Ciclo Celular y Muerte Celular: Regulación y Tipos - Prof. Porras, Apuntes de Bioquímica

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CICLO OSCAR ESCRIBANO, PhD Decisiones^ TEMA CELULAR de^22 la célula

ECM

Destinos de la célulaQUIESCENCIAMuerte celularDIFERENCIACIÓN Proto-oncogénoncogénactivaONCOGENProto-MutaciónActivado: PROLIFERACIÓNEquilibriosupresorsupresorGenfrenaGen HOMEOSTASIS TUMOR TUMOR Protooncogén, Proto-oncogén ACTIVA oncogén NO FRENA Gen supresorinactivado y gen supresor TUMOR de tumores

CONTROL DELA FASE SCONTROL DE ¿Se ha producidodaño en el DNA? CrecimientoLA FASE G (“Modelo piezas de dominó”) celularEntorno^ Cadena de procesos (^2) ¡CONTINUARLA SÍNTESIS^ ModelosDE DNA!¿Tiene la célula eltamaño adecuado?¿Es el entorno favorable?¿Se ha replicado todo el DNA?replicación del DNAMaquinaria de¡COMENZARMITOSIS!^ de^ regulación¡ENTRAR ENCICLO!¡FINALIZAR^ ¿Están todos los cromosomasalineados en el huso?MITOSIS!^ Con mecanismos de control^ del¿Es el entorno favorable?¿Tiene la célula eltamaño adecuado? ¿Se ha producido Maquinaria de la^ en algunos puntos ciclomitosis^ celularCONTROL DELA FASE G^ Alberts, 1998 (^1) CrecimientoEntornocelular ¿Se ha producidodaño en el DNA?^ Puntos de control del ciclo celulardaño en el DNA? LA METAFASE^ CONTROL DE ¿Se ha producidodaño en el DNA?

Ser/Thr (heterodímero) quinasas, 34 Regulación‐ 40 Familia kDa, catalíticamente^ de^ CDKs^ del inactivasen^ ciclo^ mamíferos si no^ celularse unen a ciclinas

Wee1,CAK, Civ Myt1, (Thr161) Inhibidores de lasCdks Familia Cip/Kip(p21,p27,p57)Ink4 Mik1 (Thr14,Tyr15)MECANISMO (Mamíferos) ComplejosCdk/ciclina Cdk4/ciclina DCdk6/ciclina DCdk2/ciclina ECdk2/ciclina A^ DESFosfatasa^ REGULACIÓNKap1GG 21 M Cdc25C Fase del cicloafectada GGGS^ DEL 1 1 1 /S^ MPF

(p15,p16,p18, p19)^ MECANISMOS^ DECdk4/ciclina DCdk6/ciclina D^ REGULACIÓN^ DEGG^1 1 CDKs:^ CKIs

Cdk1Cyclin A^ Cdk1Cyclin B^ M Cdk2Cyclin AG 2^ CICLINAS S6KResting cellsGS^0 Cip/KipRearly/mid^ Y 4E BP14E-BP1^ Cdk2Cyclin E CDKs Nutrients late GG Akt^1 1 Cdk4/6Cyclin D Cip/KipCip/KipINK

FACTORES Biogenesis RibosomeGCell cycleProgression (^) 0 DE 3 (^) ’ AAA CRECIMIENTO G 1 P CELULAR 40STranslation 60S S6 Cdk4/6 TOR Cyclin DCyclin D 5 ’ CAP (^) eIF4s EN EN G EL 0 ‐ (^) Mnk1Mnk1 GCONTROL Pdk1 (^1) PI3KPIP3 MAPKIRS DEL Ras CICLO Mitogens

p53 EN LA PARADA EN G 1

Reparación de mutacionesParadade cicloCrecimiento normal^ Activacióntranscripción^ p21 Supervivencia^ p53Prevención o^ Antioxidantes Sestrinas^ Estrés moderado^ TIGAR^ GenesROS Interaccionesproteicas p53^ p53^ Reparacióndel DNA transcripción Pro-apoptóticos Represión p53TumorigénesisGenesPro-apoptóticos^ p53^ p53^ ActivacióntranscripciónPUMA…^ Genes^ Bax^ p53 Eliminación de células Proline oxidasa Pro-oxidantes Interacciones Estrés Severocon mutaciones proteicas^ p53GenesApoptosis oSenescencia^ PIG3^ p53^ p53^ ROS^ p53Antioxidantes transcripciónRepresión^ p53p53Genes^ PGM

Implicación p27> 90%p27* (^) p27p27p27p27 E1 E1> 80% Bone marrow (leukemia) E1E1E1p15 (^) E1> 90% en p15> 80%p15p16p16p27p16D2* (^) ***** cáncer (^) > 80% Glioma/blastoma p16p16Cdk2D1D1 D1E1 Gastrointestinal p27> 80%* (^) 70%> 90% Endometrium Cdk6Cdk4Cdk4 Cdk4p16D1p16D3* Pancreas Cdk6 (^) p130p130 p130 Cdk4 deBladder p16D1D1 BreastLung (^) Cdk4pRbpRbpRbpRbpRb pRb* genes D1****** Pituitary pRb relacionados D1 p16 > 80% D3p27 *** (^) Head and neckProstateMelanomaLiverBone (osteosarcoma)Lymphoma p130p130 Testis/Ovary Other Sarcomascon pRb Cdk4 pRbpRbpRbpRbCdk4Cdk6Cdk4Cdk4 Cdk4 p16D1 D1 (^) > 90% la D1 p16p16 (^) D1D1D1D1 70% *** proliferación *** p16 20% > 90%p16p16p16p16 E1E1 E1> 90%E1p15> 90%p27p27 Cdk4p15D2 90%p27 D2 Cdk2E1> 80% * * D3p27E1** (^) *** E1* *** celular p27p*

• • “Checkpoint”Gen “start”=CDK1 CYCLINS (^) CDKs

Rotura celular;(hinchamiento NECROSIS plasmática membranainflamación) TIPOS DE MUERTE CELULAR TIPOS DE MUERTE CELULAR^ Condensación(condensación APOPTOSIS fragmentacióndel inflamación) celular; núcleo no y^ AUTOFAGIA Vacuolas deautofagia 35 36

1.2.3. IniciaciónEjecución:Fasep53 final actúaciclo de APOPTOSIS:ETAPASmediada comocelular la apoptosis punto ypor el mecanismoproteasas de enlace^ DEL y entrePROCESO denucleasas apoptosis el control del Sustratos:Proteínas de reparación del DNA: PARP, DNAProteínas estructurales: Laminas A y BProteínas inhibidoras de la apoptosis: BclProteínas reguladoras del ciclo celular: Rb, p21, p27…ICAD (Inhibidor de CAD)^1 Activación^2 ActivaciónCaspasas^ ‐^ ‐^ ‐^ ‐caspasas (efectoras).Proteasas que cortan a sus sustratos detrás de un residuo de AspCentro activo con CysPrecursores inactivosLa proteolísis de las caspasas sólo se requiere para la activación de algunas‐‐CaspasasCaspasas^ porpor: cysteinyl^ iniciadoras:efectoras:^ dimerización/oligomerización.proteolisis‐aspartate ‐ CAD (DNAasa activada por caspasas)^ y^ dimerización‐proteasesCASPASAS ‐ 2, Bcl ‐ P ‐ x (^) L^ No^ se^ requiere^ proteolísis 40

Pro ‐ caspasa 8Ruta FLIP^ Receptores^ dede^ muerte^ de receptoresDISCextrínseca^ muerte Caspasa^ FasL^ oCasp8ProPro^ CASCADAS RupturaApoptosis Fas (^8) CaspasaCaspasa ‐‐ caspasacaspasa^ Bid proteolítica ‐‐^ t 37 ‐‐‐ Bid 37 ApafATPProCaspasa^ ‐ activaDEcaspasa ‐^1 APOPTOSOMARuta^ XIAP(Apoptosismitocondrial^ CASPASAS de 9 intrínseca^9 proteasesustratos ‐ activatingCit^ en^ Daño^ c^ factor)oDNA^ Bax Caspasas efectorasCaspasas iniciadorasEstrés^ del^ R.E IniciaciónEjecución 41 Fragmentación GolgiContracción^ Blebbing FragmentaciónCondensación^ de^ citoesqueleto,membrana cromatina nuclear^ SUSTRATOS^ DE^ CASPASAS Taylor RC et al, Nature Exposición^ la Pérdida^ y (2008)^ Ruptura internucleosomal DNA^ superficieretracción 9:231^ de^ de^ adhesión^ celularcelular^ PS ‐‐ 241 42 en del