¡Descarga Recirculación vs Inflamación: Adhesión Leucocitaria y Moleculas de Adhesión y más Apuntes en PDF de Inmunología solo en Docsity!
1
Immunologia
(Classe UAB)
Recirculación vs Inflamación. Moléculas
Adhesión
(“Recirculando voy recirculando vengo, ...”)
Dr. Manel Juan i Otero
Professor d’Immunologia. LIRAD (Laboratori d’Immunobiologia per a la Recerca i Aplicacions Diagnòstiques). Departament de Biol. Cel. , Fisiol. i Immunologia. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona / UAB L.I.R.A.D. SSR-CTBT / HUGTiP (UAB) 2
Adhesió leucocitaria: conceptes generals
I.- Conceptes generals dels mecanismes d'adhesió leucocitaris:
(1) El S.I. ⇒ sistema orgànic funcional (sist. de reconeixement) dispers (>1 kg). (2) La R.I. adaptativa es basa en l’ especifitat del recon. ⇒ Clonalitat del repertori (3) El component cel·lular reconeix el seu entorn & entre els seus elements ⇒ Interaccions amb components extracel·lulars & interaccions intercel·lulars. 1 + 2 ⇒ Necessitat de la Recirculació leuco- citària. (1 + 2) + 3 ⇒ Molècules d’adhesió. L.I.R.A.D. SSR-CTBT / HUGTiP (UAB)
3 S.I.S.I.^ ⇒⇒^ SistemaSistema^ organitzatorganitzat^ en laen la^ dispersidispersióó S.I. ⇒ Moltes cèl·lules distintes per tot l’organisme.
La clau de la funcionalitat del S.I.:
“Estar en el lloc adient en el moment oportú” T
Recirculació = Fisiologia
Inflamació = Patologia
4 Recirculació limfòcits T
via limfàtica
conducte toràcic
Circulació sistèmica
vía venosa
Gangli limfàtic
Vènula d’ endoteli alt
Limfòcits immunes migren als teixits
Limfòcit T immune CD45R0, VLA4+ etc.
Timus
Limfòcit T preinmune CD45RA, L-selectina +
7 Adhesió. Nomenclatura (I)
I.- Conceptes generals dels mecanismes d'adhesió leucocitaris (I)
Adhesió = Conjunt de processos de contacte directe entre la cèl·lula i el seu entorn. Recirculació = Conjunt de processos i mecanismes cel·lulars que permeten als components del S.I. “patrullar” al tot l’organisme ⇒ Interacció leucòcit - endoteli. Inflamació = Resposta circumscrita a una lesió tisular que incrementa el flux sanguini a un territori i la recirculació leucocitària en ell. Molècules d’adhesió = Nom genèric de totes aquelles molècules de membrana que estabilitzen les interaccions de les cèl·lules entre elles mateixes i amb altres compo- nents extracel·lulars (matriu extracel·lular, M.E.) ⇒ Ponts entre estructures exteriors (altres cel. o M.E.) i estructures interiors (citoesquelet, complexos enzimàtics, ...). Funcions de les molècules d’adhesió: 1.- Definir patrons de recirculació leucòcit i localització cel., segons necessitats. 2.- Estabilitzar el reconeixement antigènic (Ag+MHC) per part del TcR. 3.- Modular la resposta limfocitària (paper coestimulador). 4.- Definir els processos de maduració i diferenciació (el desenvol. i la diferen.) 8 1.Rodolament
2. Activació
3. Reforçament
4. Transmigració
9 Adhesió. Nomenclatura. (II)
I.- Conceptes generals dels mecanismes d'adhesió leucocitaris (II)
Localització / nidificació ( homing ) = Processos d’interacció entre el leucòcit i l’endoteli que determinen la localització exacta de les cèl·lules en cada moment. ⇒ Definits per les interaccions Adressines ⇔ Receptors de localització ( homing receptors ). Cèl·lules Endotelials (ECs) i S.I.: “Portes” (o “porters”) de la recirculació ⇒ ECs als teixits (funcions específiques a les “barrerres hemato-xxx”) i als òrgans limfocitaris (paper específics de les ECs en les HEVs). Adressines: Terme funcional que defineix a totes aquelles molècules endotelials (adressines vasculars) que determinen l’aniuament leucocitari. Receptors de localització ( homing receptors ): Terme funcional que defineix a totes aquelles molècules leucocitàries que determinen l’aniuament. Quimiocines : Citocines Quimiotàctiques. Haptotaxis = migració cel·lular a favor de gradient de major adhesivitat Quimiotaxis = migració cel·lular a favor de gradient de major concentració dels agents quimiotàctics (^) L.I.R.A.D. SSR-CTBT / HUGTiP (UAB) 10
ROLLVIVO.MOV_better_invivo
Rodolament de Neutròfils sobre vènules post-capilars in vivo
13 14 Classificació de les quimiocines Segons la seqüència i estructura: 1.1. CXCCXC QUIMIOCINESQUIMIOCINES 2.2.^ CC QUIMIOCINESCC QUIMIOCINES 3.3. C QUIMIOCINESC QUIMIOCINES 4.4. CXCX 33 C QUIMIOCINESC QUIMIOCINES Nomenclatura de cada molècula és variable αα -QUIMIOCINES:-QUIMIOCINES: ββ -QUIMIOCINES:-QUIMIOCINES: γγ - -QUIMIOCINES:QUIMIOCINES: δδ -QUIMIOCINES:-QUIMIOCINES:
15 Transmigració in vivo de leucòcits
EMIGRATI.MOV
16 Tipus de Molècules d’Adhesió. (I)
a.- Cadherines.
b.- Selectines
c.- Integrines
d.- Superfamilia de les Immunoglobulines
e.- Altres molècules (mucines, ....)
L.I.R.A.D. SSR-CTBT / HUGTiP (UAB)
19 Tipus de Molècules d’Adhesió. (III) 2.- Tipus de mol. d'adhesió (III): 2. b. - SELECTINES Paper funcional: Recon. de les seqüències oligosacarídiques del glicocàlix [glúcids en molècules tipus mucina ] d'altres cèl·lules (endoteli)→ interaccions intercel·lulars. La seqüència glucídica reconegui: forma sialitzada del grup sanguini Lewis a i x. La necessitat de conjunció de la seqüència glucídica i proteínica → Reconeixement PSGL- 1 ( P-Selectin Glycoprotein Ligand 1 ) + enzim responsable de la fucosilació. Control de l'expressió de Selectines i els seus lligands (sobretot) és el que determina l'especificitat de les interaccions ⇒ capacitat de seleccionar ( homing). CD62L = homing receptor ↔ Co-lligands vasculars = Adressines ⇔ CD62P i CD62E = Adressines ↔ Co-lligands leucocitaris = Receptors de localització. Selectines ⇒ Haptotaxis inicial + enganxament i rodolament dels leucòcits sobre l'endoteli de la zona inflamada o de la HEV. Inflamació: 1 ) P-Selectina → inducció ràpida (min) [exocitosi dels cossos de Weibel-Palade] 2 ) E-Selectina → inducció lenta (3-6 h) (^) L.I.R.A.D. SSR-CTBT / HUGTiP (UAB) 20 Tipus de Molècules d’Adhesió. (IV) 2.- Tipus de mol. d'adhesió (IV): 2.c.- INTEGRINES: Grup de més de 20 → Uneixen o integren estructures de l'entorn extracel·lular (altres cèl·lules o M.E.) amb els components intracel·lulars (citoesquelet). Funcions: 1) Reconeixement de la M.E. 2 ) Contacte cèl·lula-cèl·lula. 3)Transducció de senyals. a) Lloc central en l'etapa de reforçament de l'adhesió (detenció del rodolament i fixació dels leucòcits a l'endoteli) b) Lloc central en les interaccions interleucocitàries homo i heterotípiques ⇒ Reconeixement antigènic: LFA- 1 ( Leukocyte Function-associated Antigen - 1), juga un paper estabilitzador i determinant del reconeixement 1 3 2 4 5 6 DOMINI I 7 ß Mg 2+ Mg 2+ Mg 2+ -S-S- LFA- Estructura: Heterodímers (dues cadenes, α i β, unides no covalentment) Segons les cadenes β ⇒ 4 grans grups: β 1 Integrines o VLA ( Very Late Antigen ), β 2 Integrines o leucointegrines (LFA- 1 Mac- 1 p 150 / 95 ), β 3 Integrines o citoadhesines (unió cel·lular a la M.E.) i les β 7 Integrines.
21 Tipus de Molècules d’Adhesió. (V) 2- Tipus mol. d'adhesió (V): 2.d.- SUPERFAMÍLIA DE LES IMMUNOGLOBULINES (IgSF): Conjunt de proteïnes que presenten en llur estructura el característic domini immunoglobulínic un domini globular de 7 0-11 0 a.a⇒ Moltes molècules de membrana [BcR - TcR, certs dominis de ILR (IL-1R o CDw121), un gran grup de molècules d'adhesió]. La versatilitat funcional del domini immunoglobulínic: interaccions homofíliques amb dominis immunoglobulínics (CD 31 /CD 31 ) o d'altres membres de la IgSF (CD 2 /CD 58 ), o heterofíliques amb dominis d'altres grups funcionals, no immunoglobulínics(ICAMs/LFA-1, VCAM-1/VLA-4).
1 - ICAMs
ICAM-1 ICAM- N- Glicosilacions ICAM- S S S S S S S S S S NH COOH SUPERFAMILIA DE LES IMMUNOGLOBULINES COOH NH2^ C^ B A D (^) E F G Domini immunoglobulínic Funcions: 1) Adhesiva 1a) Recirculació leucocitària (etapa de reforçament) 1b) Estabilització de les interaccions de les cèl·lules del S.I.
- Coestimulatòria (reforçament 1ª senyal, i generació 2ª senyal). 22 Tipus de Molècules d’Adhesió. (VI) 2.- Tipus de mol. d'adhesió (VI): 2.e.- ALTRES MOLÈCULES D'ADHESIÓ. Miscelània: CD44: molècula amb diversos splicings del m-RNA i diverses modificacions post-traduccionals (conjugació a condroitin sulfat o glicosilació) principal receptor de l'àcid hialurònic. La seva expressió és àmplia. Funció: Localització de cèl·lules circulants → Adressines endotelials d'algunes HEVs + molècula co- estimuladora en el reconeixement antigènic. PSGL-1 ( P-Selectin Glycoprotein Ligand -1): esquelet proteic on la glicosilació per la a 3 / 4 - fucosil transferasa produeix el lloc d'unió reconegut per la P- Selectina. VAPs ( Vascular Adhesion Protein ): paper important en els mecanismes de recirculació limfocitària i en alguns processos de transmigració limfocítica que es produeixen durant la inflamació (VAP- 1 i L-VAP- 2 ) Altres: CD 43 , CD 5 /CD 72 , CD 31 , CD 40 /CD 40 L, ... L.I.R.A.D. SSR-CTBT / HUGTiP (UAB)
25 26
27 28
