¡Descarga Ciclo Celular y Control de Proliferación en Células Eucariotas - Prof. Genescà y más Apuntes en PDF de Biología Celular solo en Docsity!
11. CONTROL DEL CICLE CEL·LULAR
L’estudiarem en organismes eucariotes superiors pluricel·lulars. Hi ha tres tipus de cèl·lules que es divideixen segons la taxa de creixement i divisió:
- Cèl·lules altament diferenciades : no es divideixen en organismes adults. No progressen pel cicle cel·lular (es troben aparcades).
- Cèl·lules quiescents: davant de determinats estímuls, es divideixen. Ex: Limfòcits Æ un antigen activa ràpidament la divisió. Hepatòcits Æ si una part del fetge no funciona, la resta farà proliferació d’hepatòcits per a que funcioni correctament.
- Cèl·lules proliferants: proliferen contínuament. Ex: Cèl·lules epitelials Æ es divideixen dos vegades al dia (cara dorsal) Espermatogònies
Les cèl·lules quiescents i proliferants sí que progressen durant el cicle cel·lular.
11.1. FASES DEL CICLE CEL·LULAR
Són dos fets que es van repetint.
Funcionalment: Replicació DNA Æ Divisió Æ Replicació DNA Æ Divisió ... cromosoma 2 cromàtides cromosoma 2 cromàtides
S G2 M G1 S G2 M
Entre que acaba la replicació i comença la divisió hi ha “gaps”.
Morfològicament: G1 Æ S Æ G2: Interfase S, G1 i M tenen la mateixa durada aproximadament a totes les cèl·lules. La més variable és la G1 (en algunes cèl·lules pot durar 2 anys i en altres és gairebé inexistent). Les cèl·lules, per dividir-se, han de créixer per a que les cèl·lules filles tinguin una determinada mida.
- Creixen a tot el citoplasma cel·lular? Creixen per síntesi o incorporació de molècules, com DNA.
DNA a la fase S: hi ha síntesi de RNA a G1, S i G2. A mitosi no, perquè el RNA es troba massa condensat (heterocromatina). També augmenta per incorporació de lípids, proteïnes i glúcids (que es fa a tot el cicle). Per això augmenta de manera constant al llarg de tot el cicle.
11.2. CONTROL DEL CICLE
A les cèl·lules eucariotes superiors, el control até a dos tipus de senyals:
- Senyals intracel·lulars: supervisen que tot estigui bé, que s’hagi completat una fase abans de començar una altra.
- Senyals extracel·lulars: els nutrients no són limitants a les eucariotes, però en altres organismes sí, com ara bacteris, que es divideixen si hi ha nutrients al medi.
Als eucariotes superiors és la presència de factors de creixement la que fa que es divideixin. Això s’anomena control social de la proliferació cel·lular. Per molts nutrients que tinguin no proliferaran si no cal. Els factors de creixement estan quan a la cèl·lula li interessa que hi hagi proliferació.
Si els dos tipus de senyals són favorables el cicle avançarà (senyals en OK), sinó no.
Què passa si els senyals intracel·lulars no estan en OK? Î La cèl·lula allargarà l’estada en aquella fase. Quan acabi el que hagués de fer, continuarà cap a la següent fase. A partir de G1 la cèl·lula o bé segueix endavant o bé fa apoptosi. Què passa si els senyal extracel·lulars no són OK, és a dir, quan no hi ha factors de creixement adequats? Î La cèl·lula s’aparcarà en fase G0 (sortirà del cicle cel·lular).
Irreversible: la seva sortida serà permanent (cèl·lules altament diferenciades com neurones, eritròcits...) Aquesta sortida pot ser Reversible: cèl·lules quiescents, com per exemple els limfòcits: estarà en G0, però quan entri un antigen el limfòcit tornarà a G1 per proliferar.
PDGF
Ex: Fibroblast Proliferació de fblasts G0 G
Les cèl·lules altament proliferants no entren a G0.
Només s’até a senyals intracel·lulars:
- Si falla alguna cosa: allarga G2.
- Si tot està OK: avança a M.
- Si no pot fe res, es suïcida per apoptosi.
Al 3r punt de control Es controla si els cromosomes estan ben enganxats al fus mitòtic i ben col·locats a la placa equatorial.
Només s’até a senyals intracel·lulars:
- Si falla alguna cosa: allarga la metafase
- Si tot està OK: acaba metafase
Però el control als punts és diferent:
- Al punt 1 i 2 Æ Control a base de fosforilació de proteïnes dianes – síntesi de replicació o d’entrada a divisió - ; depenent de quina es fosforili, es farà una cosa o l’altra. Els enzims quinasa que fosforilen les proteïnes diana s’anomenen Cdk. Aquests enzims estan a la cèl·lula al llarg de tot el cicle cel·lular, però no estan actius sempre. La seva activitat varia de forma cíclica. Quan estan actius fosforilen residus serina o treonina de les proteïnes diana. L’activitat es regula per les ciclines , que són unes proteïnes que varien de forma cíclica, i la seva concentració varia al llarg del cicle cel·lular. No tenen activitat enzimàtica, però activen Cdk. En resum, l’activitat de Cdk depèn de les ciclines.
- Al punt 3 Æ La cèl·lula desfosforila tot el fosforilat (proteïna diana) i així la cèl·lula surt de mitosi.
Tenim dos tipus de Cdk:
Ciclines mitòtiques: quan s’enganxen a la Cdk formen el complex M-Cdk (o MPF). Quan està format, el complex s’activa i l’activitat quinasa posa en marxa l’entrada a M.
Ciclines de la fase S: complex S-Cdk. La quinasa del complex fosforilarà determinades proteïnes i entrarà en replicació.
11.2.1. Punt de control a final de G
A l’interior de la quinasa, l’activitat del complex Cdk és nul·la. Depèn de la part M de la ciclina, la concentració de la qual és constant. La ciclina M es comença a sintetitzar i s’acumula dins la M. Quan arriba a una concentració determinada, fa que M-Cdk s’activi.
Què passa quan el complex Cdk s’activa? Quins són els substrats M-Cdk (sobre qui actúa)? Existeixen diferents tipus de proteïnes diana:
Condensines: primers substrats. Les fibres de cromatina estan enganxats en “bucles” per condensines, que tenen dos braços que es poden apropar o separar. Si estan fosforilades, els braços s’apropen i es condensen.
Les cèl·lules tenen moltes mitocòndries, i per tant, a les cèl·lules filles els hi cauran algunes per atzar. En canvi, d’AG i RE n’hi ha poc. Es produeix una fosforilació de proteïnes fragmentadores d’AG i RE , que els fragmenten en petites vesícules i així quan la cèl·lula divideixi el seu citoplasma, per atzar les cèl·lules filles també en tindran.
Làmines A, B, C: trencament de l’embolcall nuclear. Es fosforilen els filaments intermedis que formen les làmines i obtenim mònomers d’aquests filaments.
MTOC (centre organitzador de microtúbuls): desfosforilació d’aquestes proteïnes. Es produeix una desorganització dels microtúbuls de la xarxa radial i es formen microtúbuls més dinàmics; el fus mitòtic.
Miosina II: se’n desfosforilaran per a que es formi l’anell contràctil (però que encara no es podrà contraure).
En cèl·lules en repòs, Rb segresta proteïnes que controlen la transcripció, i per tant, els gens que codifiquen la maquinària de transcripció no transcriuen. Quan aquesta cèl·lula rep un factor de creixement, s’activa S-Cdk, que fosforila Rb (inactivant-la) i aleshores la cèl·lula prolifera perquè ja no hi ha res que li ho impedeixi. Tumor Æ si no hi ha Rb que ho freni, la cèl·lula prolifera contínuament.
11.2.4. Frens moleculars L’acumulació de ciclines mesuren el temps, com un rellotge de sorra. Quan s’omple el dipòsit, la cèl·lula canvi de fase. Però si necessita més temps, s’allargarà la fase que calgui. Les ciclines actuaran igual, però intervendran els frens moleculars , que inactivaran el complex S-Cdk o M-Cdk (segons on sigui la cèl·lula).
Exemple: Fre molecular que actua a final de G1, a causa d’un dany en el DNA.
DNA danyat Æ s’acumula i s’activa p53 (que contínuament es forma i es degrada) Æ
- s’activen els gens de reparació de DNA
- gen de p21 Æ es sintetitza la proteïna p21, que s’enllaça al complex S-Cdk i l’atura, aturant així el cicle cel·lular per poder reparar el DNA.
- Si la lesió es repara, p53 deixa d’acumular-se i tot aquest procés es desfà.
- Si passat un temps la lesió no s’ha reparat, p53 també pot enviar la cèl·lula a apoptosi.
P53 Æ està relacionat amb carcinogènesi. Si està mutat, fa que les cèl·lules mutin més fàcilment, i el càncer és més difícil de tractar. El 50% dels tumors humans tenen mutacions als dos al·lels p53, i per això la cèl·lula prolifera malament. Li-Fraumeni: són famílines on una de les dos replicacions del gen p53 està mutat, i per tant, hi ha més risc de patir càncer, sobretot en gent jove.
11.3. CONTROL SOCIAL DE PROLIFERACIÓ DE CÈL·LULES
A base de factors externs. Només s’aplica a G1 (al final, on s’impedirà o no la replicació). L’organisme és una societat de cèl·lules i fan el que convingui al organisme. Les cèl·lules tumorals no tenen en consideració el control social, que ve regulat per factors de creixement. Altres cèl·lules envien senyals per a que algunes proliferin, com la Rb (el seu gen es troba a totes les cèl·lules del nostre cos.
11.3.1. Proteïnes reguladores d’aquests gens de replicació E2F: Rb segresta E2F i els gens que codifiquen per la maquinària de replicació no es transcriuen i la cèl·lula no prolifera. On sí ha de proliferar: el factor de creixement reconeix el receptor. Hi ha proteïnes intermèdies (Ras, etc.) que passen informació rebuda («hi ha un factor de creixement») al nucli. Les intermediàries activen el gen que codifica per ciclines i augmenta la seva concentració i s’activa el complex S-Cdk, que fosforilarà Rb. Aleshores Rb, inactivada per fosforilació, deixarà anar E2F, que es podrà col·locar a un dels gens de la maquinària de replicació; proliferarà.
Les cèl·lules tumorals es caracteritzen per desobeir aquest control.
- Tumor : conjunt de cèl·lules que prolifera sense control. N’hi ha de dos tipus:
- Tumors benignes : proliferen més del compte, però no poden fer metàstasi a altres òrgans; es queden localitzats.
- Tumors malignes : poden abandonar la massa inicial i envair altres òrgans, és a dir, sí que fan metàstasi.
11.3.2. Característiques de cèl·lules tumorals
- Proliferació sense atendre control social (ex. mutació Ras).
- No apoptosi (ex. mutació p53).
- Inestabilitat genètica per mutació de gens de reparació o gens que haurien d’aturar la divisió quan els telòmers són massa curts (ex. mutació p16).
- Proliferació il·limitada (ex. reactivació telomerasa)
- Angiogènesi: induïr formació de vasos sanguinis al seu voltant per proveïr nutrients i O2 a cèl·lules tumorals.
- Metàstasi: capacitat d’abandonar els teixits per pèrdua de cadherines.
11.3.3. Mutacions importants Com hem vist, existeix un gran nombre de gens que codifiquen proteïnes implicades en el control de proliferació cel·lular. Aquests gens els podem classificar en dos grups:
- Gens de proliferació: una mutació en aquest tipus de gen pot provocar una proliferació cel·lular excessiva característica del càncer. En aquests casos, classifiquem al gen mutant com oncogen (gen que provoca càncer) i al gen de proliferació normal proto-oncogen. Una mutació d’aquest tipus s’anomena oncogènesis.
- Gens d’antiproliferació: aquest tipus de gens s’anomenen gens supressors de tumors , i, de la mateixa manera que en el cas anterior, una mutació en aquest tipus de gens provocarà que una cèl·lula es vegi alliberada de les restriccions normals de una proliferació normal i ser capaç de dividir-se com una cèl·lula cancerosa.
En una cèl·lula diploide normal, per a que es provoqui la pèrdua del control de creixement (és a dir que el fenotip mutant sigui recessiu) tenen que desaparèixer o inactivar-se dues còpies d’un gen supressor de tumors, mentre que l’activació d’una sola còpia de proto-oncogen és suficient per provocar un efecte semblant (és a dir que el fenotip mutant sigui dominant).
11.3.4. Tractaments
- Quimioteràpia : per impedir-ne la proliferació o per matar-les. Es produeixen més mutacions (mitjançant irradiacions) i així la cèl·lula, en teoria, no pot sobreviure.
- Immunoteràpia : moltes cèl·lules tumorals expressen Her2. Es detecten mitjançant anticossos antiHer2, que porten enganxada una toxina. Aleshores, aquesta toxina mata a la cèl·lula.
El Gleevec es fa servir per leucèmia mieloide crònica. Gleevec s’enganxa a la proteïna fusionada i la inactiva. No es cura la leucèmia, però es controla.
Î S’ha de saber quins gens estan mutats a cada tumor i així poder aplicar un tractament més específic.
