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TEMA 6TEMA 6
PROCESOS METABÓLICOS ENPROCESOS METABÓLICOS EN
LOS FÁRMACOS: OTRASLOS FÁRMACOS: OTRAS
METODOLOGÍAS DISPONIBLESMETODOLOGÍAS DISPONIBLES
EN EL DESCUBRIMIENTO DEEN EL DESCUBRIMIENTO DE
NUEVOS FÁRMACOSNUEVOS FÁRMACOS
Estudios de metabolismo y su uso en el descubrimiento de nuevos fármacos
Absorción. Reglas de Lipinski
Metabolismo. Reacciones en Fase I y en Fase II de fármacos
Uso del metabolismo en el descubrimiento de nuevos fármacos
Modulación del metabolismo de fármacos: fármaco duro y fármaco blando
Concepto de profármaco. Diseño de fármacos biorreversibles: bioprecursores y transportadores moleculares
OBJETIVOS
Introducir al alumno en el concepto de farmacocinética aplicada al descubrimiento de nuevos fármacos.
Introducir al alumno en el concepto de profármaco como una de las soluciones disponible para disminuir la toxicidad del fármaco.
Conocer y ser capaz de predecir las transformaciones de los fármacos en el organismo.
Conocer la importancia del metabolismo de los fármacos en el diseño de otros nuevos.
La gran diversidad estructural de los fármacos y la variedad de reacciones metabólicas conocidas, hace necesario establecer relaciones entre las características estructurales y su metabolismo y distribución.
La acción de los fármacos no depende únicamente de su capacidad de desarrollar una respuesta farmacológica, son importantes sus propiedades farmacocinéticas que les permitan alcanzar el lugar requerido para su acción y que su toxicidad sea mínima.
Los pasos más importantes en el desarrollo de nuevos fármacos son absorción y metabolismo.
ESTUDIOS DE METABOLISMO Y SU USO ENESTUDIOS DE METABOLISMO Y SU USO EN
EL DESCUBRIMIENTO DE FÁRMACOSEL DESCUBRIMIENTO DE FÁRMACOS
Las propiedades fisicoquímicas de un fármaco van a determinar su capacidad para atravesar las membranas biológicas, para depositarse en tejidos grasos, unirse a proteínas séricas o unirse a sus receptores específicos para ejercer su acción y, finalmente, para sufrir transformación metabólica y eliminación.
Los compuestos neutros y solubles en lípidos tiene asegurada su acción sistémica cuando se administran vía oral.
Los fármacos, excepto los de administración intravenosa, deben atravesar barreras hasta llegar a su lugar de acción, una de estas barreras son las membranas biológicas.
Al ser estas barreras un paso crítico en la acción del fármaco, hemos de tenerlo en cuenta a la hora de su diseño.
En el tracto gastrointestinal la absorción de un fármaco no es igual de efectiva en las diferentes partes del tracto (pH oscila entre 1 y 3 en estómago hasta 8 en colon ascendente).
ABSORCIÓN DE FÁRMACOSABSORCIÓN DE FÁRMACOS
pH = p ka + log [forma básica]/[forma ácida]
La absorción de ácidos y bases depende de su constante de disociación (p ka ) y del pH del medio, relacionados por la ecuación de Henderson-Hasselbach:
ABSORCIÓN DE FÁRMACOSABSORCIÓN DE FÁRMACOS
Reglas de Lipinski (reglas de los 5)
- Aplicar las reglas de Lipinski a los siguientes fármacos:
Cl N
N
H 3 C (^) O
DIAZEPAM
PM = 284 log P = 3. grupos acetores de H = 3 grupos dadores de H = 0
- Estos fármacos presentarán buen perfil de absorción oral, al cumplir la regla de los 5
O
OH
OCOCH 3 ASPIRINA
PM = 180 log P = 1. grupos aceptores de H = 4 grupos dadores de H = 1
METABOLISMO DE FÁRMACOSMETABOLISMO DE FÁRMACOS
- Proceso de detoxificación por el que el fármaco experimenta transformaciones químicas que incrementan su solubilidad en agua y facilitan su eliminación renal.
- En ocasiones, la toxicidad de un fármaco puede deberse a la formación de determinados metabolitos.
- Existen compuestos que se activan a fármacos mediante procesos metabólicos (Profármacos).
- Conocer y predecir el metabolismo es imprescindible en el diseño de fármacos.
- Ocurre en hígado, mucosa intestinal, pulmones, riñones o plasma.
- En la mayoría de los casos, antes de la excreción del fármaco o conjugación con moléculas endógenas, este sufre una transformación metabólica en la que interviene reacciones enzimáticas de oxidación, reducción o hidrólisis que aumentan su polaridad.
- Los enzimas que catalizan las reacciones metabólicas poseen gran selectividad en el reconocimiento del sustrato y formación del complejo E-S (fármacos con estructuras relacionadas pueden comportarse de forma diferente frente al metabolismo).
- Con el proceso conjunto de metabolismo y excreción finaliza la acción de los fármacos.
METABOLISMO DE FÁRMACOSMETABOLISMO DE FÁRMACOS
Tipos de reacciones metabólicas:
a) Reacciones en Fase I
b) Reacciones en Fase II
- Dirigidas a la formación de metabolitos más hidrosolubles por introducción de grupos polares como -COOH, -OH, -NH 2.
- Son reacciones catabólicas (oxidaciones, reducciones, hidrólisis) y suelen ser productos con una mayor reactividad química, pudiendo ser más tóxicos o carcinogénicos que los propios fármacos.
- Completan a las anteriores con la formación de conjugados con ácido sulfúrico, glucurónico o aminoácidos con los grupos polares existentes o creados en la fase I.
- Se forman especies más hidrosolubles que se eliminan por vía renal.
- Son reacciones anabólicas (se forman compuestos complejos a partir de otros más sencillos) y suelen dar productos inactivos.
REACCIONES EN FASE I
REACCIONES DE OXIDACIÓN
- Ruta de biotransformación más común en los fármacos.
- Los principales catalizadores de estas reacciones son los citocromos P- que son hemoproteínas.
- Ocurren sobre puntos activos de los fármacos (posiciones más ricas en electrones).
METABOLISMO DE FÁRMACOSMETABOLISMO DE FÁRMACOS
- Facilidad de oxidación similar a la esperada por acción de reactivos químicos.
- Se oxidan las posiciones alílicas, bencílicas, aromáticas, alquílicas, oxidación de aminas y O- , S- y N- desalquilaciones.
RH + O 2 + NADPH + H+^ P-450 ROH + H 2 O + NADP+
- Oxidaciones en cadenas hidrocarbonadas
- Difíciles al ser posiciones poco reactivas; ocurren en posición terminal o subterminal.
REACCIONES DE OXIDACIÓN
- O- , S- y N- desalquilaciones
- Hidroxilaciones sobre el C α respecto al heteroátomo y van seguidas de hidrólisis.
METABOLISMOMETABOLISMO
N N CH CH^3 3
N NH^ CH^3 Imipramina (^) Desipramina
NHCOCH 3
OCH 2 CH 3
NHCOCH 3
OH Fenacetina Paracetamol
NH NH^ NH
O
O
H 3 C
CH
OH H 3 C
O
O
H 3 C
H 3 CH 2 C H 2 CH 2 C H 3 C
O
O
HO
Etosuximida
N N NH
N
SCH 3 N N NH
N
SH
Metilmercaptopurina
REACCIONES DE OXIDACIÓN
- Oxidaciones de aminas y derivados de azufre
NH 2
CH 3 NH
CH 3 O
CH 3
Anfetamina
enzimas microsómicos
- Aminas primarias se oxidan a compuestos carbonílicos.
- Aminas terciarias a N-óxidos estables.
- Los derivados de azufre dan sulfóxidos y sulfonas.
METABOLISMOMETABOLISMO
HO
HO
NH 2
Dopamina
MAO
HO
HO
HO
HO
aldehido H deshidrogenasa
O OH
O
N
S
Cl N CH^3 CH 3
N
S
Cl N+^ CH^3 Clorpromazina - O CH 3
HN N
H 3 C S
H N N (^) CN
H N (^) CH 3 HN N
H 3 C S
H N N (^) CN
H N (^) CH 3 O Cimetidina
FMO
REACCIONES DE REDUCCIÓN
O 2 N
OH CH 2 OH NHCOCHCl (^2) H 2 N
OH CH 2 OH NHCOCHCl 2
Cloranfenicol
H 3 C O
Ph (^) Ph CH 3 N(CH 3 ) 2 H 3 C H OH
Ph Ph CH^3 N(CH 3 ) 2
Metadona Metadol
- Se lleva a cabo por la NADPH-citocromo C-reductasa.
- Son susceptibles de reducción azocompuestos, grupos nitro y grupos carbonilo.
METABOLISMOMETABOLISMO
- Muchas están mediadas por flavoproteínas como FADH.
H 2 NO 2 S
N N NH 2
NH 2
SO 2 NH 2
NH 2
NH 2 NH 2
NH 2
Prontosil Sulfanilamida
REACCIONES DE HIDRÓLISIS
N
O N H
H N CH 3 CH 3 N
COOH H 3 C
CH 3 N H
NH 2
Iproniazida (antidepresivo iMAO)
- Se lleva a cabo por esterasas o amidasas en ésteres y amidas.
METABOLISMOMETABOLISMO
H 2 N H 2 N
COOH H 2 N NEt^2
Procainamida (más estable frente a la hidrólisis)
O N H
NEt 2
(H 3 C) 3 +N O
O
O
O
N+(CH 3 ) 3 HO
N+^ CH CH^33 CH 3 HOOC^
Succinilcolina (bloqueante neuromuscular)
H 2 N H 2 N
COOH
Procaína (anestésico local)
O O
NEt 2
METABOLISMOMETABOLISMO
CONJUGACIONES
- Ej. Metabolización de la aspirina:
- Conjugación con aminoácidos
- Ruta de eliminación de ácidos carboxílicos aromáticos (se conjugan con glicina) y ácidos arilacéticos.
- Aunque no es un fármaco, el ácido benzoico es introducido en el organismo a través de la dieta al utilizarlo como conservante. COOH
O NH COOH
ácido benzoico ácido hipúrico
O OH
O NH COOH
Aspirina
OCOCH 3
O OH OH
O OH OH
Ácido salicílico Ácido salicilúrico
Ácido gentísico Ácido gentisúrico
O NH COOH
esterasa OH
OH
HO HO
oxidación
CONJUGACIONES
- Por su grupo tiol reacciona con haluros, epóxidos o dobles enlaces activados, dando compuestos que se excretan como tales o sufren nuevas biotransformaciones.
METABOLISMOMETABOLISMO
O
O
NH 2 HOOC O
H N
SH
O N H
COOH (^) X
S Glut
glutation (Glu-Cys-Gly) HS-Glut
O
OH
S Glut
- Conjugación con glutation
- Importante por su alta concentración intracelular y papel protector frente a la toxicidad de ciertos metabolitos.
METILACIÓN DE HETEROÁTOMOS
- Los o -difenoles se inactivan por metilación de uno de sus grupos fenólicos. OH HO NH 2
HO
H 3 CO
HO
OH COMT^ NH^2
Consecuencias de los procesos metabólicos
HN
N H
O
O O
CH 2 CH 3 HN N H
O
O O
CH 2 CH 3
OH
Fenobarbital (inactivo)
(inactivo)
H 2 N
O
O
NEt 2 COOH
H 2 N
HO
Procaína
- En fármacos que requieren elevada lipofilia para ejercer su acción.
METABOLISMOMETABOLISMO
- Biotransformación
- Formación de metabolitos tóxicos
- Cambio de actividad
Hidroxilación aromática
Hidrólisis
Desactivación
Biotransformación o activación metabólica
NHCOCH 3
OCH 2 CH 3
NHCOCH 3
OH Fenacetina Paracetamol
N N CH CH^3 3
N N H
CH 3 Imipramina (^) Desipramina
- Cambio de actividad
METABOLISMOMETABOLISMO
Metabolitos responsables de la utilidad terapéutica del fármaco
O-desalquilación
N-desalquilación
H 3 C CH 3
H N NH 2 N Isopropilhidrazina (iMAO)
hidrólisis
Iproniazida (antidepresivo)
Isoniazida (antituberculoso)
N-desalquilación
N
O
H N (^) N H
CH 3 CH 3
O HN NH 2
- su hemisuccinato, derivado soluble en agua, puede revertir al fármaco activo por hidrólisis.
- Prednisolona (antiinflamatorio poco soluble en agua, no administrable vía parenteral)
Aumento de la solubilidad en agua para preparar formas farmacéuticas de vehículo acuoso (inyectables, colirios, etc.), mediante la introducción de grupos hidrófilos en la molécula.
a) Mejora de características galénicas
DISEÑO DE PROFÁRMACOSDISEÑO DE PROFÁRMACOS
O O
HO HO
O
OH
O
O
O
O
O-^ Na+
Prednisolona Hemisuccinato de prednisolona
Mejora de las características organolépticas en las formulaciones farmacéuticas
DISEÑO DE PROFÁRMACOSDISEÑO DE PROFÁRMACOS
a) Mejora de características galénicas
- Cloranfenicol (antibiótico de intenso sabor amargo),
- se incorpora en jarabes como palmitato (insípido).
O 2 N
OH
NHCOCHCl 2
OH
O 2 N
OH
NHCOCHCl 2
O
O
(CH 2 ) 14 CH 3
Cloranfenicol Palmitato de cloranfenicol
- se convierte en palmitato para conseguir una liberación lenta y constante.
- Testosterona, hormona androgénica y anabolizante,
Modificación de la liberación del fármaco
b) Mejora de propiedades farmacocinéticas
DISEÑO DE PROFÁRMACOSDISEÑO DE PROFÁRMACOS
- se administra vía intramuscular a dosis elevadas, se acumula en tejidos y se libera lentamente por hidrólisis.
O O
O (CH 2 ) 14 CH 3
palmitato de testosterona
OH
O
Testosterona
DISEÑO DE PROFÁRMACOSDISEÑO DE PROFÁRMACOS
b) Mejora de propiedades farmacocinéticas Mejora de la absorción oral
- Ampicilina, antibiótico de escasa absorción oral debido a su polaridad,
- se transforma en Pivampicilina mucho más lipófila.
- Enalaprilato (iECA) se sustituye por Enalaprilo (éster etílico) mucho más soluble.
N H (^) O
N
HOOC CH 3
COOH
N H (^) O
N
EtOOC CH 3
COOH
Enalaprilato Enalaprilo
O
NH 2
N
S
O
CH 3 CH 3
H
COOH Ampicilina
O
NH 2
N
S
O
CH 3 CH 3
H
O
O (^) O
O
H 3 C (^) CH 3
Pivampicilina^ CH^3
DISEÑO DE PROFÁRMACOSDISEÑO DE PROFÁRMACOS
- Sulfasalazina es un profármaco bioprecursor (requiere un proceso de activación no hidrolítico, como la reducción del grupo azo).
b) Mejora de propiedades farmacocinéticas
Modificación de la distribución
COOH
HO
N
N
S
O O
H
N N
Sulfasalazina
bioactivación
H 2 N
S
O O
H
N N
Sulfapiridina
DISEÑO DE PROFÁRMACOSDISEÑO DE PROFÁRMACOS
b) Mejora de propiedades farmacocinéticas
- Las β –haloalquilaminas anticancerosas se diseñan como fármacos bioprecursores de una mostaza nitrogenada alquilante, tras la reducción metabólica de los grupos funcionales en para del anillo aromáico.
- La reducción ocurre en el interior del tumor sólido (tejido hipóxico).
- En estado de profármaco el carácter atrayente de electrones de los grupos nitro, azo y sulfóxido impide la formación de la especie alquilante activa, la sal de aziridinio.
O 2 N N
Cl
Cl
N N
Cl
Cl
S N
Cl
Cl
H 2 N N
Cl
Cl
S N
Cl
Cl
H 2 N N+ Cl
S N+ Cl
Ar N
O
reducción metabólica
reducción metabólica Cl-
Cl-
Diseño de bioprecursores de distribución selectiva
O 2 N N+ Cl
DISEÑO DE PROFÁRMACOSDISEÑO DE PROFÁRMACOS
b) Mejora de propiedades farmacocinéticas Diseño de bioprecursores de distribución selectiva ( profármacos mixtos ) para su localización en SNC.
N CH 3
O O FÁRMACO
N+ CH 3
O O FÁRMACO
N CH 3
O O FÁRMACO
HO FÁRMACO
BHE SNC
oxidación
hidrólisis
N CH 3
O N H
OCOBut
OCOBut
profármaco mixto de dopamina
N CH 3
O O N NH
O
O profármaco mixto de fenitoína
- Se ha aplicado esta modificación a la dopamina y a la fenitoína
- Éster del ácido dihidropiridina-3-carboxílico (profármaco)
- en SNC la hidroquinona se oxida a sal de piridinio, que no puede abandonarlo
- la hidrólisis final del éster piridinio-3-carboxílico da la especie activa del fármaco
- compuesto muy lipófilo, atraviesa la BHE usando el sistema de transporte del NADH
- estructura relacionada con el fragmento de dihidropiridina del coenzima NADH
DISEÑO DE PROFÁRMACOSDISEÑO DE PROFÁRMACOS
b) Mejora de propiedades farmacocinéticas Eliminación de efectos secundarios
- La irritación de la mucosa gástrica producida por muchos antiinflamatorios como el ibuprofeno, cuyo éster corrige en gran medida estos problemas.
CH 3
H 3 C
CH 3
O
O
CH 3
H 3 C
CH 3
O
OH
OCH 3
Ibuprofeno Profármaco de Ibuprofeno
MODULACIÓN DEL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOSMODULACIÓN DEL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS
o Promoción del metabolismo no oxidativo
- FÁRMACOS BLANDOS: fármacos que se metabolizan por una ruta no oxidativa, diseñada para una inactivación controlada y reversible.
- Permiten reducir riesgos de toxicidad y controlar la duración de la acción del fármaco (al interrumpir la administración cesa el efecto).
- Tienen vida media más corta que los “análogos duros” y suelen administrarse vía endovenosa (sólo uso hospitalario).
- Se relacionan estructuralmente con los fármacos “duros” (fármacos resistentes al metabolismo) de los que derivan.
- Poseen similares propiedades físicoquímicas pero menor toxicidad (por su fácil y rápida hidrólisis metabólica).
PROFÁRMACO
Especie inactiva diseñada para su activación a través de una ruta metabólica determinada
Especie activa diseñada para su inactivación metabólica controlada
FÁRMACO BLANDO
a) Incorporación de grupos vulnerables a la hidrólisis o a reacciones no oxidativas en la estructura cuyo metabolismo se desea facilitar.
Métodos empleados:
MODULACIÓN DEL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOSMODULACIÓN DEL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS
o Promoción del metabolismo no oxidativo
O
O
O
O
(H 3 C) 3 +N
(H 3 C) 3 +N
(H 3 C) 3 +N
(H 3 C) 3 +N
Decametonio Suxetonio
(succinilcolina)
- Diseño de succinilcolina a partir del relajante muscular decametonio por sustitución de dos grupos dimetileno por dos funciones éster, consiguiendo un metabolismo hidrolítico a la vez que se respeta la distancia entre los hidrógenos cuaternarios. Esta sustitución evita los problemas de toxicidad por acumulación que presenta el decametonio.
CH 3
OH CH 2 OH
CH 3
O
CH 3 fenol (excreción 28%)
ruta preferente para dar otros metabolitos
O (^) fenol OH (excreción 94%)
epóxido elevada toxicidad
b) Promoción de rutas oxidativas sin intermedios de tipo epóxido.
Métodos empleados:
MODULACIÓN DEL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOSMODULACIÓN DEL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS
o Promoción del metabolismo no oxidativo
- Si no es posible desviar el metabolismo hacia rutas no oxidativas, se puede tratar de evitar las reacciones de oxidación que generan intermedios más dañinos, como las de epoxidación. Si en un anillo aromático se introducen cadenas alifáticas, se ofrece a los enzimas oxidativos un punto de ataque más sencillo que el anillo bencénico, por lo que disminuye la reacción de hidroxilación aromática, que transcurre a través de epóxidos como intermedios, y se logra una menor toxicidad.
MODULACIÓN DEL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOSMODULACIÓN DEL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS
o Promoción del metabolismo no oxidativo Métodos empleados:
- Si uno de los metabolitos de un fármaco resulta activo, se administra como sustituto del fármaco original suprimiéndose así una parte del proceso metabólico, por lo que puede considerarse su análogo blando. Así, el analgésico y antiinflamatorio oxifenbutazona se diseña a través del estudio del metabolismo de la fenilbutazona.
N
N
O n-Bu
O N
N
O n-Bu
O
metabolismo^ OH oxidativo
Fenilbutazona (antiinflamatorio)
Oxifenbutazona (activo como antiinflamatorio) análogo blando del fármaco original
c) Estudio de rutas metabólicas de fármacos conocidos.
