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Insuficiencia Renal Crónica
Se define como Insuficiencia Renal (IR) a la pérdida de función de los riñones, independientemente de cual sea la causa. La IR se clasifica en aguda, subaguda y crónica. Mientras que la IR aguda es reversible en la mayoría de los casos, la forma subaguda lo es en menor frecuencia, y la Insuficiencia Renal Crónica (IRC) presenta un curso progresivo hacia la Insuficiencia Renal Crónica Terminal (IRCT). Esta evolución varía en función de la enfermedad causante, y dentro de la misma enfermedad, de unos pacientes a otros.
La IRC es un proceso continuo que comienza cuando algunas nefronas pierden su función y finaliza cuando las nefronas restantes son incapaces de mantener la vida del paciente, siendo necesario el inicio de tratamiento sustitutivo (diálisis o trasplante). Al estadio avanzado de la IRC se le conoce como uremia.
Las causas de la Insuficiencia renal Crónica son:
Nefropatía diabética 10 − 40 % Nefropatías vasculares 10 − 25 % Glomerulonefritis 15 − 20 % Enfermedades Quísticas 3 − 12 % Nefropatías intersticiales 8 − 18 % Causas indeterminadas 10 − 25 % Otras causas 5 − 10 %
La insuficiencia renal crónica en raras ocasiones es reversible, ya que lo más común de ver es que está progrese a pesar del retiro de la causal.
La reducción de la masa renal por las patologías previas ya mencionadas lleva a que se produzca una hipertrofia compensatoria de las nefronas restantes con un aumento de la tasa de filtración en estas nefronas. Esto produce un deterioro progresivo de las nefronas debido a la formación de esclerosis y fibrosis intersticial. Los glomérulos pierden los capilares y muestran áreas localizadas de proliferación celular y cicatrización progresiva que eventualmente causa el colapso del lecho capilar. Los túbulos, particularmente aquellos unidos a los glomérulos cicatrizales están atrofiados y, a menudo, rodeados por células inflamatorias. Hay una fibrosis difusa caracterizada por un aumento de la deposición del colágeno y, en la matriz extracelular, gran cantidad de depósitos lipídicos y aumento del número de fibroblastos. La microscopía electrónica se encuentra un espesamiento de la membrana basal glomerular y tubular en los estadios precoces de la enfermedad y una condensación de material amorfo en las etapas tardías.
La alteración de la función glomerular y tubular se correlaciona con el daño histológico. En los estadios precoces aparece proteinuria que es seguida de una disminución del filtrado glomerular y del flujo sanguíneo renal. La atrofia tubular se manifiesta por una alteración progresiva de la capacidad de concentración urinaria y de la excreción de ácidos. La velocidad de progresión de la enfermedad renal no tiene relación con la etiología de la enfermedad que le diera origen y es característica de cada individuo en particular (R. Barone y col. Revista de Nefrología Diálisis y Trasplante 17: 3−22, 1987).
Fisiopatología del daño glomerular
Brenner y colaboradores formularon una hipótesis unificadora que sostenía que cuando hay una pérdida de nefrones, los nefrones remanentes se adaptan hipertrofiándose e hiperfiltrando para compensar la pérdida inicial de la función y, más tarde, víctimas de esa sobrecompensación, van a la glomeruloesclerosis que
destruye nuevas unidades y perpetúa el ciclo hasta la destrucción final y total del parénquima renal. Esta hipótesis fue avalada por estudios de micropunción efectuados en ratas que demostraron que después de 2−4hs de uninefrectomía, los nefrones remanentes exhiben un aumento del filtrado glomerular del orden del 83%. Siendo este aumento producto, fundamentalmente, del aumento del flujo plasmático por nefrón, el cual es resultado de una vasodilatación de ambas arteriolas: aferente y eferente. Este aumento del flujo plasmático generaría un aumento de la presión hidráulica de los capilares glomerulares y del gradiente de presión transcapilar sin que necesariamente se registren cambios en el coeficiente de ultrafiltración.
Por otra parte, se pudo demostrar que el aumento agudo de la ingesta protéica es capaz de inducir una respuesta de hiperfiltración siempre y cuando haya buena función renal remanente. Esta capacidad de hiperfiltrar o de usar la reserva funcional ante una carga protéica se agotará en estadios más avanzados de la enfermedad y esto podría usarse como indicador de comienzo de la progresión de la enfermedad renal.
Todos estos hechos, alteraciones hemodinámicas por la reducción de la masa renal y protección por la restricción proteica llevaron a explorar el perfil hormonal en distintas situaciones y pudo encontrarse una asociación entre dieta hiperproteica y aumento de la renina plasmática. Hoy sabemos que la progresión hacia la insuficiencia renal terminal de la mayoría de las enfermedades renales es productos de los efectos intercrinos, parácrinos, autócrinos y endocrinos de la Angiotensina II. Todos los componentes del Sistema Renina Angiotensina, incluyendo el substrato (angiotensinógeno), las enzimas comprometidas en la síntesis y degradación de la angiotensina así como los receptores para angiotensina están presentes en el riñón. La concentración intrarrenal de Angiotensina II es, aproximadamente, 1000 veces más grande que la de los niveles circulantes.
Asimismo pudo demostrarse que la dieta rica en proteínas modulaba la distribución de las células que contienen y expresan el gen de la renina dentro de los vasos renales (a lo largo de las arteriolas aferentes). La renina inmunoreactiva se encontró más aumentada en los animales que recibían dieta hiperproteica siendo también mayor el porcentaje de aparatos yuxtaglomerulares (AYG) conteniendo renina y mayor la longitud de inmunotinción a lo largo de las arteriolas. Las señales de hibridización para mRNA de renina se limitaron a la vasculatura y la intensidad de hibridización, que es función del contenido de mRNA, fue mayor en los animales que recibían dieta rica en proteínas.
Toda esta información impulsó el tratamiento de la insuficiencia renal crónica, en animales de experimentación primero y en el hombre después, con dietas restringidas en proteínas y/o con inhibidores del sistema renina angiotensina, asociados siempre a un estricto tratamiento de la hipertensión sistémica si la hubiere y a un control de la glucemia si fuere necesario. Estas medidas terapéuticas han sido exitosas en los animales de experimentación y en la mayoría (2/3) de los pacientes.
Sin embargo, contrariando la hipótesis de hiperfiltración enunciada previamente, se observado en estudios seriados, por micro punción, que los glomérulos con hiperflujo e hipertensión, no siempre iban a la glomeruloesclerosis, y que los glomerulos que se comprometían eran más bien de un tamaño aumentado (como se aprecia en los pacientes con diabetes, insuficiencia cardíaca congestiva, etc.). Ciertos genes implicados en el crecimiento glomerular, tales como los del sistema renina angiotensina pueden amplificar los mecanismos de cicatrización. Se ha descrito una asociación entre el predominio del alelo D de la enzima conversora con niveles más altos de actividad del sistema renina angiotensina y mayor susceptibilidad a padecer enfermedad renal. Esta asociación se encontró en pacientes con nefropatía diabética.
El aumento de los niveles de Angiotensina II, efector primario del sistema renina angiotensina, producido en la periferia o localmente, induce el aumento de la expresión de otros factores tales como: factor transformador
Los mayores esfuerzos se han orientado a bloquear el TGF−b y el PAI−1. Otra estrategia es bloquear la señal de transducción desde el receptor (inhibiendo la tirosina quinasa) para impedir la actividad mitótica de PDGF o EGF. También se han ensayado anticuerpos contra el TNF−a y es de interés poder inhibir, usando antagonistas del receptor, a la IL−1 que participa en la proliferación de fibroblastos transformados. Otro recurso a tener en cuenta es aquel destinado a disminuir la proliferación de los fibroblastos usando inhibidores tales como la mitomicina C.
− La inhibición de la síntesis de la matriz extracelular puede resultar de la inhibición de factores de transcripción (Sp1 y NF−1) que afectan la actividad promotora del gen del colágeno por mitramicina, droga que se acopla al DNA. El interferón , , gamma y la pentoxifilina y pentifilina (metilxantinas) inhiben el acoplamiento del factor NF−1 al promotor del gen del colágeno 1. El interferón gamma es también un antifibrótico que disminuye la proliferación de los fibroblastos y reduce la expresión de a actina de músculo liso que es un marcador de la activación de fibroblastos y revierte la estimulación del colágeno por TGF−b. Otro grupo de drogas que pueden inhibir la fibrosis son los glucocorticoides que disminuyen el mRNA del colágeno y la colchicina que, además de inhibir la síntesis del colágeno aumenta la expresión de la colagenasa. − También se pueden inhibir competitivamente enzimas (prolil 4 hidroxilasa y prolil 4 hidrolasa) que participan en el ensamblaje de las cadenas polipeptídicas del colágeno usando prodrogas que luego de ser metabolizadas se transforman en productos activos. La inhibición de otra enzima, la lisil oxidasa, que modifica un paso postranslacional del colágeno, torna al colágeno más suceptible a ser degradado.
Finalmente, es posible estimular la degradación de la matriz mesangial que normalmente se produce por metaloproteinasas que son activadas por plasmina e inhibidas por inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP−I y TIMP−II). El recurso en este caso sería inhibir los inhibidores de las metaloproteinasas inhibiendo el TGF−b y/o dando dieta hipoprotéica. También puede estimularse la colagenasa por lecitina poliinsaturada o relaxina que aumenta la colagenasa e inhibe TIMP−1.
Otros compuestos vasoactivos (Endotelinas, tromboxano A2 y Prostaglandinas) están también aumentados en la insuficiencia renal progresiva pero aún se desconoce el papel exacto en su fisiopatología.
Por otro lado estudios recientes a nivel celular nos permiten decir que, durante la injuria tisular, mecanismos de daño primariamente inmunológicos que afectan el glomérulo, túbulointersticio y vasculatura, generan un flujo de macrófagos y linfocitos que inducen la liberación de citoquinas y quimiocinas que llevan a la activación de fibroblastos residentes y posiblemente de otros tipos de células tales como las células tubulares. Estos mediadores de la activación de fibroblastos pueden liberarse también de células glomerulares y epiteliales tubulares. Además parece que esta interacción puede inducir cambios fenotípicos de las células renales residentes (mesangio glomerulares, epiteliales, tubulointersticiales y perivasculares).
La modulación fenotípica de las células residentes se asocia a la expresión de proteínas del citoesqueleto adquiriendo características de células de músculo liso y de fibroblastos. Estos cambios contribuyen a la fibrosis y cicatrización. Estas células proliferan y comienzan a sintetizar matriz extracelular, proceso que puede ser reversible si simultáneamente aumenta la degradación de la matriz en la fase de resolución del proceso inflamatorio inicial o no., si persiste el deposito de material extracelular por mucho tiempo lleva a la destrucción del órgano.
Las membranas basales forman el andamiaje de apoyo a las células renales y ayudan a mantener la arquitectura del riñón, para que este cumpla con las funciones esenciales de filtración, concentración y dilución. Se ha podido determinar que no son sólo una mera estructura de soporte sino que son determinantes activos de la morfología, proliferación, fisiología, estado metabólico, perfil de síntesis y tipo de respuesta a
citoquinas y factores de crecimiento. Estas interacciones están mediadas por receptores que no solamente transfieren información desde el medio extracelular hacia la célula sino que también afectan la interacción entre células y matriz extracelular a través de su activación y cambio de afinidad. Además de la interacción de las células con la matriz extracelular, las células interactúan entre sí y con los elementos circulantes. Estas interacciones se producen a través de las mismas moléculas que intervienen en la interacción célula y matriz mesangial así como también a través de moléculas de adhesión. Esta interacción célula a célula no solo juega un importante rol en la morfogénesis renal y en el mantenimiento de la polaridad celular, esencial para los procesos de reabsorción y secreción tubular, sino también para que los leucocitos y plaquetas localicen e inicien los fenómenos inflamatorios y de trombosis que serán determinantes del grado y gravedad del daño renal consecutivo a injurias dispares.
Consecuencias generalizadas de la IRC
Durante la evolución de la IRC se van a producir una serie de alteraciones en órganos y sistemas, que van desde cuadros prácticamente imperceptibles, hasta la sintomatología florida y alteraciones analíticas de la uremia. A continuación comentaremos brevemente estas alteraciones.
Alteraciones Hidro−electrolíticas : En las primeras fases de la IRC las nefronas sanas son capaces, incrementando su trabajo, de mantener un buen equilibrio hidroelectrolítico. A medida que se destruyen más nefronas, comienza a aparecer en sangre aumento del fósforo y del potasio al no eliminarse, disminución del calcio por la reducción en la producción de vitamina D por el riñón, y del sodio generalmente por dilución al retenerse agua. Además, los riñones son incapaces de eliminar los ácidos producidos normalmente, apareciendo acidosis.
Alteraciones hematológicas : en la IRC es frecuente la existencia de anemia y tendencia al sangrado. La anemia de la IRC es debida, principalmente, al déficit de eritropoyetina. La eritropoyetina es una hormona que se produce en el riñón y que es la que estimula a la medula ósea para que produzca los glóbulos rojos. El tratamiento de la anemia en la IRC es mediante tratamiento con eritropoyetina humana recombinante (EPO).
Aunque no se ha conseguido dilucidar completamente la patogenia de la diátesis hemorrágica en la uremia, los estudios realizados apuntan hacia la existencia de una alteración del funcionalismo plaquetario y de su interacción con el subendotelio vascular, ya que no se han descrito alteraciones importantes de la coagulación o la fibrinolisis en estos pacientes.
El estudio de la coagulación no ha demostrado alteraciones que expliquen el sangrado urémico. La prolongación del tiempo de protrombina descrita en los primeros estudios no era constante y de escasa magnitud, y era probablemente debida a insuficiencia hepática y/o a déficit de vitamina K. De hecho, en los últimos años se ha descrito la existencia de un estado de hipercoagulabilidad subyacente en estos pacientes. Por otro lado, la fibrinolisis no sólo no está aumentada, sino que frecuentemente se halla disminuida en la uremia. El recuento plaquetario se halla dentro del rango de la normalidad en la uremia, aunque se han descrito trombocitopenias leves. De todas formas, la trombopenia no es constante ni de magnitud suficiente para adquirir repercusión clínica.
Se ha comprobado que el tiempo de sangría, un marcador global de la hemostasia primaria, estaba prolongado en los pacientes con IRC. La adhesión plaquetaria a superficies extrañas estaba asimismo disminuida .La mayoría de autores han descrito que la agregación plaquetaria en respuesta a los agentes agregantes ADP, colágeno, epinefrina y trombina está disminuida, otros han observado una agregación normal o incluso aumentada en la uremia. Además, la trombopenia relativa frecuente en estos pacientes complica la interpretación de los resultados de esta prueba. La sensibilidad in Vitro de las plaquetas urémicas a diversos
DISMINUCION DE RESPUESTA DEL HUESO A 1,25(OH)2 D
Calcificación metastasica
Disminución de la producción renal de 1,25(oh)2 d
PERDIDA DE MASA DE NEFRONAS
DISMINUCION DE LA FUNCION RENAL EXCRETORA
RETENCION DE METABOLITOS TOXICOS
ACIDOSIS METABOLICA
HIPOCALCEMIA
Disminución de 1,25(oh)2 d3 circulante
DESCALCIFICACION DEL HUESO Y OSTEOPOROSIS
REMODELACION Y REDISTRIBUCION DE HUESO (OSTEOESCLEROSIS)
