¡Descarga Brucelosis: Características, Transmisión, Diagnóstico y Tratamiento y más Traducciones en PDF de Infectología solo en Docsity!
Progreso medico Brucelosis La Brucelosis, como la tuberculosis, es una infección granulomatosa crónica causada por bacterias intracelulares y requiere un tratamiento antibiótico combinado y prolongado. La enfermedad causa mucha morbilidad clínica, así como una pérdida considerable de productividad en la cría de animales en el mundo en desarrollo. En esta era del turismo internacional, la brucelosis se ha convertido en una enfermedad importada común en el mundo desarrollado. La brucelosis ha estado presente durante milenios y ha logrado eludir la erradicación, incluso en la mayoría de los países desarrollados. Una alta prevalencia en ciertas áreas geográficas es bien reconocida, aunque en gran medida subestimada (Tabla 1). La relación entre la enfermedad y el estatus socioeconómico individual se ejemplifica en los Estados Unidos, donde los programas para erradicar la brucelosis han limitado con éxito la incidencia anual de la enfermedad, que ahora ocurre predominantemente en California y Texas (que representan más de la mitad de los casos de Los Estados Unidos), con tasas relativamente altas de incidencia en Carolina del Norte, Illinois, Florida, Wyoming, Iowa y Arizona. La enfermedad generalmente se presenta en las poblaciones hispanas y probablemente está relacionada con la importación ilegal de productos lácteos no pasteurizados del vecino México, donde la enfermedad es endémica. La bacteria Brucella pertenece a la subdivisión alfa2 de las proteobacterias, junto con ochrobactrum, rizobium, rodobacter, agrobacterium, bartonella y rickettsia. La clasificación tradicional de las especies de brucella se basa en gran medida en sus huéspedes preferidos. Hay seis patógenos clásicos, de los cuales cuatro son zoonosis humanas reconocidas. La presencia de lipopolisacárido áspero o liso se correlaciona con la virulencia de la enfermedad en humanos. Dos nuevas especies de brucella, provisionalmente llamadas Brucella pinnipediae y B. cetaceae, han sido aisladas de los anfitriones marinos en los últimos años. Las características taxonómicas de las especies y biotipos de brucella se resumen en la Tabla 2. Brucella es un género monoespecífico que debe ser llamado B. melitensis, y todas las demás especies son subtipos, con una homología interespecie por encima del 87 por ciento. La diferencia fenotípica y la preferencia del huésped se pueden atribuir a varios proteomas, como lo ejemplifican marcadores específicos de proteínas de membrana externa. Todas las especies de brucella parecen haber surgido de un ancestro común al que B. suis biotype 3 comparte similitud particular. Aunque la exactitud científica de esta clasificación no puede ser discutida, su practicidad ha sido objeto de escrutinio. El genoma de b. melitensis La secuenciación completa del genoma de B. melitensis se logró en 2002. La secuenciación completa de B. abortus y B. suis también se ha logrado recientemente. B. melitensis contiene dos replicones circulares de 1,1 y 2,2 Mb, respectivamente, con un contenido de GC de 57 perbencia y
sin plásmidos; Se secuenciaron 3197 marcos de lectura abiertos, 2487 de los cuales tenían una función asignada. B. abortus biovars 1 y 4 y B. suis biotype 1 son notablemente similares a B. melitensis. En cambio, los biotipos B. suis 2 y 4 se componen de dos replicos de 1,35 y 1,85 Mb, respectivamente, mientras que B. suis biotype 3 se compone de un único replico circular de 3, Mb. Características patógenas La serie de interacciones huésped-microbio que tiene lugar en los seres humanos difiere en muchos pasos cruciales de los mecanismos patógenos reconocidos por primera vez en modelos animales. Brucella es inusual de varias maneras. En primer lugar, la bacteria no tiene factores de virulencia clásicos, como exotoxinas o endotoxinas, y su patogenicidad lipopolisacárido no es típica. En segundo lugar, exhibe una tendencia a invadir y persistir en el huésped humano a través de la inhibición de la muerte celular programada. Brucella invade la mucosa, después de lo cual los fagocitos ingieren los organismos. En los llamados fagocitos no profesionales, la internalización requiere el gasto de energía, y los inhibidores del metabolismo energético y la endocitosis mediada por receptores pueden suprimir esta respuesta. Brucella tiene un sistema de dos componentes llamado BvrS/BvrR, que codifica para un sensor de histidina quinasa y controla la expresión de los determinantes moleculares necesarios para la invasión celular. Después de la ingestión, la mayoría de las brucelas se eliminan rápidamente por fusión fagosoma. De esas bacterias, entre el 15 y el 30 por ciento sobreviven en la evolución gradual de los compartimentos que contienen brucelas, en los que se produce una rápida acidificación. La forma en que se forma este entorno único se entiende incompletamente, pero es responsable de limitar la acción antibiótica y explica la discrepancia entre los estudios in vitro y los eventos in vivo. La inducción del virB operon a través de un sistema de secreción tipo IV (un sistema mediante el cual se transfieren macromoléculas) es de suma importancia durante el movimiento intracelular de brucella. La replicación de la bacteria tiene lugar en el retículo endoplasmático sin afectar la integridad de las células huésped. Después de la replicación, las brucelosas se liberan con la ayuda de hemólisinas y necrosis celular inducida (Fig. 1). La respuesta del anfitrión en humanos La respuesta del anfitrión en humanos refleja características únicas de brucella. El lipopolisacárido liso no activa la vía de complemento alternativo. Brucella es resistente al daño de las células polimorfonucleas debido a la supresión de la mieloperoxidasa – sistema de peróxido-haluro de hidrógeno y superóxido de cobre-zinc dismutasa y la producción de inhibidores de monofosfato de adenilato y monofosfato de guanilo. Se ha documentado una actividad deteriorada de las células asesinas naturales y la generación deteriorada de macrófagos de los intermedios de oxígeno reactivo y los factores reguladores del interferón. Los linfocitos CD4 desempeñan un papel limitado, ya sea facilitando la expansión clonal de otras células citolíticas, como CD8, o funcionando como efectos citolíticos. Un aumento de los linfocitos CD4 y CD8 de g/d is característicos en la brucelosis, como es la importancia de un receptor de células T Vg9Vd.
El consumo de productos lácteos sin pasteurizar, especialmente leche cruda, queso blando, mantequilla y helado, es el medio de transmisión más común. El queso duro, el yogur y la leche agria son menos peligrosos, ya que se realiza una fermentación tanto propiónica como láctica. La carga bacteriana en los tejidos musculares animales es baja, pero el consumo de delicias tradicionales poco cocidas como el hígado y el bazo se ha implicado en la infección humana. La transmisión aérea de la brucelosis se ha estudiado en el contexto del uso de la brucelosa como arma biológica. De hecho, B. suis fue el primer agente contemplado por el Ejército de los Estados Unidos como un arma biológica potencial y todavía se considera en esa categoría. En un escenario hipotético de ataque, se estimó que la liberación de una forma aerosolizada de brucela en circunstancias óptimas para la dispersión causaría 82.500 casos de brucelosis y 413 muertes. Los casos de brucelosis adquiridas en laboratorio son los ejemplos perfectos de propagación de la enfermedad por aire. Después de entrar en el cuerpo humano y ser tomado por linfocitos de tejido local, brucelas se transfieren a través de los ganglios linfáticos regionales en la circulación y posteriormente se siembran por todo el cuerpo, con tropismo para el sistema reticuloendotelial. El período de inoculación generalmente oscila entre dos y cuatro semanas. La categorización clásica de la brucelosis como aguda, subaguda o crónica es subjetiva y de interés clínico limitado. Cuatro especies de brucella pueden causar enfermedades humanas: B. melitensis, B. abortus, B. suis, y B. canis. También ha surgido una enfermedad de especies marinas. La gran mayoría de los casos en todo el mundo se atribuyen a B. melitensis. Un estudio reciente no reportó ninguna diferencia clínica entre los casos causados por B. melitensis y los causados por B. abortus. Faltan datos suficientes sobre la virulencia y la presentación clínica de biotipos de B. melitensis, aunque los biotipos separados que predominan en varias regiones —por ejemplo, el tipo 2 en el noroeste de Grecia, el tipo 3 en Turquía y el tipo 1 en España— pueden explicar variaciones en la presentación clínica (Tabla 3). La brucelosis humana se describe tradicionalmente como una enfermedad de las manifestaciones proteicas. Sin embargo, la fiebre es invariable y puede ser escupida y acompañada de rigores, si la bacteriemia está presente, o puede ser recurrente, leve o prolongada. La transpiración maloliente es casi patognomónica. Los síntomas constitucionales generalmente están presentes. El examen físico es generalmente inespecífico, aunque la linfadenopatía, la hepatomegalia o la esplenomegalia a menudo están presentes. La enfermedad osteoarticular es universalmente la complicación más común de la brucelosis, y existen tres formas distintas: artritis periférica, sacroiliitis y espondilitis. La artritis periférica es la más común y no es una nada, ya que generalmente involucra las rodillas, caderas, tobillos y muñecas en el contexto de una infección aguda. Las articulaciones protésicas también pueden verse afectadas en la artritis periférica. La brucelosis también se ha propuesto como causa de la artritis reactiva. Una segunda forma, caracterizada por sacroiliitis, se diagnostica fácilmente, también generalmente en el contexto de la brucelosis aguda. Por otro lado, una tercera forma de enfermedad osteoarticular, la espondilitis, sigue siendo notoriamente difícil de tratar y a menudo parece resultar en daño residual. La columna lumbar es el sitio habitual de afectación. La espondilitis se puede diagnosticar fácilmente con radiografía simple, en la que se puede identificar el signo característico de Pons (una erosión escalonada del margen vertebral del anterosuperior),
o con centellografía e imágenes magnéticas. Esta última técnica de imagen es popular y produce escaneos impresionantes, pero es costosa y no siempre disponible. Las complicaciones osteoarticulares a veces están relacionadas con una predisposición genética, con datos recientes que sugieren una asociación con HLA-B39. El sistema reproductivo es el segundo sitio más común de brucelosis focal. La brucelosis puede presentarse como epididimoorquitis en los hombres y a menudo es difícil diferenciarse de otras enfermedades locales. No se ha estudiado adecuadamente el efecto de la inflamación local sobre la función testicular posterior. La brucelosis en el embarazo representa un riesgo sustancial de aborto espontáneo. La hepatitis es frecuente, generalmente se manifiesta como transaminasemia leve. El absceso hepático y la ictericia son raros. Los granulomas pueden estar presentes en muestras de biopsia hepática en casos de B. melitensis y B. abortus. La ascitis a menudo está presente, ya sea como una exacerbación temporal de la enfermedad hepática preexistente o como peritonitis franca. El sistema nervioso central está involucrado en 5 a 7 por ciento de los casos en la mayoría de los estudios, y tales complicaciones a menudo tienen un pronóstico siniestro. Se han notificado casos de meningitis, encefalitis, meningoencefalitis, enfermedad meningovascular, abscesos cerebrales y síndromes desmielinizantes. La endocarditis sigue siendo la principal causa de mortalidad en el curso de la brucelosis. Por lo general, involucra la válvula aórtica y, por lo general, requiere un reemplazo inmediato de la válvula quirúrgica. El reconocimiento temprano, el tratamiento antibiótico adecuado y la ausencia de signos de insuficiencia cardíaca pueden guiar al practicante hacia un tratamiento prolongado y conservador. Las complicaciones respiratorias de la brucelosis se consideran raras. Una revisión multinacional reciente de casos con complicaciones respiratorias indicó que aproximadamente el 16 por ciento de los casos tenían afectación pulmonar que incluía neumonía lobar y derrames pleurales. En resumen, prácticamente todos los órganos y sistemas del cuerpo humano pueden verse afectados en la brucelosis, un hecho que subraya la importancia de incluir la brucelosis en el diagnóstico diferencial en áreas de enfermedad endémica, incluso si las características clínicas no son totalmente compatibles. El hemograma se caracteriza a menudo por leucopenia leve y linfocitosis relativa, junto con anemia leve y trombocitopenia. La pancitopenia en la brucelosis es multifactorial y se atribuye al hiperesplenismo y a la afectación de la médula ósea. En raras ocasiones, la pancitopenia marcada o los déficits aislados pueden atribuirse a la coagulación intravascular difusa, la hemofar odiabasis o la destrucción celular mediada inmunológicamente. Situaciones especiales Las recaídas, a una tasa de alrededor del 10 por ciento, suelen ocurrir en el primer año después de la infección, a menudo son de mayor gravedad que la enfermedad inicial, y pueden tratarse con un curso repetido de los regímenes antibióticos habituales. La mayoría de los casos de recaída son
inmunoglobulinas de clase M con Francisella tularensis, Escherichia coli O116 y O157, Salmonella urbana, Yersinia enterocolitica O:9, Vibrio cholerae, Xanthomonas maltophilia, y Afipia clevelandensis; y el porcentaje de casos en los que no se produce la seroconversión. La falta de seroconversión puede atribuirse a la realización de pruebas al principio del curso de la infección, a la presencia de anticuerpos de bloqueo o al fenómeno llamado "prozone" (es decir, la inhibición de la aglutinación a bajas diluciones debido a un exceso de anticuerpos o a factores séricos no específicos). Algunas de estas deficiencias pueden superarse mediante modificaciones como la adición de EDTA, 2-mercaptoetanol, o globulina antihumana. Otras variaciones de las pruebas de aglutinación no han demostrado ser superiores. Sin embargo, una nueva prueba de dipstick ofrece una alternativa diagnóstica rápida y fiable en la brucelosis aguda. No se ha demostrado consistentemente la superioridad de la mayoría de las otras pruebas de aglutinación sobre la prueba de aglutinación sérica. Las pruebas de aglutinación sérica tienen un inconveniente importante en el hecho de que no son adecuadas para el seguimiento del paciente, ya que los títulos pueden permanecer altos durante un período prolongado. Los ensayos inmuno absorbentes indirectos ligados a enzimas (ELISA) suelen utilizar proteínas citoplasmáticas como antígenos. ELISA mide las inmunoglobulinas de clase M, G y A, lo que permite una mejor interpretación de la situación clínica y supera algunas de las deficiencias de la prueba de aglutinación sérica. Una comparación con la prueba de aglutinación sérica produce una mayor sensibilidad y especificidad. En pacientes con neurobrucellosis, ELISA ofrece ventajas diagnósticas significativas sobre los métodos de aglutinación convencionales. En total, los perfiles de anticuerpos no tienen correlaciones clínicas específicas, y los títulos a menudo permanecen altos durante un período prolongado. El paciente asintomático con un título positivo aislado de inmunoglobulinas de clase G y A, o solo inmunoglobulinas A, no se ha estudiado adecuadamente. Existen variaciones de ELISA, como ELISA competitiva y ELISA sándwich, que pueden resultar útiles como herramienta de seguimiento. El desarrollo de una reacción en cadena de polimerasa específica (PCR) es un avance reciente. La PCR es rápida, se puede realizar en cualquier tejido corporal, y puede producir resultados positivos tan pronto como 10 días después de la inoculación. Fue desarrollado por primera vez para la brucelosis en 1990, utilizando un fragmento de 635-bp de B. abortus strain. Posteriormente, se han utilizado dos secuencias genéticas principales como objetivos: la secuencia del gen 16S rRNA, que presenta una homología total específica del género y ha sido satisfactoria en entornos clínicos, y el gen BCSP31, que codifica una proteína inmunogénica de la membrana externa de B. abortus y ha sido ampliamente estudiada en la práctica clínica. La reactividad cruzada con ochrobactrum se nota esporádicamente con ambas técnicas. Una comparación de las dos técnicas mostró superioridad del objetivo de RRNA 16S en términos de sensibilidad. La PCR anidada ha demostrado tener una especificidad y sensibilidad superiores, aunque es más propensa a la contaminación. La PCR en tiempo real es probablemente la herramienta de diagnóstico del futuro, ofreciendo la posibilidad de resultados en 30 minutos. PCR ELISA es otra nueva variación prometedora. Existen otras variaciones de la PCR, como la PCR arbitrariamente cebada, la PCR con amplificación aleatoria del ADN polimórfico y una PCR multiplex específica que puede diagnosticar de forma concomitante brucelosis, fiebre Q, peste y ántrax y fue desarrollado con fines de defensa de bioguerra. Aunque la PCR es muy prometedora, la estandarización de los
métodos de extracción y la configuración es deficiente, y todavía se necesita una mejor comprensión de la importancia clínica de los resultados. Tratamiento El tratamiento de la brucelosis humana debe incluir antibióticos que puedan penetrar los macrófagos y pueden actuar en el ambiente intracelular ácido. Existe una necesidad general de tratamiento combinado, ya que todas las monoterapias se caracterizan por tasas de recaída inaceptablemente altas. Los profesionales deben sopesar cuestiones tales como la duración óptima del tratamiento, los regímenes rentables y convenientemente administrados, la farmacocinética y la farmacodinámica favorables, y la atención a los factores de virulencia locales. La discrepancia general entre los hallazgos in vitro y las observaciones in vivo impide el estudio de patrones de resistencia de brucelosis o la evaluación in vitro de la eficacia de los antibióticos individuales. La Tabla 4 resume la información sobre los diversos antibióticos que se utilizan para tratar la brucelosis. En 1986, la Organización Mundial de la Salud publicó directrices para el tratamiento de la brucelosis humana. Las directrices discuten dos regímenes, ambos usando doxiciclina durante un período de seis semanas, en combinación con estreptomicina durante dos a tres semanas o rifampicina durante seis semanas. Ambas combinaciones son los tratamientos más populares en todo el mundo, aunque no se utilizan universalmente. El régimen de estreptomicinación es un poco más eficaz en la prevención de la recaída. Esto puede estar relacionado con el hecho de que la rifampicina regula hacia abajo los niveles séricos de doxiciclina. Sin embargo, la administración parenteral de estreptomicina exige el ingreso hospitalario o la existencia de una red de atención de salud adecuada, que a menudo están ausentes en áreas de enfermedad endémica. Por otro lado, el uso de rifampicina en zonas en las que la brucelosis es endémica, donde la tuberculosis también suele ser endémica, suscita preocupación por el desarrollo de la resistencia comunitaria a la rifampicina. Se han utilizado combinaciones de medicamentos alternativos, incluidos otros aminoglucósidos (por ejemplo, gentamicina y netilmicina). Trimethoprim-sulfamethoxazol es un compuesto popular en muchas áreas, generalmente utilizado en regímenes triples. Las quinolonas son una alternativa. Se han probado clínicamente varias combinaciones que incorporan ciprofloxacino y ofloxacino, produciendo una eficacia similar a la de los regímenes clásicos. Sólo existen observaciones in vitro para moxifloxacino y levofloxacino. Aunque se han utilizado quinolonas y seguirán utilizándose, el costo de este enfoque sigue siendo un inconveniente importante. La acción de los macrólidos se atenúa en el ambiente fagosomal ácido, y por lo tanto estos agentes no son útiles en la brucelosis. La mayoría de las complicaciones de la brucelosis se pueden tratar adecuadamente con regímenes estándar. La administración prolongada de regímenes triples se utiliza para la neurobrucelosis. La adición de esteroides en neurobrucellosis no ha demostrado ser consistentemente beneficioso. Un metaanálisis reciente de la eficacia de varias combinaciones de espondilitis abogó por una duración del tratamiento de al menos tres meses; la superioridad de cualquier régimen en particular no podía ser probada. Las quinolonas pueden resultar rentables en espondilitis, según los resultados preliminares.
