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BIOMÉDICA. CLASE 1: EICOSANOIDES
Chicos este es un tema que les va a servir más para la parte de falmacología, ya que tiene que ver con la síntesis de muchos productos que se utilizan en los medicamentos conocidos como AINES.
(Ahorita pregunto la tarea: mecanismo de aspirina, acetaminofem y corticoides).
Los fosofolípidos de la membrana y muchos ácidos grasos de la dieta son precursores para Tromboxanos, Leucotrienos y Prostaglandinas.
Tenemos entonces fosfolípidos o ácidos grasos de la membrana o la de dieta.
En el caso de los fosfolípidos de membrana, la ruta para el proceso de síntesis es:
- Los fosfolípidos de la membrana van a irse hacia la síntesis de Tromboxanos, Prostaglandinas y Leucotrienos, gracias a la degradación de los fosfolípidos de membrana por la Fosfolipasa A2. Finalmente nos va a generar un precursor unviersal de la síntesis de tromboxanos y leucotrienos que se llama Ác. Araquidónico (Ác. Graso insaturado omega 6). Ese lo podemos obtener, no es esencial porque aparte de que proviene de la dieta nosotros lo podemos producir. La forma principal de la que lo obtenemos es de la dieta, de forma exógena, pero podemos sintetizar pequeñas cantidades de Ác. Araquidónico. Otra cosa muy importante es que este proceso de biosíntesis sólo lo pueden hacer ciertas células: Plaquetas, mastocitos, células de carácter inflamatorio, del sist. Hemoatopoyético, el endotelio y a nivel renal, el riñón puede hacer este mismo proceso.
- Una vez tenemos el Ác. Araquidónico vamos a ver que este se puede ir por dos rutas. ¿De qué va a depender? Del estado nutricional de la persona y del típo de célula donde se está haciendo el estímulo. Entonces, por ejemplo, tenemos: - la vía de las Lipooxigenasas Convertir el Ác. Araquidónico en Leucotrienos. Fíjense entonces ¿la palabra leucos a qué les hace referencia? A leucocitos verdad. Los leucocitos son las células que pueden hacer la síntesis de Leucotrienos por la vía de las oxigenasas. - Vía de la Ciclooxigenasa (COX) Enzima que tiene dos acciones: - Función oxido-reductasa - Función Transferasa
Si se va por la vía de la COX, se va por la vía de los Prostanoides. Cuando vean la PGH2, es la molécula precursora para todas las demás moléculas.
Dependiendo del tejido se puede ir por la vía de la PGE2 , esto a pesar de que esté en la vía de los prostanoides, cuando vean PGI2, esto pertenece a la vía de las Prostaciclinas; o se puede ir por la vía de los Tromboxanos.
Los Prostanoides son tres familias. Prostaglandinas, Prostaciclinas y los Tromboxanos. Entonces en resumen tenemos 4 grandes grupos: Prostaglandinas, Prostaciclinas, Tromboxanos y Leucotrienos.
¿Cómo es el proceso de conversión? Tenemos el Ác. Araquidónico, y las COX va a hacer una primera oxidación al Ác. Araquidónico, utilizando como cofactor ( que es lo importante) el PERÓXIDO DE
HIDRÓGENO, para poder realizar los procesos de oxido-reducción. Por eso es que en los procesos inflamatorios (recuerden que el peróxido es un radical libre) se generan Radicales Libres. No es necesariamente malo, puede ser benéfico. Generan compuestos intermedios, algunos prostanoides como la PGG2, luego se hace una reducción sobre la molécula, y queda la molécula de los prostanoides global: La PGH2, QUE ES LA MOLÉCULA PRECURSORA.
¿Cuáles estímulos inflamatorios conocen? Trauma, infección… En general, es la producción de moléculas tales como:
- Óxido Nítrico, aparte de ser vasodilatador también es proinflamatorio.
- La Hiastamina
- Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNF-ALFA)
- Interleuquinas: 6, 10, etc.
Todas estas son señales inflamatorias. Por ejemplo de las bacterias, una señal que es inflamatoria es el Lipopolisacárido.
Entonces tenemos un estímulo inflamatorio.
Cada una de las prostaglandinas va a tener diferentes funciones según el tejido donde esté.
- Vasoconstrictoras, Broncoconstrictoras:
- PGD2Producida por boronquios.
- PGE2 Producida por bronquios.
- TROMBOXANOS A2 Procoagulantes, producen en las plaquetas.
- PROSTACICLINAS (PGI2) Producidas por endotelio, en parte por el riñón.
- PGF2-ALFA Producida por útero y estómago.
Hay dos isoformas de las COX:
- (^) COX1 Es constitutiva, es decir, permanentemente está actuando. Quiuere decir que necesitamos funciones fisiológicas de esa COX1. Esa COX1, el hecho de que sea constitutiva no le quita que hayan ciertos estímulos inflamatorios que hagan que se incremente la COX1. Tejidos principales: - Plaquetas. - Estómago. - Riñón.
- COX2 Ciclooxigenasa inducible por estímulos inflamatorios. Es la que se eleva cuando hay golpe, fiebre, infección.
Entonces, ¿hacia dónde se va a ir ese Ác. Araquidónico? Ya dijimos, dependiendo del tipo de célula; y ¿Cuál es la razón? Dependiendo del tipo de isomerasa que tengan los diferentes tipos de productos.
Juan José Chávez: Profe, ¿Por qué, digamos, si la Histamina tiene que dar una respuesta rápida utiliza vía de 2dos mensajeros?
Rafita: Da una respuesta rápida en el sentido en el que produce Vasodilatación para que puedan entrar las células del sistema inmunológico, y pueda bloquearse el alérgeno o la sustancia que está bloqueando la liberación de Histamina.
Juan José Chávez: ¿Pero no sería más efectivo por receptores ionotrópicos?
Rafita: No porque no tiene los efectos sobre la permeabilidad vascular que se necesitan para que se haga la diapédesis.
- PGD2 Piel, cerebro, y en los ASMÁTICOS en las Vías Aéreas. Entonces en los bronquios, la PGD junto con la C2 Y E2, en el pulmón forman algo que se llama: Sustancia de Respuesta Inmediata a Alergias (PGC2+PGD2+PGE2). Estas moléculas están incrementadas cuando se exponen a un agente que le induce la alergia.
¿Cuáles son los alérgenos más frecuentes en asmáticos y personas alérgicas? Polvo, ácaros, polen. Pelos de animales, maní, comida de mar, huevo, lo que pasa con las salsas es que producen degranulación de los mastocitos, las fresas, el chocolate en algunas personas, el Níquel (material más frecuente en accesorios de fantasía).
En el cerebro lo que producen es también inducción del sueño, regular vasculatura y permeabilidad de la barrera hematoencefálica. En este caso, vasoconstrictora.
- La familia de las PGE2, que hay una variedad (EP1, EP2, EP3, EP4) pero en general, hacen lo mismo. Se encuentran en: - Cerebro - Riñón Vasoconstricción de la arteria renal. - (^) Músculo (En general Liso) Producen vasoconstricción. Por eso ciertos estados inflamatorios inducen vasoconstricción y pueden producir hipertensión. Reclutamiento e inflamación. - Plaquetas Aumenta la agregación plaquetaria.
- La familia de las PGF2 se encuentran en:
- Cerebro Tienen que ver con regulación del sueño y producen vasoconstricción y regulación de procesos inflamatorios…. *¿Si está en el cerebro? Preguntar al doctor.
- Útero Importante durante los cólicos menstruales y durante el parto ya que es la responsable de inducir la contracción de la musculatura del útero.
- Vías Aéreas Broncodilatadora.
- (^) Musculatura Lisa Vasodilatadora.
- Ojo Midriasis.
COX1 (Recordar esto muy muy bien):
- (^) Es Constitutiva.
- No es bloqueada por glucocorticoides, es decir, no es bloqueada por Dexamentasona, Hidrocortisona
- A nivel del estómago induce producción de moco que nos protege del Ácido Gástrico. “No tome tanta aspirina porque produce gastritis”; la razón es que la Aspirina (de una vez les voy a decir) bloquea tanto la COX1 como la COX2. Entonces Al estar bloqueando la COX1 a nivel gástrico, ¿cuál es la idea? Que como se estaba bloqueando no se produce ese moco a nivel del estómago y nos va a producir gastritis o en término médico, Enfermedad Ácido Péptica.
- A nivel renal, la COX1 provoca vasodilatación de la arteria renal permitiendo un buen flujo renal, vasodilatación que inclusive se opone a las fuerzas vasoconstrictoras adrenérgicas en el caso de los hipertensos. Favorece también una mejor filtración glomerular.
- A nivel plaquetario la COX1 favorece la agregación evitando el sangrado excesivo.
¿Qué sucede con la aspirina en el ciclo menstrual? ¿Qué pasa si una mujer toma aspirina antes de que le den los cólicos?
La aspirina NO ES ANTICOAGULANTE, ES ANTIAGREGANTE (Gigante porque puede salir en el examen.
La heparina, la guarfarina si son anticoagulantes.
Fulanito: ¿Qué diferencia hay entre antiagregante y anticoagulante?
Rafita: La agregación es que simplemente se pega; coagulación es que se forma el coágulo como tal, hay fibrina, activación de las vías de coagulación.
- ¿Qué contienen calmidol, etc? Cafeína, algunos contienen acetaminofem y algunos aspirina. Entonces chicos; ¿Por qué se pueden ir por el lado de que es perjudicial para el ciclo menstrual? Porque podría aumentar el sangrado. ¿Cuánto tiempo tarda la aspirina en bloquear la agrgación plaquetaria? Otra manera de preguntarlo, ustedes van a llevar a un paciente a cirugía mayor, uds quieren disminuir el riesgo de sangrado intra y post operatorio, ¿Con cuánto tiempo de anterioridad le dicen al paciente que suspendan la aspirina? 8 días porque es el tiempo en que se tarda en resintetizar los niveles adecuados de tromboxanos, Leucotrienos y prostaglandinas. Entonces al paciente se le venía bloqueando la actividad de la COX1 Y COX2, bloqueando los tromboxanos. Se suspende y en 8 días el paciente ya tendría los nivles normales de tromboxanos que evitarían un sangrado.
Entonces, ¿Cuál era la PG que estaba en el útero? La PGF2. Esa es permanentemente producida por la COX1, obviamente incrementan en el período menstrual; entonces si bloqueo la PGF2 con la aspirina, ¿será bueno para los cólicos? SI. Entonces, consumirla dos días antes (en el síndrome premenstrual, o síndrome de mitad de mes) cada 12 horas para disminuir la severidad de los cólicos, pero no los va a quitar completamente.
AINES SON GENERALMENTE ANALGÉSICOS Y ANTIINFLAMATORIOS, Y EN PARTE
ANTIPIRÉTRICOS.
“EL ACETAMINOFEM O PARACETAMOL/DOLEX NO PERTENECE A LOS AINES” De manera tal que: No bloquea COX1 ni COX2.
Volviendo a la aspirina, con las dosis antiinflamatorias y analgésicas para lograr el efecto antiagregante en las plaquetas basta con 100 mg. Entonces, ¿qué le pasará a una persona con Artritis que consume tres dosis de aspirina de 500 mg cada una al día? Miren los tejidos donde está la COX1 y piensen en lo que podría llegar a pasar: Enfermedad ácido-péptica. Las personas pueden llegar a sufrir gastritis permanentemente e incluso puede sufrir perforaciones por esa gastritis o inclusive asociarse a presencia de Elicobacter Pilori y llegar a desencadenar cáncer.
- (^) A nivel renal ¿Sería bueno, malo? En este caso bloquea Prostaciclinas que son vasodilatadoras; produciría disminución de la tasa de filtración y va ocurriendo deterioro de la función renal.
“AINES CONTRAINDICADOS EN PERSONAS CON DISMINUCIÓN DE LA TASA DE FILTRACIÓN GLOMERULAR” Por eso uno prefiere no usar AINES en personas mayores de los 60 años, o usar la dosis al 70% para evitar daños en el riñón.
- A nivel de las plaquetas puede producir sangrados a nivel gastrointestinal. Si es antes del ángulo de Treitz es en vías digestivas altas, y si es por debajo, entonces son vías digestivas inferiores.
El Ángulo de Treitz está formado por la última porción del duodeno y el inicio del intestino delgado.
¿Qué pasa si a un asmático le damos aspirina; será bueno o malo? Les dije, las PG C2, D2 Y E2 forman la Sustancia de Respuesta a Anafilaxia, que se incrementa sólo cuando hay anafilaxia o alergia. Si un paciente con asma consume aspirina, se están bloqueando las Prostaciclinas Broncodilatadoras y se podría generar un broncoespasmo, una crisis asmática.
Para continuar recordando cosas: el agujero oval tiene como función combianar sangre materna y del feto para que este obtenga estimulación. Al nacer se cierra el foramen oval. Pilas porque a las mamás usualmente les dicen que si tienen algún dolor sólo pueden tomar Acetaminofem por varias razones. Entre esas, es que los AINES pueden producir un CIERRE PREMATURO DEL FORAMEN OVAL. Entonces ¿qué creen que le pasa al niño? Puede nacer con depresión respiratoria o puede morir intrauterinamente.
El Salbutamol se utiliza para el asma y como útero inhibidor. El Magnesio también se puede utilizar como útero inhibidor.
La COX2 es inducible por estímulos inflamatorios. ¿Cuáles son las células donde vamos a encontrar COX2? Todas las inflamatorias:
- Macrófagos/ monocitos
- Sinoviocitos Las articulaciones se benefician al dar AINES en personas que tienes artritis u osteoartritis.
- Condrocitos
- Fibroblastos Piel, cartílago, Músculo
- (^) Células Endoteliales
- Activado por Endotoxinas ( IL-1, FNT alfa)
Hay diferencias entre las COX que hacen que un fármaco se incline más por una que por la otra.
En general los eicosanoides son derivados de precursores de Ác. Grasos de 20 carbonos. El Ác. Araquidónico también lo podemos obtener en la dieta del Ác. Linoleico, el cual es esencial.
Las PG actúan a pequeñas concentraciones y pueden actuar a grandes distancias, similar a las hormonas. Lo malo es que no tienen un receptor específico si son autocrinas o paracrinas.
Producción de dolor y fiebre La PG van hasta el Hipotálamo para avisar la infección y se dispara el centro termorregulador y se aumente la T°, fiebre (buena hasta 39°C, después puede producir convulsiones).
- (^) Regulación de la presión sanguínea depende de la relación entre las PG y las Prostaciclinas.
- En el parto, cuando disminuye la progesterona, se empiezan a incrementar los niveles de PGF2, que
es el que va induciendo las contracciones. Contracciones preparto se dan PGF2, porque las contracciones propias del parto se dan por la Oxitocina.
La BUSCAPINA es un ANTIESPASMÓDICO, sirve para controlar la CONTRACCIÓN MUSCULAR, no es antiinflamatorio. Esta sirve para el dolor de cólico. Buscapina específica para los dolores de tipo cólico, si tiene dolor muscular, no tome porque no sirve para nada.
DIPIRONA es un buen analgésico y un buen antiinflamatorio, lo malo es que puede aumentar el riesgo de sangrado y el vómito o cefalea por fármaco; puede producir lipotimias.
Coca Cola + Aspirina + Tinto Diarrea. Bloquean las PG que controlan el sueño.
La señalización dada por las PG: Acopladas a AMPc.
Julio: ¿La buscapina a quien inhibe? Rafita: La buscapina tiene que ver con los canales de calcio en el músculo liso.
PGF2 Inhibe secreción de Progesterona. Recuerden que la progesterona es producida por la placenta. Al incrementarse la PGF2 va a disminuir la progesterona Se inhibe contracción uterina y se sensibiliza a oxitocina.
A nivel inmunológico, las PG A2, E2 Y F2 pueden hacer lo siguiente:
- A altas dosis Inmunosupresión.
- A bajas dosis Estimulación de Linf. T y B.
Ibuprofeno bloquea la replicación de algunos virus gastrointestinales. A niños menores de 2 años no se le pueden dar porque bloquea el crecimiento óseo.
Los glucocorticoides tienen un receptor intracelular, citoplasmático y lo que hacen es bloquear la transducción de nuevos genes proinflamatorios. También pueden bloquear en menor medida la COX2.
Lipooxigensas son las que producen quimiotaxis de los Leucocitos.
Los factores proinflamatorios estimulan la vía de la PI3K. Se incrementa el fosfatidil inositol intracelularmente. Se incrementa la activación de AKT, se va a fosforilar, y la fosforilación de AKT me va a fosforilar al inhibidor de ikk, o al inhibidor de IKB (I kappa B), que en CIRCUNSTANCIAS no inflamatorias NFKB está formado por P65 y P50. NFKB es citoplasmático. Está inhibido por IKB. Cuando se activa la vía inflamatoria IKK se fosforila y hace que a IKB se le despeguen y NFKB pueda ir al núcleo y favorecer la traducción de las enzimas involucradas en la inflamación, en este caso la COX2.
Aspirina e Ibuprofen evitan la fosforilación de IKB y hacen que el individuo mantenga inhiibido a NFKB y por ende no haya transcripción de COX2.
MECANISMOS DE ACCIÓN DE LA ASPIRINA
- Inactiva permanentemente la ciclooxigenasa (COX) de las prostaglandina sintetasa 1 (COX-1) y 2 (COX-2).
- Existen 3 formas de COX
- COX-1, ampliamente expresada y es la COX mayor de las plaquetas
- COX-2, se expresa en células en sitios de inflamación; también constitutivamente en varios tipos de tejidos tales como las células endoteliales.
- COX-3, variante de COX-
- (^) La vida media de aspirina es corta (15-20’) y es 50 veces más potente inhibiendo COX-1 que COX-2.
PROSTAGLANDINAS COMO SEGUNDOS MENSAJEROS
- Son mediadoras en la transmisión de los mensajes de hormonas tróficas sobre células efectoras. La unión de la hormona con el receptor produce un aumento de PGs, por la PG sintetasa, las que a su vez actúan sobre receptores específicos que activan la formación de AMPc, el cual estimula las funciones celulares
ACCIONES FISIOLÓGICAS
- Presión Arterial: La administración crónica de indometacina trae como consecuencia un aumento en la presión arterial.
- (^) Riñones: En perros anestesiados la indometacina es capas de producir un descenso en el flujo renal pero no así en perro despierto, por lo que se cree que la secreción de prostaglandinas intrarenales ocurre como mecanismo compensador para mantener el flujo cortical.
