelular, asegurando un paso selectivo de los nutrientes. Es decir, impide el paso de sustancias obligando a su paso por las microvellosidades. Las proteínas implicadas en la unión estrecha son la Jam-1, la claudina y la ocluidna, que presentan una interacción homófila muy fuerte. Además hay proteínas citoplasmáticas que constituyen proteínas puente entre las proteínas transmembrana y el citoesqueleto (filamentos de actina) con el objetivo de que la unión sea más fuerte. Estas proteínas son: zona occludens (ZO-1/2/3) y cingulina. Además, existe una conexión entre la unión estrecha y la unión adherente gracias a los filamentos de actina de ambas estructuras. B. Desmosomas en banda o Uniones adherentes : median la unión célula-célula y se encuentran por debajo de la unión estrecha formando un cinturón alrededor de la célula (adherent belt) de manera que las células se unen con todas las de su alrededor. La proteína que media la unión es la cadherina. Las cadherinas forman un dímero y presentan una unión homófila.
contorno hexagonal que forman canales hidrófilos ( conexones ) permitiendo la transmisión entre células próximas. El conexón está constituido por seis subunidades llamadas conexinas que forman un canal hidrófilo de 5nm de diámetro por el que se comunican las células. No permite, por tanto, el trasbase de grandes moléculas. A través del canal pasan moléculas menores de 100 Dalton (= 1.5nm de diámetro), es decir, pequeños iones inorgánicos, aas, nucleótidos y vitaminas. De esta manera, las células de un tejido funcionan fisiológicamente coordinadas; por ejemplo permitiendo el acoplamiento eléctrico para la contracción muscular o la sinapsis eléctrica. Cuando participan segundos mensajeros (AMPc), habrá un intercambio de información entre las células.
