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AUTOINMUNIDAD
GENERALIDADES
El sistema inmune nos defiende del ataque de agresores externos e internos. Las células que lo integran aprenden, durante su desarrollo y maduración, a reconocer y respetar los Ags propios y a reconocer y atacar todo lo extraño. No obstante, en ocasiones se vuelve contra lo propio y al atacarlo genera procesos inflamatorios perjudiciales. Se cree que el ataque a lo propio ocurre por error o defecto del sistema.
Autoinmunidad La autoinmunidad es el proceso por el cual el sistema inmune del organismo ejerce una respuesta inmune contra un antígeno propio, desencadenando un proceso patológico.
Epidemiologia
Las enfermedades autoinmunes, EAIs, afectan alrededor del 5% de los seres humanos, especialmente a las mujeres. Las EAIs tienen una incidencia de 90/100.000 habitantes y una prevalencia de 3225/100.000 y en el 80% de los casos afectan a mujeres en edad reproductiva. Varias EAIs comparten signos y síntomas, mecanismos fisiopatológicos y factores genéticos, Por ejemplo, la artritis reumatoide, la diabetes tipo 1, y enfermedad celíaca, son tres afecciones que tienen características genéticas similares.
ETIOLOGÍA
- Factores genéticos - Factores ambientales - Factores inmunológicos - Factores hormonales
FACTORES GENETICOS.
- Las enfermedades autoinmunes (EAI) son poligenicas, es decir, que una misma enfermedad esta codificada por varios genes. - Aunque los factores genéticos son una importante causa para el desarrollo de la enfermedad, no es 100 % seguro, se a demostrado con estudios de gemelos monoocigotos que las EAI solo se desarrolla nentre 20 -60 % de los casos. - La predisposición familiar influye en las EAI. Los genes HLA, localizados en el brazo corto del cromosoma seis, son los responsables de las asociaciones más fuertes con diferentes EAI. Principalmente los alelos del HLA-D1B1 y HLA-DRB1. Otros genes no- HLA también están presentes en las EAI, como por ejemplo gen TAGAP, localizado en 6q25.3, en caucásicos, se asocian con artritis reumatoide, diabetes tipo 1 y enfermedad celíaca - Como muchos factores genéticos pueden ser compartidos se sospecha que varias EAIs puedan tener una causa común, fenómeno que se ha denominado tautología (decir lo mismo),. Es decir, que una EAI es similar a una segunda y a una tercera y así sucesivamente. Tienen una fisiopatología similar. En las afecciones órgano específicas prima el efecto de los LsT en tanto que en las sistémicas el de los LsB. - Cuando tres o más EAIs coexisten se habla de “síndrome autoinmune múltiple”. Si hay varios individuos de una misma familia con la misma EAI se habla de “enfermedad autoinmune familiar”, pero si se trata de distintas EAI en la misma familia, se llama “autoinmunidad familiar
- Epigenética.. cambio en los genes porel factor ambiental. generalmente por , la metilación del ADN y la modificación de las histonas - Ancestria: ascendencia geográfica y genetrica ( familia) - Edad: a medida que uno envejece, existe una disminución de los LsTreg, que se asocia a las EAI
FACTORES AMBIENTALES.
La interacción entre los factores ambientales y el individuo que desarrollará una EAI se conoce como la ecología autoinmune.
Factores medio ambintales : Agentes físico-químicos, infecciones, estilo de vida (dieta, ejercicio, estrés), factores sociales (estrato socioeconómico, familia, amigos, servicios de salud, empleo) y factores psicológicos (autoestima, autoconcepto, relaciones con la familia y amistades, estrés, creencias culturales)
Infecciones : Las asociaciones entre algunas infecciones y determinadas afecciones autoinmunes, pueden ser atribuidas bien a mimetismo molecular o activación de mecanismos que rompen la tolerancia hacia lo propio con la generación de LsT auto-reactivos y o con la producción de auto-Acs.
Mimetismo molecular Sustancias químicas y medicamentos : medicamentos se asocian al desencadenamiento de determinadas afecciones: procainamida e hidralazina a el lupus sistémico.
FACTORES INMUNOLOGICOS
Carencias geneticas de factores de complemento ( C1q, C4, C2) El 90% de los individuos con deficiencia de C1q y el 75% con deficiencia de C4 desarrollan lupus eritematoso sistémico. Mas de 20 locus han sido asociados con el desarrollo de diabetes I Deficiencia de IgA LA DEFICIENCIA DE ESTA IG, HACE QUE CIERTOS ANTIGENOS QUE ENTRAN POR EL TRACTO GASTROINTESTINAL SE PONGAN EN CONTACTO CON CELULAS O TEJIDOS QUE PRODUZCAN UNA RESPUEST AUTOINMUNE. Defectos de los LsB que hacen perder la tolerancia a lo propio. Alteraciones en la produccion de citoquinas LsT y CDs. Perdida de tolerancia de los LsT Si son LsT CD4 se transforman en LsTh1 que son productoras de grandes cantidades de citoquinas proinflamatorias. Si son LsTCD8, que se convierten en LsTctx atacarán células propias. Si se alteran los LsTreg, (CD4+ CD25+ Foxp3+) frenan su acción reguladora y de protección.
FACTORES HORMONALES
Las mujeres son más afectadas por las EAI El 80% al 90 % de los casos de lupus eritematoso sistémico y de síndrome de Sjögren se dan en mujeres. Dos terceras partes de los pacientes con AR son mujeres. La función del eje hipotálamo- hipófisis-glándula-suprarrenal tiene influencia en el desarrollo de algunas EAIs. Por este eje el estrés controla la producción de corticosteroides y de insulina, hormonas que influye en el funcionamiento de los fagocitos y de varias subpoblaciones de Ls. La deficiencia de la vitamina D, generea una predisposición a desarrollar lupues eritematoso sistémico.
MECANISMO DE DAÑO INMUNOLOGICO
Se clasifican en cuatro categorías según los parámetros establecidos por Gell y Coombs.
ARTRITIS REUMATOIDE
Las afecciones articulares de tipo autoinmune, son después de las alteraciones de la glándula tiroides, las enfermedades autoinmunes más comunes. La artritis reumatoide, es una afección de origen multifactorial, caracterizada por una inflamación e hiperplasia de la capsula sinovial de articulaciones diartrodiales generalmente de manos y pies, pueden llegar afectar el cartílago y el hueso subcondral a través de la generación de auto anticuerpos, esta patología puede llegar a desarrollar alteraciones sistémicas como lo son:
- Nodulosis
- Enfermedad cardiovascular
- Compromiso pulmonar.
Afecta principalmente a mujeres que a hombre en una relación de 5 a 1, donde el pico de mayor incidencia se encuentra entre la tercera y cuarta década de vida. Además que la expectativa de vida de las personas que la padece puede llegar a disminuirse de 3 a 10 años.
La etiología de la artritis reumatoide se considera multifactorial, se destacan componentes genéticos y ambientales los cuales se comportan como factores catalizadores de la enfermedad.
1. Componente genético: la herencia de la enfermedad es poligenica, se han identificado más de 50 polimorfismos asociados a la enfermedad. Donde los más importantes son los HLA-DRB1 en particular los 0101, 0401, 0404, 0405. Los pacientes poseen anticuerpos contra la anticitrulina (ACPA), presentan una enfermedad más severa, la mayoría de las asociaciones genéticas se han observado en los pacientes que poseen el ACPA. También se han detectado diversos polimorfismo asociados a la etnia que ayudan a la manifestación de la enfermedad. 2. Factor Ambiental: Se ha establecido que el principal factor ambiental de la enfermedad es el consumo del cigarrillo. El cuál es el encargado de la citrulinizacion de varias proteínas de mucosa y de la sinovial. Este efecto del tabaco actua sinérgicamente en los pacientes que expresan el HLA-DRB 0401, 0404. Por lo que se genera una aparición mas prematura de la enfermedad. 3. Hormonal: se cree esta relacionado a los niveles de estrógenos y prolactina, por lo que la afeccion puede agravarse en el embarazo y la lactancia.
Inmunopatologia.
Se divide en tres componentes los cuales son:
- Proceso autoinmune: inicia antes de las manifestaciones clínicas, se identifica a través de la detección de anticuerpos contra IgG conocida como Factor reumatoide y la identificación de otras proteínas citrulinadas. Las manifestaciones clínicas se dan acompañadas de una hiperplasia sinovial con la presencia de PMNs, Macrófagos y Linfocitos.
- Hipertrofia sinovial: los mecanismos autoinmunes producen una sinovitis, infiltrado leucocitario por migración de células, se genera una gran cantidad de citoquinas que activan el endotelio de los capilares en la capsula sinovial la facilita la migración celular. La sinovitis es acompañada con una reorganización de fibroblastos alterando la arquitectura articular y aumentando el proceso inflamatorio.
- Actividad Osteoclastica: la enorme producción de de citoquinas proinflamatorias, que logran llegar hasta el hueso subcondral generan una sobre activación de los osteoclastos, fibroblastos y la apoptosis de condrocitos.
Todo este proceso se ve acompañado por los dos tipos de inmunidad en donde la inmunidad innata estará completamente actividad favoreciendo el proceso inflamatorio a través de secreción de las citoquinas proinflamatorias. Por otro lado la inmunidad específica actuara de la siguiente manera.
Respuesta Humoral: mediada por LsB, se generan acúmulos los cuales están inducidos por la proteína APRIL que favorecerá su proliferación y también se genera la expresión de BAFF (Proteina antiapoptitica) que los inmortaliza. Los LsB son los responsables de la producción de anticuerpos anormales principalmente de la clase IgM y IgG:
a. Acs IgM: dirigidos a la Fc de las IgG este es el Factor reumatoide. b. Acs contra proteína anticitrulina: son anticuerpos dirigidos contra las proteínas en las cuales la arginina han sido sustituida por citrulina este cambio se debe a la acción de la peptidilarginina deaminasa (PAD), y esta proteínas alteradas son reconocidas como ag. c. Acs IgG dirigidos contra glucosas 6 fosfato isomerasa.
Respuesta Celular: se genera un incremento de LsT en la sinovial con participación de los LsTh1 y LsTh donde los Th17 participaran aumentando el proceso inflamatorio y los LsTh1 serán los principales responsables del daño tisular junto con la secreción de citoquinas. Y la participación junto a los macrófagos y fibroblastos.
Enfermedad y Clínica :
Las manifestaciones clínicas serán muy diversas en su comienzo, pero generalmente respetaran el siguiente patrón, iniciaran por las articulaciones distales de muñas y pies hasta llegar a articulaciones más grandes como codo o rodillas. Se caracterizan por poseer los 5 criterios de la inflamación (Calor, rubor, dolor, edema, perdida de la función). También pueden aparecer nódulos los cuales se explican como una herniación de las capsulas que ocurre a partir de la inflamación y origina la protrusión de la capsula manifestandose en ese
FACTORES AMBIENTALES:
FISICO QUIMICOS:
Exposición a la luz solar Luz ultravioleta B, altera el ADN haciéndolo inmunogénico. Destrucción de los queratinocitos y liberación de fragmentos de ADN que forma complejos inmunes, que al unirse al péptido antimicrobiano LL37, producen el daño celular, estos complejos inmunes son reconocidos por el TLR9 y genera mayor producción de IFNalfa.
AGENTES INFECCIOSOS:
Virus de Epstein Barr: activación de LsB y liberación de autoantigenos luego del daño tisular que causan.
FACTORES HORMONALES:
Afecta principalmente mujeres, la predilección es menor en los extremos de la vida, por la disminución de actividad estrogénica, Terapia de reemplazo hormonal y píldoras anticonceptivas pueden exacerbar el LES Excesiva actividad estrogénica e inadecuada actividad hormonal androgénica: Sindrome de Klinefelter.
INMUNOPATOLOGÍA (Inmunidad innata) Producción anormal de IFN por Células dendríticas. Disminución de fagocitosis de cuerpos apoptoticos Alteración del control de los LsB Defectos de proteínas de complemento.
Los Polimorfonucleares neutrófilos son los responsables del daño tisular, ya que el IFN producido por las células dendríticas, activa el proceso de netosis y favorece la formación de autoanticuerpos.
INMUNOPATOLOGÍA (Inmunidad adquirida) Trastornos de los LsT: Incremento de la expresión de la molécula de adhesión CD44 y el receptor para CXCR4, lo cual favorece el paso de los LsT a los sitios de inflamación. Acs antilinfocíticos: menos Linfocitos en sangre periférica Alteración de TCR, modifica la señalización y conduce a una deficiente producción de IL-2, lo que predispone a tener infecciones por disminución de Ls Citotoxicos Mayor producción de LsTh-17, células que están presentes en el rinon y aumentan la inflamación local y daño tisulae Presentación de auto-Ags por las DC´s y LsB a los LsT, que inducen a secretar citoquinas y a generar auto- Acs.
Trastornos de los LsB: LsB-1 y LsB-2 originan a Células plasmáticas productoras de Auto-Acs. Disminución de Acs contra Ags patógenos. Alteración de los mecanismos reguladores de la apoptosis. Auto- Acs dirigidos hacia moléculas encontradas en ciertas partes de la célula.
PRINCIPALES AUTO ANTICUERPOS:
- Anti C1q: Activa el complemento en los complejos inmunes que se precipitan en el riñón.
- Antifosfolipídicos: Fenómenos trombóticos al interferir con el funcionamiento de la proteína C.
- Acs- antileucocitarios: Activa complemento y destruye leucocitos.
- Acs- anti LsT CD3: Suprime la producción de IL-
ACCIÓN DE LAS CITOQUINAS EN PACIENTE CON LES:
PRINCIPALES ORGANOS DONDE SE DEPOSITAN LOS COMPLEJOS INMUNES:
- Piel
- Sistema Nervioso
- Riñón: Areas subendoteliales y mesangiales. Membrana basal y áreas subepiteliales.
LESIONES CARACTERÍSTICAS DEL LES:
- Afectación cutánea y articular: 83% de los casos.
- Afectación hematológica: 75% de pacientes.
- Compromiso renal: 32-60%.
- Cardiopulmonares: 33%.
- Gastrointestinal: 50%
unas ampollas flácidas que se forman en la epidermis, cuya flacidez se debe a que el techo de la vesícula está formado sólo por unas cuantas capas epidérmicas y por queratina. Es una lesión intraepidérmica. Esta afección ocurre debido a la acumulación intercelular de la epidermis de IgG dirigida contra la desmogleína I.
Muchas veces las ampollas pueden romperse y formar úlceras superficiales. Además, es la única enfermedad dermatológica que puede llegar a ser mortal, debido al desequilibrio electrolítico o infección agregada a la piel. Con los asteroides, el pronóstico a cambiado increíblemente, principalmente utilizando rituximab.
El vulgar forma vesículas firmes y resistentes en la base de la epidermis. Se encuentra en la región dermoepidérmica, y existe pérdida de la membrana basal y acumulación de líquidos entre la dermis y la epidermis. Existen anticuerpos contra la desmogléina II y complejos inmunes.
Pénfigo foliáceo.
Pénfigo vulgar.
Enfermedades auto-inmunes del árbol respiratorio.
Sarcoidosis.
Enfermedad granulomatosa sistémica que en el 90% de los casos cursa con compromiso pulmonar y en un 25% con afectación ocular como uveítis anterior.
El HLA-B8 y el haplotipo HLA-DRB1-DQB1 se acompañan de una mayor susceptibilidad. El factor ambiental no está esclarecido, pero se sospecha que sea la presencia en el aire de partículas inorgánicas de diferente índole. De igual forma, es más frecuente en el norte de Europa y en la raza negra.
Glomeruolonefritis endocapilar.
Daño renal producido por complejos inmunes que se depositan, principalmente, en el subepitelio, aunque también puede ser posible en el mesangio. Su agente etiológico más común es el S. pyogenes, que tras 10 a 20 días de infección por dicho microorganismo aparece el compromiso renal.
Hay 3 antígenos responsables del proceso: Ag de preabsorción, que se aisla de la endostreptosina, Ag de la proteína ligadora de plasminógeno , que evita la inactivación de la plasmina, proteinasa catiónica, que se precipita subendotelialmente.
Los Ac son IgG y existe activación del sistema de complemento con depósitos de C3b.
En pacientes con historia de faringitis y daño renal, no tratados, se pueden observar títulos altos de antiestreptolisinas.
