Revisión Bibliográfica
Diferentes clases de agentes
hipoglucemiantes en Diabetes Mellitus 2
Christopher Rojas
Interno de Medicina, Universidad Ciencias Médicas, San José, Costa
Rica.
Estudiante de Medicina, Universidad de Ciencias Médicas, UCIMED.
San José, Costa Rica.
Dr. Marcos Villalta
Médico de EBAIS de León XIII, Hospital Clínica Biblica.
Miembro del Colegio de Médicos y Cirujanos de Costa Rica.
Costa Rica
Rojas, Christopher. Villata,
Marcos. Diferentes clases de
agentes hipoglucemiantes en
diabetes mellitus 2. Crónicas
Científicas. VII (VII), 6-15.
ISSN: 2215-4264
Fecha de Recepción: 28 de junio
de 2017
Fecha de Aceptación: 11 de julio
de 2017
Resumen
Avances en la terapia de DM2 en las últimas décadas han generado agentes hipoglucemiantes que actúan
sobre diferentes procesos fisiopatológicos. Metformina es el agente de primera elección en todas las guías
internacionales a menos que existan contraindicaciones para su uso o este presenten indicaciones para el uso
inicial de insulinas. Es esencial conocer las bases farmacológicas de cada una de las clases de medicamentos
debido a que esto, junto con características clínicas del paciente como comorbilidades, presentación inicial
de la enfermedad, glicemia, niveles de Hba1c, son los factores que se utilizan para escoger la terapia
múltiple o de segunda elección en DM2.
Palabras claves
Metformina, agentes, hipoglucemiantes, diabetes, Pioglitazona, sulfonilureas, Colesevelam, bromocriptina,
incretinas,resinas, glucosidasa
Abstract
Advances in the therapy of type 2 DM have generated glucose-lowering agents that target different
pathophysiologic processes in type 2 DM. Metformine is the first step agent in all international guidelines
unless contraindications to its use exist. It’s essential to manage all the pharmacology basic aspects of each
drug class in order to combine it with the patient´s clinical features like comorbilties, first onset symptoms,
glycaemia and Hb1Ac levels to choose the best second step/multiple therapy.
Keywords
Metformin, agents, hypoglycemic agents, diabetes, Pioglitazone, sulfonylureas, Colesevelam, bromocriptine,
incretins, resins, glucosidase.
Introducción
Actualmente, más de 29 millones de personas en EE. UU. y 420 millones mundialmente padecen diabetes; se
calcula que alcanzará una población mundial de 642 millones para el 2040. En las últimas décadas no solo ha
aumentado la incidencia, sino también el número de fármacos disponibles para su manejo que actúan sobre
diferentes procesos patológicos. Debido a esto, es fundamental que los médicos tengan el conocimiento básico
sobre cada clase farmacológica,- como sus mecanismos de acción, indicaciones, contraindicaciones y efectos
adversos.
Existen múltiples guías internacionales con protocolos específicos de manejo terapéutico, que no siempre son
consistentes entre sí pero concuerdan en el uso de metformina como tratamiento inicial de primera línea en la
mayoría de pacientes con DM2, mientras no existan contraindicaciones para su uso como primer agente. En estos
casos se puede utilizar como primera opción Pioglitazone, inhibidor de DPP4, sulfunilureas o SGLT-2 si el uso de
estos últimos no es apropiado (7). Se considera terapia dual inicial con insulina si hbA1C≥ 9, hiperglicemia severa
especialmente con síntomas o datos de catabolismo (cetosis, pérdida de peso). Se inicia con combinaciones de
insulinas si glicemia es mayor que 300 mg/dl, síntomas de hiperglicemia (poliuria, polidipsia), Hba1c≥ 10 (1). Al
mejorar los síntomas, los esquemas se pueden simplificar.
Para los pacientes que inician con cambios en el estilo de vida por hábitos saludables o con la monoterapia de
metformina, es importante explicarles la historia natural progresiva y patogénesis de la enfermedad, por lo que
eventualmente se necesitará agregar un segundo agente o más, incluso tratamiento con insulinización.
¿Cómo escoger los agentes de segunda línea?
El uso de los diferentes tipos de tratamientos se debe individualizar según las siguientes características de cada
paciente (4):
Riesgo de hiperglicemia/hipoglicemia
Grado de hiperglicemia
Sobrepeso/obesidad
Enfermedad cardiovascular o múltiples factores de riesgo
Comorbilidades (insuficiencia cardiaca congestiva, hepática, renal)
Preferencias del paciente. Acceso al tratamiento
Niveles de Hb1AC
Agentes hipoglucemiantes
Basados en sus mecanismos de acción, los agentes hipoglucemiantes se dividen en los que aumentan la secreción
de insulina (secretagogos), reducción de glicogénesis, aumento de sensibilidad a la insulina, incremento de acción
GLP-1 o promoción de glucosuria (8). Dentro de los hipoglucemiantes que no sean insulinas solo los análogos de
amilina e inhibidores alfa glucosidasa son efectivos en DM1.
Biguanidas
Mecanismo de acción: Disminución de la síntesis hepática de glucosa, por disminución de la gluconeogénesis y,
en menor grado, de la glucogenólisis. Aumento de la captación de glucosa en el músculo liso y los adipocitos, a
través de los transportadores GLUT-1 y GLUT-4. También disminuye la síntesis hepática de colesterol VLDL,
produciendo discretos descensos de los niveles de triglicéridos de colesterol LDL y aumento de colesterol HDL
(2). No sufre metabolismo hepático, y se elimina por el riñón.
Ventajas: Amplia experiencia, bajo costo, seguridad cardiovascular. Pérdida de peso, mínimo riesgo de
hipoglicemias debido a que mejora el perfil lipídico. Se puede utilizar en pacientes prediabéticos con factores de
riesgo y en otras patologías como síndrome de ovario poliquístico.
Efectos adversos: Los efectos adversos más frecuentes ocurren en el tracto gastrointestinal, e incluyen diarrea,
flatulencia y dolor abdominal. El uso crónico puede resultar en deficiencia de niveles de Vitamina B12, por lo que
se recomienda vigilar los niveles. La acidosis láctica es mucho menos frecuente con metformina que con las otras
biguanidas utilizadas alguna vez. Casi siempre ocurre en pacientes que tengan una condición clínica concomitante
que predisponga a la acumulación de lactato, tales como insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca, hipoxia,
alcoholismo, insuficiencia hepática, hipotensión arterial, infección severa o edad mayor de 80 años (2).
Se debe descontinuar en pacientes hospitalizados, que se encuentren por su condicion en nada via oral y que
además van a recibir medios contrastados. En estos casos se recomienda utilizar insulina hasta que se le dé egreso
al paciente y se pueda continuar utilizando.
Contraindicaciones: Insuficiencia renal (según recientes guías NICE 7 son seguras con eGFR >30 ml/min/1.73 y
se tiene que reducir la dosis si es menor que 45 ml/min/1.73m2), acidosis láctica, hipoxia, insuficiencia cardiaca.
Secretagogos de insulina Sulfonilureas
Mecanismo de acción: Se unen con receptores en la superficie de las células beta, provocando el cierre de los
canales ATP dependientes de potasio. Favorecen la despolarización y la entrada de calcio a las células. Su efecto
ocurre independiente del nivel de glucemia (5). Son más efectivas en pacientes que llevan menos de 5 años del
diagnóstico y que todavía tienen producción residual endógena de insulina.
Ventajas: Son los medicamentos de menor costo, presentan buena tolerancia y se cuenta con amplia experiencia
con su uso.
Efectos adversos: Las de primera generación (chlorpropamide, tolazamide, tolbutamide) presentaban mayor vida
media frecuencia de hipoglicemia e interacciones farmacológicas,por lo que ya no se utilizan. Las de segunda
generación son de acción más rápida, producen mayor disminución de niveles de glucosa postprandial.
Al estimular la secreción de insulina y siendo esta anabólica, pueden producir aumento de peso (2-5 kg; la que
más aumenta es la glibenclamida), pueden acelerar el agotamiento pancreático, ya que al estimular la secreción de
insulina, esta se cosecreta con la amilina que se puede precipitar en forma de amiloide pancreático, siendo una
señal para apoptosis de la célula beta.
Existe controversia en cuanto a la seguridad cardiovascular de ella, ya que puede actuar sobre el receptor SUR-1
presente en el músculo liso de las coronarias que al activarse puede inducir vasoconstricción. (5)
Contraindicaciones: Insuficiencia renal y hepática.
Glinidas
Mecanismo de acción: Similar al de sulfunilureas pero con inicio de acción más rápido, con una duración más
corta (1-2 horas). Cuando se administran con los alimentos, atenúan la glucemia postprandial.
Ventajas: Repaglinida y nateglinida pertenecen a esta familia; ambas se pueden combinar con metformina. Están
indicadas en aquellos pacientes que requieren ajuste de glicemia dependiendo del tiempo de la ingesta alimentaria.
Efectos adversos: Promueven ganancia de peso, pero la tendencia a la hipoglicemia es menor en relación con las
sulfonilureas.
Contraindicaciones: Deben emplearse con cautela en pacientes con disfunción hepática (o ante aclaramientos de
creatinina < 40 mL/min).
Terapias basadas en el efecto incretínico
Se han identificado 2 incretinas endógenas claves: polipéptido liberador de insulina dependiente de glucosa (GIP)
y el péptido similar a glucagón (GLP-1). Este último, además de promover la secreción de insulina, suprime la de
glucagón. En vista de que estos péptidos endógenos son secretados posteriormente a la ingesta de nutrientes, el
estímulo para la secreción de insulina ocurre de manera proporcional a la carga exógena de glucosa (9).
Análogos GlP-1
Ventajas: Van a tener un efecto extrapancreático más pronunciado, incluyendo retardo del vaciamiento gástrico y
su función como señal de saciedad, lo que hace que los agentes de este grupo produzcan pérdida de peso. No
causan hipoglicemia. Los niveles de acción de GLP-1 son mayores cuando se usan agonistas de este mismo que
con el uso de inhibidores de DPP-IV.
Desventajas: Náuseas, vómitos, influencia en absorción de otras drogas. Se ha demostrado un aumento del riesgo
de padecer cáncer de tiroides medular en roedores. Al ser compuestos peptídicos, deben ser inyectados, para evitar
su degradación en el intestino.
Contraindicaciones: Contraindicados en pacientes con carcinoma medular de tiroides y neoplasias endocrinas
múltiples. No deben asociarse con IDPP-IV.
Inhibidores de DPPIV (dipeptidyl peptidase 4)
Mecanismo de acción: Actúan inhibiendo la enzima que causa la degradación de GLP-1 y GIP). Así incrementan
los niveles de estas hormonas y estimulan la secreción de insulina.
Ventajas: Se pueden utilizar solos o combinados con otros agentes. El riesgo de inducir hipoglicemia es mínimo.
Desventajas: Faringitis, riesgo de pancreatitis incierto.
Contraindicaciones: No deben asociarse con agonistas GLP-I.
Tiazolidinedionas
Mecanismo de acción: Agonistas de los receptores gama que activan la proliferación de peroxisomas ( PPAR –y).
Estos receptores se encuentran a mayor nivel en adipocitos aunque se pueden expresar a niveles más bajos en
otros tejidos. Lo que ocasionan es que se dé diferenciación de adipocitos, reducir la acumulación de grasa (se
redistribuye la grasa de localizaciones centrales a periféricas), promover la acumulación de ácidos grasos dando
como resultado la disminución de niveles de insulina (8). Dentro de las tiazolidinedionas, el uso de rosiglitazona
ha tenido una caída dramática a nivel mundial alrededor de la seguridad cardiovascular. Por lo tanto, el agente que
se usa aún a nivel mundial es pioglitazona.
Ventajas: La pioglitazona es un agonista parcial del PPAR alfa, lo que le confiere algunas propiedades similares a
fibratos y por lo tanto reduce la tasa de triglicéridos y aumenta HDL colesterol, siendo neutro en LDL colesterol.
En los estudios cardiovasculares, la pioglitazona ha mostrado ser neutro. Son los únicos agentes que han podido
producir retardo en la caída de la función de las células beta.
Desventajas: Aumento de peso (3-4 kg), otros efectos adversos incluyen edemas y retención de agua, lo que puede
llevar a insuficiencia cardiaca aún en pacientes sin lesión estructural cardiaca. Se ha asociado con fracturas en
extremidades y hay una posible asociación de pioglitazona con cáncer de vejiga (5). El inicio de acción de
pioglitazona es lento, hasta 2-3 meses, por lo que no sería la mejor opción cuando deseamos reducir rápidamente
la glicemia.
Contraindicaciones: Se considera contraindicada en pacientes con antecedente de cáncer de vejiga o alto riesgo
para esta condición, ICC Clase III y IV, enfermedad hepática.
Inhibidor de SGLT2
Son los fármacos hipoglucemiantes más recientes. Y de los más prometedores debido a su acción a nivel
cardiovascular. Cada vez se les está dando más importancia en las guías internacionales.
Ventajas: Pérdida de peso, disminución de presión arterial y edemas. No se asocian con hipoglicemia.
Desventajas: Vulvovaginitis, especialmente debida a Candida sp., ITU, deshidratación y Balanoprostatis. La
natriuresis que estos agentes provocan se ha asociado con un descenso significativo de la presión arterial. Por ser
la clase más nueva, la experiencia clínica es limitada. Pareciera que elevan HDL y LDL, aun así no el radio
LDL/HDL ni los triglicéridos.
Contraindicaciones: Estos fármacos no deben emplearse en pacientes con disfunción renal (filtración glomerular
<30 mL/min, o en estadios más avanzados o pacientes en diálisis). No se recomiendan en cetoacidosis o DM tipo
1.
Inhibidores de alfa glucosidasa
Mecanismo de acción: Actúa predominantemente reduciendo glicemias postprandiales. La población asiática
tiende a tolerar mejor estos medicamentos y el mayor uso mundial de estos fármacos es en esta población.
Ventajas: Se puede utilizar en DM1.
Desventajas: Diarrea, flatulencia, distención abdominal debido a la llegada de oligosacáridos al intestino grueso.
Baja potencia de disminución de HbA1c.
Contraindicaciones: No se debe combinar su uso con otros tipos de resinas biliares ni antiácidos.
Evitar uso en enfermedad inflamatoria intestinal, gastroparesia o niveles de creatininas séricas > 2 mg /dl.:
Bromocriptina
Mecanismo de acción: Agonista dopaminérgico que actúa modificando el tono simpático en el sistema nervioso
central. Se cree que los diabéticos tienen un tono dopaminérgico menor en las mañanas, lo que lleva a mayor
actividad simpática. Al usar bromocriptina, se revierte este fenómeno y ayuda a reducir glicemias postprandiales,
triglicéridos y concentraciones de ácidos grasos libres.
Ventajas: No produce cambios en el peso ni hipoglicemias.
Efectos adversos: Náuseas, mareos, astenia, estreñimiento y rinitis.
Resinas captadoras de ácidos biliares. Colesevelam
Mecanismo de acción: Las sales biliares endógenas pueden estimular la gluconeogénesis hepática, por lo que las
resinas, al disminuir las sales biliares, reducen esta vía metabólica.
Ventajas: Reducen colesterol LDL y colesterol total.
Desventajas: Promueve la elevación de riglicéridos. La dislipidemia mixta es lo más frecuente en pacientes
diabéticos, por lo que se debe tener precaución. Produce molestias gastrointestinales. Baja reducción de H1AC.
Puede interferir en absorción de medicamento (warfarina, levotiroxina, ciclosporina, fenitoina). Poca experiencia
en su uso.
Contraindicaciones: Precaución en gastroparesias. Evitar uso cuando existen niveles altos de triglicéridos (niveles
mayores a 500 mg/ dl) o historia de obstrucción intestinal.
Conclusiones
Metformina se usará como fármaco de primera opción mientras no existan contraindicaciones. Los agentes de
segunda línea se escogen analizando cuáles, según sus propiedades farmacológicas, calzan con las comorbilidades
del paciente. Dentro de estos, los inhibidores SGLT-2 son los más novedosos y de los más prometedores, debido a
su seguridad y efectos positivos a nivel cardiovascular; aun así falta más experiencia clínica.
Tabla 1. Comparación de los diferentes hipoglucemiantes
Bibliografía
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Clasificación Farmacológica Ejemplos Reducción HBA1C Ventajas
Biguanidas Metformina 1-2%
Pérdida de peso,
no hipoglicemias,
bajo costo,
amplia experiencia,
mejora perfil lipídico
Sulfonilureas
(Secretagogos)
Glibornuride, Gliclazide,
Glimepiride, Gliopizide, Glyburide,
Glycopyramide 0,5-0,8%
Amplia experiencia,
bajo costo,
acción rápida
Glinidas
Hipoglicemia
(Secretagogo)
Nateglinde, Repaglinde, Mitiglinid 0,5-1,0% Acción rápida,
disminución glicemia postprandial
Análogos GLP-1 Exenatide, Iiraglutide, Ulaglutide 0,5-1,0% Pérdida peso,
uso parenteral no produce hipoglicemia
Inhibidores de DPP-4
Alogliptin, Anagliptin, Emigliptin,
Linagliptin, Axagliptin, Sitagliptin,
Eneligliptin, Vildagliptin 0,5-0,8% Bien tolerado,
no produce hipoglicemia en ICC neutro en peso (Clase III-
Tiazolidinedionas Rosiglitazone, Pioglitazone 0,5-1,4% Buena tolerancia,
disminuye requerimientos de insulina
Inhibidores de SGLT-2 Zanagliflozin, Apagliflozin,
Mpagloflozin 0,5-1,0%
Pérdida de peso,
reducción PA y
empagliflozin de edemas
Resina capatadora de ácidos biliares Colesevelam Disminuye colesterol
Bromocriptina (Agonista receptor Sincope
Dopamina) Cycloset 0,6-0,8% No causa hipoglicemis,
probable disminución eventos cv
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