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MANEJO DE CASOS CLÍNICOS
Caso 1: Síndrome de Down Una mujer de 35 años, embarazada de 16 semanas y sin antecedentes patológicos de interés, se presenta en la consulta de un consejero genético después de haber recogido el siguiente informe en el ginecólogo: Alfa-fetoproteína 27,2 ng/mL (0.91 MoM) Beta-hCG libre 35.6 ng/mL ( 2.17 MoM) Riesgo SD DOWN: 1 entre 179 Riesgo trisomia 18: 1 entre 28981 INTERPRETACIÓN: Riesgo alto de Síndrome de Down. Es recomendable seguir estudio.
- ¿Cómo le explicaría a la señora lo que quieren decir estos resultados?
- ¿Qué tipo de prueba adicional recomendaría hacerse a la embarazada?
- ¿Cuál es la finalidad de esta prueba?
- ¿Qué información debería dar a la embarazada antes de hacerse la prueba?
- Dé un resultado (positivo o negativo, como prefiera) del estudio. ¿Qué explicación le daría a la señora?
- La señora quiere información respecto a futuros embarazos. ¿Qué opciones le podría plantear?
- ¿Qué estudiaría en su pareja si fuese necesario?
Caso 2: Fibrosis quística
A la consulta acude una pareja de recién casados, Montse y Miguel, que quieren tener hijos. Un sobrino (Iván), hijo de la hermana de Montse, ha sido diagnosticado de fibrosis quística. Aportan un informe molecular que demuestra que Iván es homocigoto para la mutación ΔF508 del gen FQ. El obstetra les envía a una unidad de Genética. No existe consanguinidad entre Montse y Miguel. Montse pregunta si se puede quedar embarazada ya.
- Confeccione el árbol genealógico.
- ¿Qué probabilidad tiene Montse de ser heterocigota?
- ¿Le aconsejaría que se hiciese algún análisis genético?
- ¿Debería hacerse Miguel algún análisis?
- ¿Qué le aconsejaría si ambos fuesen portadores? Confeccione el árbol genealógico. Este es el árbol genealógico del caso que se nos presenta arriba 1. ¿Qué probabilidad tiene Montse de ser heterocigota? La fibrosis quística es una enfermedad autosómica recesiva con penetrancia variable. Según los datos que tenemos por la pareja, luís presenta la enfermedad y para ello se requiere los dos alelos, pues los padres del sobrino serán heterocigotos (actuando de portadores). Si no nos hablan de más casos en la familia, podríamos pensar que los padres de Montse sean o ambos heterocigotos para la enfermedad o con uno sería suficiente para al menos transmitírselo a la hermana de Montse. Por lo tanto Montse tiene un 50% de probabilidad de estar con el alelo, es decir de ser portadora. Del marido no se nos informa nada entonces según esto la probabilidad de tener una descendencia con la enfermedad depende del marido, que sea heterocigoto o
ff
Pilar es una recién casada de 25 años que acude a la consulta porque quiere quedarse embarazada, pero su primo materno (el hijo del hermano de la madre de Pilar) tiene síndrome de Down. Ella está preocupada y pide consejo acerca de cómo lo puede prevenir.
- ¿Le pediría los informes clínicos, cariotípicos, etc. del primo materno?
- Si el cariotipo del primo fuese (47,XY,+21), ¿necesitaría Pilar realizarse algún análisis genético?
- Si el cariotipo del primo fuese (46,XY,der(13:21)(q10;q10), +21) ¿estaría indicado el estudio cariotípico de Pilar? ¿Aconsejaría realizar cariotipos a otros miembros de la familia?
- Si Pilar fuese portadora de la translocación (45,XX,der(13:21)(q10;q10). ¿Qué le aconsejaría? 1. ¿Le pediría los informes clínicos, cariotípicos, etc. del primo materno? El síndrome de Down (la trisomía del 21), es una enfermedad genética, aunque no en todos los casos se debe a una herencia, sino que podríamos estar hablando de una no disyunción gamética. Pero aun así, sería interesante tener los informes clínicos del primo de Pilar para intentar conocer el origen del problema. 2. Si el cariotipo del primo fuese (47,XY,+21), ¿necesitaría Pilar realizarse algún análisis genético? En este caso la trisomía se debe a un problema en la no disyunción gamética, por lo que a priori no haría falta hacerse pruebas genéticas Pilar. 3. Si el cariotipo del primo fuese (46,XY,der(13:21)(q10;q10),+21) ¿estaría indicado el estudio cariotípico de Pilar? ¿Aconsejaría realizar cariotipos a otros miembros de la familia? Si el cariotipo obtenido del Primo fuera 46,XY,der(13:21)(q10;q10),+21 indica que tiene 46 cromosoma pero entre ellos hay un cromosoma derivado del 13 y 21, más un cromosoma 21. Sería interesante tener el cariotipo de Pilar para ver si presenta el cromosoma derivado. En caso de que al observar los cariotipos se viera que lo presenta, esto procedería por vía materna, y a priori para saber si el hijo de Pilar puede presentar algo de esto no sería necesario asesorar realizar más cariotipo a ningún individuo más de la familia. 4. Si Pilar fuese portadora de la translocación (45,XX,der(13:21)(q10;q10). ¿Qué le aconsejaría? Este tipo de cariotipo es una de las variables del Síndrome de Down , aumenta el riesgo de transmisión a futura descendencia, aumentando a un 15%. Todo esto se debe informar a Pilar y posteriormente dar asesoramiento de todos los tipos de opciones que presenta:
- Adoptar.
- Utilizar a una donante de oocitos.
- Embarazo natural. Se podría: Realizar un diagnóstico prenatal y en caso de salir positivo se podría seguir a término o el aborto.
- Uso de fecundación in-vitro. Permitiría realizar el diagnóstico preimplantacional para la selección de los embriones.
2. Describa brevemente la DMD y sus variantes. Indique aspectos como el gen responsable, las mutaciones más frecuentes, el tipo de herencia, la clínica de la enfermedad, etc. Estos dos tipos de distrofia presentan una herencia recesiva del cromosoma X, por ello se puede decir que únicamente se observa en varones, ya que para darse en mujeres debería tener los dos alelos con la mutación. La madre suele ser portadora (heterocigota) en ese caso podría dar hijos enfermos o sanos, y las hijas portadoras o sanas, los varones si consiguieran reproducirse solo darían hijas portadoras. Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) : la distrofia muscular Duchenne es causada por una mutación en el gen que codifica la distrofina. Se sitúa en el: Xp21.2. Afecta a 1/3000 varones. El gen de mayor tamaño: 2500kb Distrofia Muscular de Becker (DMB): Menos frecuente (1/18.000 varones) y más leve. Estas dos distrofias musculares están asociadas a la distrofina. Se extienden de la distrofia muscular de Duchenne severos (DMD ) hasta la distrofia muscular de Becker leve (DMB). La cartografía y estudios de genética molecular indican que ambos son el resultado de mutaciones en el gen que codifica enorme distrofina. Aproximadamente dos tercios de las mutaciones en ambas formas son deleciones de uno o varios exones en el gen de la distrofina. Aunque no existe una clara correlación encontrado entre la amplitud de la supresión y la gravedad del trastorno. Boland et al. ( 1996 ) estudiaron una cohorte retrospectiva de 33 pacientes varones nacidos entre 1953 y 1983. La edad media al diagnóstico fue de 4,6 años DMD ; dependencia de silla de ruedas , con una edad mediana de 10 años; fallo muscular cardiaco desarrollado en el 15% de los pacientes con una edad media de 21,5 años , disfunción del músculo liso en el aparato digestivo o las vías urinarias se produjo en el 21% y el 6% de los pacientes, respectivamente , a una edad mediana de 15 años. En esta cohorte, la muerte se produjo a una edad mediana de 17 años. Los autores comentaron que el diagnóstico de DMD se está haciendo a una edad temprana, pero la supervivencia no ha cambiado. La distrofina se une a la actina y al complejo glucoprotéico de la membrana manteniendo la integridad estructural de la célula frente a una tensión. Debido a su gran tamaño tiene una elevada tasa de mutación (10-4) siendo las deleciones las más frecuentes. El gen tiene diferentes promotores y diferente procesamiento, generando distintas isoformas tejido-específicas. Las células musculares son las más afectadas, pero también neuronas y células de Purkinje. Este tipo de patología se detectan una vez el feto se está desarrollando, pudiendo dar pie a un "aborto terapéutico". Ya se ha conseguido en Barcelona en la clínica “Reprogenetics” dar el primer bebe libre de distrofia muscular. Existen casos de mosaicismo gonadal descritos por Wood y McGillivray (1988), en el que se basaba a una madre con cromosoma X, Witkowski ( 1992 ) argumentan que se basa en una madre que presenta una quimera que tiene su origen 2 ovocitos fertilizados.
3. Le preguntan sobre el resultado de la prueba de CK que se hicieron hace tiempo. Rosa no entiende cómo es que ella tenía valores normales y su hermana anómalos y a pesar de eso no tenía ningún hijo afectado. ¿Podría dar una explicación? Hay exámenes confiables para ayudar a los médicos a diagnosticar a un niño con Duchenne. Las siguientes pruebas se utilizan normalmente para confirmar un diagnóstico preliminar de Duchenne: La creatina quinasa: fosfato de creatina quinasa (también conocida como CPK o CK) es una enzima que normalmente vive dentro de los músculos. Los chicos con Duchenne a menudo tienen niveles de CK de 10 a 100 veces el rango normal. Los niveles elevados de CK indican daño del músculo, a pesar de una alta CK no permite confirmar un diagnóstico de Duchenne. Por lo tanto, el caso de la hermana (María) podría deberse a que fuera heterocigota para el gen. Aunque se debería cerciorar mediante pruebas genética. 4. Durante la consulta le preguntan si hay alguna prueba genética que permita detectar a los miembros portadores de la familia. ¿Existe esta prueba? ¿Qué miembros de la familia han de ser analizados y en qué orden? Pruebas genéticas: Las pruebas genéticas (utilizando células de la sangre o las células musculares) son la mejor manera de obtener información genética exacta de un diagnóstico concluyente de Duchenne. El campo de las pruebas genéticas está evolucionando rápidamente, y hay varios tipos de pruebas que proporcionan el diagnóstico genético preciso. Aproximadamente el 70% de los resultados del diagnóstico de las madres son portadoras de Duchenne. Las pruebas genéticas pueden determinar si una madre es portadora, lo que puede ayudarle a tomar futuras decisiones sobre la maternidad. Es importante tener en cuenta que no todos los genes mutados que causan la distrofina de Duchenne se pasan de madre a hijo, ya que aproximadamente el 30% de los casos Duchenne ocurren como resultado de una mutación espontánea. Los científicos estiman que la mutación se produce en una probabilidad de 1: 10.000 en la fecundación. Todo el mundo está en riesgo de entregar esta mutación genética a su descendencia. Cerca del 60 % de los pacientes Duchenne tiene deleciones grandes de uno o más exones en el gen de la distrofina. Un 5 % de los pacientes tienen duplicaciones grandes de material genético. Debido a que estas deleciones y duplicaciones se presentan con mayor frecuencia en ciertas regiones del gen, analizando 19 de los 79 exones que componen el gen de la distrofina, 98 % de estas mutaciones pueden ser detectadas. En cerca de dos terceras partes de estos casos, la naturaleza del daño genético, se puede deducir si el marco de lectura se interrumpe o no, y por lo tanto se puede predecir si la mutación conducirá a distrofia Duchenne o Becker. Para el tercio restante, otros exones adicionales deben ser amplificados y analizados.
Caso 5: Alzheimer presenil y familiar
Acude a la consulta un paciente (Julio) con un diagnóstico de Alzheimer probable. El deterioro cognitivo es leve según figura en el informe del neurólogo, pero el paciente tiene tan solo 43 años, y los síntomas se iniciaron hace un año. La mujer de Julio explica que el padre de Julio también falleció con una demencia a los 47 años, y que una tía paterna de Julio falleció a los 49 por algo similar. Otros dos tíos paternos de Julio (Pepe y María) tienen 75 y 72 años respectivamente y están bien, salvo algunos problemas relacionados con la edad (uno artrosis y el otro tuvo un infarto hace cuatro años). Pepe tiene un hijo de 50 años que a su vez tiene dos hijas. María tiene dos hijas, una soltera y la otra que se casó y tiene un hijo y una hija de 35 y de 42 años, respectivamente. Julio tiene dos hijos de 17 y de 19 años de edad. Julio y su mujer quieren saber si sus hijos tienen riesgo de tener Alzheimer.
- Dibuje el árbol genealógico de la familia.
- ¿Es probable que el Alzheimer que presenta la familia sea hereditario?
- ¿Se podría averiguar si los hijos son portadores de alelos de riesgo?
- En el caso de que fuera posible, ¿sería conveniente llevar a cabo dicho análisis? 5. ¿Estarían en riesgo otros miembros de la familia? 1. Dibuje el árbol genealógico de la familia. Este es el árbol genealógico que presenta la familia de Julio, el cual se observa dos familiares que han fallecido por lo mismo a una edad de 49 y 47 años, y el presenta los primeros síntomas de Alzheimer prematuro probable que le llegaron hace un año, cuando él tenía 42. 2. ¿Es probable que el Alzheimer que presenta la familia sea hereditario? EOFAD (Early-Onset Familial Alzheimer Disease) se hereda de forma autosómica dominante. Los individuos con EOFAD, suelen tener un padre afectado. Se suele dar en la edad adulta y su desarrollo en el paciente es relativamente rápida llegando a la muerte. Esto es un problema para el estudio de esta, debido a que en el momento del estudio como le sucede en esta situación, el padre de Julio no está presente. Pero aún asi se podría trabajar con otros sujetos
de la familia. Julio ya presenta los primeros síntomas que podrían venir heredados del padre. Según el árbol su tía podríamos estudiarla pero también está fallecida, y el resto de familiares con todos los individuos que conocemos en este árbol podríamos decir que no hay ninguna marca acerca del Alzheimer.
3. ¿Se podría averiguar si los hijos son portadores de alelos de riesgo? Ante este tipo de problema nos encontramos dos situaciones de originarse: - de novo (hay poca información acerca de esta) - heredado (en este caso tenemos al padre de Julio con un caso similar y sería lo más previsible) De todas forma en situaciones de estas en las que tenemos pacientes con síntomas o progenitores que la han presentados es interesante abrir el abanico de opciones para que ellos sean quienes puedan decidir, en caso de antes de tener la descendencia, se podría
- No tener hijo.
- Adoptar.
- Utilizar a una donante de espermatozoides.
- Embarazo natural. Se podría: Realizar un diagnóstico prenatal y en caso de salir positivo se podría seguir a término o el aborto.
- Uso de fecundación in-vitro. Permitiría realizar el diagnóstico preimplantacional para la selección de los embriones. Normalmente no se conoce con certeza a gen se refiere cuando tenemos esta situación por ello lo que se emplea son marcadores típicos de nuestra población que son mutación en APP para el Alzheimer de tipo 1 (AD1 10% -15% de EOFAD); PSEN1 el Alzheimer de tipo 3 (AD3 30% -70% de EOFAD) y el Alzheimer de tipo 4 (AD4), causado por una mutación de PSEN2 (<5% de EOFAD). También podría situarse en otros marcadores pero con un porcentaje mucho menor. En este caso, en los hijos de Juan que ya tienen 17 y 19 años, se les podría ver si presentan mutación. Analizando los posibles cambios presentes en Julio y posteriormente ver si también los presentan sus hijos, lo interesante sería también tener muestras de su padre y de su tía, para aumentar la fiabilidad de nuestros resultados. También se debería de tener en cuenta la opinión de los hijos, el de 19 es mayor de edad y por tanto será el quién decida si hacérsela o no, en el de 17, sería interesante esperar a que tuviera la mayoría de edad para que el decidiera, en caso de hacerla, hasta los 18 años el no debería saber los resultados y siempre en el caso de que él quisiera conocerlos. 4. En el caso de que fuera posible, ¿sería conveniente llevar a cabo dicho análisis? No es un sí o un no es conveniente, sino que depende de bastante cosas que se deben tener en cuenta según el paciente. El análisis para ver afectados o el riesgo de desarrollar EOFAD requieren el permiso previo de los individuos de la familia que se quieren estudiar para ver si son portadores o no. Antes de comenzar y analizar resultados se realizan reuniones con cada pacientes para saber el estado mental y como podría afectarle el que los resultados sean positivos o negativos y según eso decidir, al igual que ponerle en situación de cómo será el futuro en caso de encontrarle resultados que salgan positivos para el desarrollo de EOFAD a nivel social, educativo, familiar como en su propia vida. A edades tempranas (adolescencia) sería interesante no realizar
Caso 6: Alzheimer senil y esporádico
Una consultante explica que su madre falleció el año pasado con un diagnóstico de Alzheimer a la edad de 84 años. El cuadro se inició a la edad de 79 años. La hija consulta porque está preocupada, ya que ha oído que “esto del Alzheimer” puede ser hereditario. En la familia ninguna otra persona ha sido diagnosticada de Alzheimer o demencia. La consultante añade que además está preocupada porque tiene dos hijos que hace poco se han casado y que quieren tener hijos. Una amiga le ha dicho que con los avances de la medicina este tipo de cosas las miran y se pueden prevenir.
- ¿Es probable que el Alzheimer que presenta la familia sea hereditario?
- ¿Se podría averiguar si la consultante o sus hijos son portadores de alelos de riesgo?
- En el caso de que fuera posible, ¿estaría indicado dicho análisis? 1. ¿Es probable que el Alzheimer que presenta la familia sea hereditario? Se sabe que cuando existe una historia familiar de EA el riesgo de padecer el desorden aumenta, pero se desconoce el porcentaje exacto. Es probable que sean muchos los genes que incrementan el riesgo de inicio tardío de EA, pero también es cierto que un sólo gen no será suficiente para causar el desorden. Genes asociados con Enfermedad de Alzheimer de inicio tardío Tan sólo un gen ha sido definitivamente asociado con la EA de inicio tardío. Se trata del gen de apolipoproteína E (APOE) en el cromosoma 19, que tiene tres variantes comunes (E2, E3 y E4). El tipo E4 aumenta el riesgo de desarrollar EA y el E2 probablemente disminuye el riesgo o es un protector. Sin embargo, muchas personas con EA no tienen el gen tipo E4 y muchas otras con dicho gen, no tienen EA. Como de cada progenitor se hereda un ejemplar de cada gen, todos tenemos dos ejemplares del gen APOE. Los que tienen dos del APOE4 están expuestos a un riesgo mayor de desarrollar la EA, pero no todas las personas con dos APOE4 desarrollarán la enfermedad. Es probable que haya muchos otros genes que aumenten el riesgo de desarrollar la EA, pero el porcentaje de riesgo asociado con cada uno de estos genes será probablemente, menor que el asociado con APOE. Algunos investigadores encontraron otros genes posiblemente asociados con la EA, donde se incluye una leve modificación en PS-1, el gen de la butirilcolinesterasa E. Hasta ahora, ninguno de estos genes ha sido definitivamente ligado a la EA. Por lo tanto, decir que está asociado a herencia si previamente no hubo ningún caso en toda la familia conocido, es algo erróneo 2. ¿Se podría averiguar si la consultante o sus hijos son portadores de alelos de riesgo? Como poder sí se podría, usando bases de datos y buscando marcadores para aquellos genes predominantes en la población de origen de estos individuos. Aunque apra tener resultados más fiable lo recomendado sería si tuviéramos muestra de la abuela, pero se encuentra fallecida. 3. En el caso de que fuera posible, ¿estaría indicado dicho análisis? Sería interesante hacerlos en ella por si los hubiera heredado ya que tiene un
50% de probabilidad de heredarlo de su madre, pero como también mencione arriba tener un gen no es indicativo de tener alzheimer sino que es un conjunto los que actúan normalmente por ello sería quizás alertar de algo que quizás no llegue a término la enfermedad. Y lógicamente si en paciente saliera negativo, en los hijos no haría falta realizarlos.
