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NEUROTRANSMISION COLINERGICA A G O N I S T A S I N D I R E C T O (Inhibido res de la ACH) R E V E R S I B L E S Drogas Usos terapéuticos Clínica SUSTRATO DE LA ENZIMA N E O S T I G M I N A Amonio cuaternario NO PASA BHE Efectos 30’ a 6 hs Biotransformacion por colinesterasas Excreción renal Miastenia gravis, íleo paralítico, atonía vesical. En la parálisis motriz pos anestésica provocada por fármacos antidespolarizantes se emplean anticolinesterásicos: neostigmina (1-3 mg IV) o edrofonio (0,5 mg/kg, IV, repitiéndolo según se considere necesario); suele asociarse un agente antimuscarínico Para antagonizar los efectos colinérgicos vegetativos. Enf. Del Alzheimer RIVASTIGMINA, GALANTAMINA Y DONEPECILO se usan para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. La tetrahidroamino- acridina (THA, o TACRINA) que también tiene actividad antiChE, aunque es muy hepatotóxica Nauseas – Mareos (SNC) Sudoración (empapado!!) Sialorrea Vómitos Temblores Diarrea- Cólicos Dificultad para respirar (broncoespas mo) PARASIMPATICO ACTIVADO A FUL! FIGOSTIGMI NA Amonio terciario PASA BHE Efecto 30’ a 6 hs Biotransformación por colinesterasas Excreción renal neurotoxicidad por drogas atropínicas (anticolinérgicas). Glaucoma de angulo estrecho (favorece la salida de HA) NO SUSTRATO DE LA ENZIMA EDROFONI O Amonio cuaternario NO PASA BHE Fijacion reversible Accion entre 2 a 10’ Test diagnóstico de Miastenia Gravis TETRAETILA MONIO IR RE V ER SI BL ES ORGANO FOSFORA DO o Absorción: Rápida (piel, intestino, conjuntiva, pulmón) Distribución: generalizada, alta liposolubilidad, atravieza BHE. o Dinamia: se unen al grupo estereasico de la acetilcolinesterasa en forma irreversible e impiden el agregado de agua para regenerar la enzima. Pediculicida ( MALATION ) INTOXICACION POR ORGANOFOSFORADO Reactivadores de colinesterasas : tienen la propiedad de unirse al fosforo de los organofosforados ubicados en el sitio esterasico de la colinesterasa. Esto lo realiza a través de un grupo químico OXIMA. El complejo oxima-fosfato es liberado con cierta facilidad y se regenera la enzima. PRALIDOXIMA hasta 12 horas+ATROPINA DIACETILMONOXIMA POST INTOXICACION DESPUES DE 12 HS ATROPINA
NEUROTRANSMISION COLINERGICA A N T A G O N I S T A D I R E C T O NO SELEC TIVOS Droga Caracteristicas Efectos sistémicos Usos en Anestesia y Emergencias Relac. DOSIS-EFECTO Intoxicación por Atropina A T R O P I N A Amina terciaria A: buena absorción por tubo digestivo. D: pasa barrera hematoencefálica. M: vida media de 2hs E: 60% sin metabolizar por riñón, 40% previa metabolización. Los efectos ceden rápido excepto en el ojo que perduran por 72hs. OJO: Midriasis Cicloplejía (visión borrosa) MIOCARDIO: *Taquicardia *Aumento de la velocidad de conducción PULMONES: *Relajación del musc. Liso bronquial *Disminución de la secreción glandular ESTOMAGO, INTESTINO: Disminuye la secreción, el tono y la motilidad. Contracción de esfínteres. VEJIGA: Relajacion del Detrusor Contraccion del trígono y el esfínter GLAND. SUDORIPARA, LACRIMAL Y SALIVAL: Disminucion de la secreción. Antisialogogo, vagolítico. Tratamiento de la bradicardia sinusal, y del paro cardiaco. Contrarresta los efectos muscarínicos de los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes. Antídoto de la intoxicación por insecticidas órganofosforados. Adyuvante en el broncospasmo 0.5 mg Inh. Sudoración BRADICARDIA Mediana sequedad de la boca Periférica:
- Boca seca, sequedad bronquial, piel seca,
- Midriasis, visión borrosa, ciclopejía, anomalía de
- Retención urinaria. Central:
- Cambios de humor, ataxia, alteraciones de la
- Distracción, acortamiento del tiempo de atención,
- Desorientación, fabulación, alucinaciones. TRATAMIENTO: FISOSTIGMINA 1 mg Sequedad de la boca manifiesta Midriasis TAQUICARDIA 2 mg Total sequedad de la boca Ciclopejia Taquicardia marcada Palpitaciones Midriasis marcada 5 mg Dificultad en: deglución, micción Disminución de la mot. Gastrointestinal Piel seca y caliente (“Bochorno atropinico”) Visión borrosa Inquietud Fatiga 10 mg Visión muy borrosa Ataxia Alucinaciones Delirio Coma
AGONISTA DIRECTO Órgano efector ANTAGONISTA DIRECTO Respuesta Respuesta Miosis(contracción) Acomodación (Visión cercana) OJO: esfínter del iris Musculo ciliar Midriasis (dilatación) OftalmoPlejía Bradicardia Disminución de la contractilidad Disminución de la velocidad de conducción MIOCARDIO Nódulo SA Aurícula Nódulo AV/SA Taquicardia Aumento de la Contractilidad Aumento de la velocidad de conducción Contracción Estimulación PULMONES Musculo liso bronquial y traqueal Secreción glandular Dilatación Inhibición Estimulación Incremento Relajación ESTOMAGO E INTESTINO Secreción Tono y motilidad Esfínteres Inhibición Disminución (efecto antiespasmódico) Contracción Contracción Relajación VEJIGA Detrusor Trígono y esfínteres Relajación Contracción Estimulación(Secreción de catecolaminas) MEDULA ADRENAL(Nicotínicos) Inhibición (menor secreción de catecolaminas) Estimulación de la secreción GLANDULAS SUDORÍPARAS, LACRIMALES Y SALIVALES Inhibición de la secreción (boca seca, piel seca) A G O N I S T A S D I R E C T O S DROGA Uso terapéutico PILOCARPI NA Produce MIOSIS y se usa para tratar el glaucoma ángulo estrecho y de ángulo abierto Test del sudor diagnóstico de Fibrosis Quística Lo mismo que CEVIMELINA se usa la PILOCARPINA para aumentar la salivación y/o la secreción lagrimal en pacientes irradiados o con Sme de Sjogren. METACOLI NA Espirometría con provocación por Metacolina. Solo en pacientes con diagnóstico poco claro de asma por presentar síntomas equivalentes (tos seca, tos productiva, disnea) y pruebas funcionales poco concluyentes. La nebulización con metacolina favorece la broncoconstricción. BETANECO L Raramente usado para estimular el vaciamiento de la vejiga o como laxante. En el íleo paralítico, distensión abdominal post- operatoria, atonía y retención gástrica, siempre que no exista obstrucción mecánica
Neurotransmisión adrenérgica
E T A P A S
SÍNTESIS del neurotransmisor ALMACENAMIENTO LIBERACIÓN ESTIMULACIÓN de receptores adrenérgicos TERMINACIÓN de la actividad del neurotransmisor Derrivado de la Tirosina, es hidroxilada por la Tiroxina- hidroxilasa, produciendo L- DOPA, que se decarboxila a DOPAMINA a traves de la L- AAD- decarboxilasa y ésta se almacena en vesiculas para ser convertida en NORADRENALINA (DA-beta-OH) y ADRENALINA (Feniletanolamina- N-metil transferasa) DA ingresa a vesículas sinápticas para convertirse en NA. Se almacena en la misma y se acumula en un compartimiento granular con el objetivo de mantener niveles endógenos del neurotransmisor. Puede ser de 2 tipos: Liberación por estímulo nervioso: previa despolarización neuronal por un potencial de acción, dependiente de la liberación de Calcio. Liberación espontánea: sin despolarización, proporciona una menor cantidad de NT, insuficiente para generar una respuesta. Ciertos fármacos noradrenérgicos, como la tiramina, la efedrina y la anfetamina, son capaces de penetrar en la terminación simpática, desplazar a la noradrenalina de algunos de sus sitios de fijación y liberarla a través del transportador; son, pues, simpatomiméticos indirectos Fenómeno rápido, transitorio y reversible que genera eventos que culmina con la rta de la célula efectora. Receptores alfa 1 y 2; beta 1 y 2.
- DIFUSIÓN (hacia fuera del espacio sináptico)
- RE-CAPTACIÓN: Neuronal Depende de la T°; está vinculado d una ATPasa Na+-K+, requiriéndose la presencia de Na+ que se cotransporta con la amina (es saturable). Es inhibido por la cocaína y los antidepresivos tricíclicos. Se acopla a la MAO, conformando un proceso unitario. Extraneuronal Se satura a concentraciones más altas de substrato (+ capacidad) y se localiza en células y elemento no neuronales. Se acopla a la COMPT, operando de forma secuencial.
- METABOLISMO MAO: complejo de enzimas que actúa por desanimación oxidativa. Son enzimas en membrana mitocondrial. *MAO-A: oxida 5-HT, A y NA (se inhibe irreversiblemente con CLORGILINA y reversiblemente con MOCLOBEMIDA) *MAO-B: degrada feniletilamina (FEA) (se inhibe con SELEGILINA) COMPT: requiere de MG para su actividad y puede actuar antes o después de la MAO, generando diferentes metabolitos. Es una enzima citosólica.
Agonistas Adrenérgicos
- Agonistas a y b adrenérgicos Receptores Mecanismo de acción Efectos Farmacocinética y usos ADRENALINA (^) α 1 α 2 ß 1 ß 2 Agonistas de acción directa. Provocan un aumento de receptores ubicados en la pos- sinapsis.
- Aumento de la P. Sistólica (ß1)
- Aumento Frec. Cardíaca (ß1 ß2)
- P. Diastólica: a dosis bajas vasodilatación por ß2, DISMINUYE y taquicardia refleja. A dosis altas activa α 1 α2, vasocontrae y AUMENTA la diastólica.
- Efecto inotrópico positivo (ß1).
- Efecto cronotrópico positivo (ß1 y ß2).
- Aumento de la velocidad de la conducción y de ascenso de la tensión isométrica (ß1).
- Aumento de la velocidad de relajación (ß1).
- Aumento de la excitabilidad (ß1) (+) Presión sistólica: b (-) Presión diastólica: b (+) Frecuencia cardíaca: b1, b Baja biodisponibilidad Shock anafiláctico Emergencias Cardíacas bradicardia, resucitación
EXTRA:
Acción indirecta: Se
incorporan a las
terminaciones
adrenérgicas
periféricas por
captación neuronal,
ingresan a la vesicula
y desplazan NA
almacenada.
NORADRENALINA (^) α 1 α 2 ß 1 Agonistas de acción directa.
- Aumento de la P. Diastólica (α 1 α2)
- Aumento de la P. Sistólica (ß1)
- Disminución de la Frec. Cardíaca (reflejo vagal por intensa VC periférica)
- Reducción en el flujo sanguíneo en piel, mucosas, hígado, riñón, tubo digestivo y, en menor medida, en músculo esquelético.
- Farmacocinética: A: BD oral D: V ½ plasm: pocos minutos (captación neuronal y extraneuronal) M: MTB de NT E: Eliminación presistémica (MAO y COMT)
AUMENTO EN ÓRGANOS VITALES CEREBRO Y
CORAZÓN.
(+) Presión diastólica: a1, a (+) Presión sistólica: b (-) Frecuencia cardíaca: r. vagal Agonistas a1 adrenérgicos selectivos Fenilefrina Oximetazolina (Efedrina, la seudoefedrina, la fenilpropanolamina) Agonistas de acción mixta Actúan por la suma de una acción directa y otra indirecta Contracción músculo radial- iris Vasoconstricción Midriático Gotas nasales Control esfínter vesical Agonistas a2 adrenérgicos selectivos Alfametildopa CLONIDINA Vasodilatación por acción Simpaticolítica en SNC Hipertensión arterial, abstinencia a opioides, espasticidad, analgesia. Agonistas b no selectivos Isoproterenol Agonistas de acción directa (-) Presión diastólica: b (+) Presión sistólica: b (+) Frecuencia cardíaca: b, b Agonistas b2 adrenérgicos selectivos Salbutamol Fenoterol Terbutalina Broncodilatación Crisis asmáticas Ritodrina Relajación musculo liso uterino Disminución de contracciones útero a termino IND Anfetaminas Dextroanfetamina Metilfenidato Pemolina Aumento y liberación DA y NA Obesidad, narcolepsia, TDA (efecto paradojal)
AINES
CLASIFICACIÓN DROGAS MECANISMO DE
ACCIÓN
ADME EFECTOS/
EFECTOS ADVERSOS
DERIVADOS DE LA
ANILINA
Paracetamol Actúa a nivel central, aumenta el umbral al dolor inhibiendo las ciclooxigenasas en el sistema nervioso central, enzimas que participan en la síntesis de las prostaglandinas. No inhibe las ciclooxigenasas en los tejidos periféricos, razón por la cual carece de actividad antiinflamatoria Su efecto antipirético tiene lugar bloqueando el pirógeno endógeno en el centro hipotalámico regulador de la temperatura inhibiendo la síntesis de las prostaglandinas A: Buena Bd. Oral. T1/2: 2hs. M: Conjugación con glucurónido y sulfato. Una pequeña fracción se elimina conjugada con cisteína resultado de la reacción con glutation. Situaciones donde disminuye el glutation: Tratamiento con inductores enzimáticos. Drogas que lo consuman (ej: doxorrubicina). Alcohol. Tto : N-acetil-cisteína (IV) que aporta grupos sulfhidrilos para facilitar la síntesis de glutation. Dosis de carga 140 mg/kg peso y luego 70 mg/kg peso c/ 8 hs 17 veces Carece de los comunes a los aines ácidos. Metahemoglobinemia. Hepatotóxico Intoxicación aguda: Por el sistema microsomal se produce el NABQ , altamente reactivo, que se conjuga con glutation. Cuando la disponibilidad de este mediador ↓, el NABQ reacciona con componentes celulares llevando a la necrosis hepática y renal. Dosis tóxica: 10-15gr. ALCANONAS Nabumetona SALICILATOS AAS Diflunisal
AAS:
Es un inhibidor IRREVERSIBLE de la COX. A : estómago y duodeno. D: Bd: 60-70%. Se desacetila nivel intestinal, circulación portal e hígado, liberando AS.
AAS :
Con efectos preventivos a nivel cardiovascular.
Inhibición de la síntesis de prostaglandinas y a la inhibición de la migración leucocitaria a las áreas inflamadas. Ketorolac: Inhibición periférica de la síntesis de prostaglandinas mediante el bloqueo de la enzima ciclooxigenasa. Ketorolac: A: Oral, parenteral, o como una solución oftálmica. Absorción rápida y completa, (IM- se absorbe más lentamente). Los alimentos disminuyen la velocidad D: Se une en más del 99% a las proteínas del plasma. Este fármaco atraviesa la placenta y se distribuye en la leche materna en pequeñas cantidades. M: Por hidroxilación en el hígado E: Orina (91%), y el resto se elimina en las heces. Ketorolac: Mayor incidencia de sangrados GI, insuficiencia renal aguda, anafilaxia. ¡No utilizar por más de 5 días! DERIVADOS DEL ÁCIDO PROPIÓNICO Ibuprofeno Naproxeno Ibuprofeno: Inhibe la acción de las enzimas COX-1 y COX-2. Inhibe la migración leucocitaria a las áreas inflamadas, impidiendo la liberación por los leucocitos de citoquinas y otras moléculas que actúan sobre los receptores nociceptivos. Naproxeno : Igual a Ibuprofeno Ibuprofeno: A: Oral D: Absorción GI rápida, se une a proteínas plasmáticas M: Hígado E: Renal Naproxeno: A: Ácido o sal sódica D: Se une a proteínas plasmáticas; pasa placenta y leche materna. Ibuprofeno: Menos riesgo de toxicidad digestiva Síntomas GI Naproxeno: Síntomas GI
Vida media 14 hs. Permite menor número de tomas diarias. M: Hígado E: Renal (+) y Fecal (-) PIRAZOLONAS Dipirona Reduce la síntesis de prostaglandinas proinflamatorias al inhibir la actividad de la prostaglandina sintetasa. A diferencia de otros analgésicos no opiáceos que actúan sobre la síntesis de la prostaciclina, el metamizol no produce efectos gastrolesivos significativos.
A:
D : Después de su administración, el metamizol es rápidamente metabolizado por oxidación. M: E: Buen antipirético y analgésico. Agranulocitosis Shock anafiláctico. OXICAMOS Piroxicam Meloxicam Piroxicam: Relativamente selectivo de la COX-1. Inhibe la activación de los neutrófilos que también contribuyen a los efectos inflamatorios. Meloxicam: Inhibe las enzimas COX- 1 y COX- 2 Piroxicam: A: Oral D: Se une a proteínas, se excreta por leche materna M: Hígado (hidroxilación y conjugación) E: Renal Meloxicam: A: Oral, IM o rectal D: Se une a proteínas plasmáticas M: Por sistema enzimático CYP2C9 (con una contribución menor del CYP3A4) E: Orina (40%) y resto Fecal Piroxicam: Síntomas GI Meloxicam: Síntomas GI
GLUCOCORTICOIDES INDICACIONES TERAPÉUTICAS
- Antiinflamatorio: Artritis, Colitis Ulcerosa
- Antialérgico: Asma Bronquial, Dermatitis de Contacto
- Inmunosupresor: Trasplantados, Enfermedades autoinmunes
- Terapia sustitutiva: Insuficiencia suprarrenal crónica y aguda, enfermedades hipofisarias.
- Antineoplásico: Linfoma, Leucemias agudas. Contraindicaciones •Úlcera péptica •Hipertensión •Diabetes •Insuficiencia cardíaca congestiva •Osteoporosis •Glaucoma •Psicosis A: Buena absorción vía oral Algunos son prodrogas: prednisona - prednisolona, deflazacort – desacetildeflazacort. D: Volumen de distribución es de 0,8- 1,2 L/Kg
- Se une a proteínas plasmáticas: globulina ligadora de corticoesteroides (alta afinidad, baja capacidad), albumina(baja afinidad, alta capacidad).
- Excepción es el Deflazacort que posee baja unión a proteínas y no se une a la globulina.
- Vidas medias: Cortisol (1,5 horas) Deflazacort (1,9horas) Prednisolona (2,2 horas) Dexametasona (3 horas) M: Biotransformación en el hígado. Excepción el Deflazacort E: Excreción renal
Genómico
- Los corticoides se unen a receptores intracitoplasmáticos (son liposolubles); la acción es luego de varias horas
- Su potencia está relacionada con la retención de Na y depósitos de glucógeno hepático
- Trasloca al núcleo, interacciona con el ADN regulando la expresión de genes. Efecto de inducción: una vez que se trasloca al núcleo, interacciona con el ADN en sitios denominados elementos de respuesta a los glucocorticoides, induciendo la transcripción de genes, se forma ARN mensajero y se sintetizan proteínas como la Lipocortina o receptores B2. Efecto represor: una vez que se trasloca al núcleo, interacciona con el ADN en sitios denominados elementos de respuesta negativa a los glucocorticoides, que reprimen la expresión de genes y como consecuencia reprimen la síntesis de proteínas como por ejemplo la oxido nítrico sintetasa no calcio dependiente. No Genómico
- En tejido nervioso se ha descripto una glicoproteína ácida receptora citosólica que modularía la velocidad de descarga neuronal (Proteína G) o modificaría la recaptación extraneuronal de neurotransmisores (transportador de cationes). Este mecanismo explicaría los cambios conductuales agudos inducidos por corticoides.
- En tejido linfocitario y hepático, un GR monomérico de membrana interactuaría con la maquinaria apoptótica y según la línea celular promovería muerte (linfocitos) o sobrevida (hepatocitos y neuronas injuriadas).
Metabolismo de glúcidos y de proteínas •Hiperglucemiante lento e hiperinsulinemia persistente: acumulación de tejido adiposo en la espalda, abdomen, cara y zona supraclavicular •Catabólico proteico: estrías atrofias en la piel, pérdida de masa muscular y matriz ósea Metabolismo de lípidos •Facilitan el efecto lipolítico de las catecolaminas, por lo tanto, el aumento de los ácidos grasos libres en plasma, lo que explica los miembros adelgazados. •Aumenta los triglicéridos plasmáticos Metabolismo hidroelectrolítico Los Glucocorticoides producen a nivel renal un efecto Aldosterona-simil al generar: 1.Excreción de Potasio (K+) 2.Retención de Sodio (Na+) 3.Aumento del aclaramiento de Agua libre. Hipocalcemiante: disminución de la absorción intestinal de calcio, disminución de la reabsorción de calcio en el túbulo renal, aumento de la actividad de la PTH,aumento de la actividad de los osteoclastos, disminución de la actividad de los osteoblastos. Efectos hematológicos
- Hiperglobulia: disminución de la destrucción de los eritrocitos por las células reticuloendoteliales.
- Neutrofilia: aumenta la liberación de neutrofilos desde la medula ósea, y una disminución de la extravasación.
- Eosinopenia: retención a nivel mieloide
- Linfopenia: redistribución Efectos a nivel gástrico •Inhibe la síntesis de prostaglandinas por lo cual aumenta el riesgo de producir hemorragias digestivas •OJO la asociación con AINES!!!! Aparato Respiratorio Generan un up-regulation heterólogos de los receptores adrenérgicos B2. El aumento de su densidad, junto con los efectos antiinflamatorios y antialergicos, explican la eficacia terapéutica de éstos en el asma bronquial y la potenciación de los agonistas B2. Sn además utilizados en el tto crónico de los pacientes con otras patologías respiratorias como el EPOC
Efectos en el sistema Nervioso •Central: excitación, cuadros confusionales, alucinaciones (psicosis corticoesteroidea), depresión •Periférico (autónomo): up regulation de receptores B2. También inhiben la captación extraneuronal de catecolaminas produciendo hipersensibilidad postsináptica Síndrome de supresión La presencia de altas concentraciones de cortisol plasmático inhibe la liberación de CRF Y ACTH. Si esta inhibición se prolonga en el tiempo (más de 10 días), se produce la atrofia de la corteza de las glándulas suprarrenales. Tras la suspensión brusca de la administración exógena de corticoides, la corteza atrofiada no posee la capacidad de responder al aumento de la liberación de ACTH Síndrome de Cushing Conjunto de signos y síntomas debido al aumento de corticoides plasmáticos por tiempo prolongado •Obesidad central ”androide” •Miembros adelgazados •Facies “cara de luna llena” •Giba dorsal ”cuello de búfalo” •Atrofias cutáneas •Atrofia muscular proximal •Osteoporosis •Acné •Hirsutismo •Piel seca
- Hipertensión •Diabetes •Cataratas •Aumento de la presión intraocular •Poliglobulia, neutrofilia, eosinopenia, linfopenia EFECTOS ADVERSOS •Osteoporosis •Tendencia a las infecciones •Diabetes •Retención de agua y sodio(aumento de la presion arterial) •Pérdida de masa muscular, miopatías •Trastornos psiquiátricos (psicosis corticotiroidea)
