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artículo dE rEvisión
Med Int Méx. 2019 septiembre-octubre;35(5):732-771.
Consenso para el diagnóstico y tratamiento de la
esclerosis múltiple en pacientes del ISSSTE
Resumen
La esclerosis múltiple es una de las principales enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central, que repercute no solo en lo económico, sino también en lo social. El Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE) dispone de la mayor parte de los tratamientos que modifican la evolución de esta enfermedad y para optimizar su uso, un grupo de neurólogos de la institución se reunió para la realización de un documento sobre aspectos generales de diagnóstico y tratamiento denominado Consenso para el Diagnóstico y Tratamiento de la Esclerosis Múltiple en pacientes del ISSSTE. El objetivo de este documento es dar recomendaciones de las diferentes alternativas terapéuticas contra la esclerosis múltiple. PALABRAS CLAVE : Esclerosis múltiple; niños; enfermedades desmielinizantes.
Abstract
Multiple sclerosis is one of the main demyelinating diseases of the central nervous system, which impacts not only economically but also socially. The Mexican Institute of Security and Social Services of State Workers (ISSSTE) has most of the disease modifying treatments for this disease and to optimize its use, a group of neurologists from the institution met to make a document on general aspects of diagnosis and treatment called: Consensus for the diagnosis and treatment of multiple sclerosis in ISSSTE patients. The objective of this consensus is to give recommendations on the different therapeutic alternatives against multiple scle- rosis for adults and children. KEYWORDS: Multiple sclerosis; Children; Demyelinating diseases.
Pedro Alejandro Aguilar-Juárez,^1 Raúl Antonio Castillo-Lara,^2 Manuel Ceballos-Godina,^3 Héctor Javier Colorado-
Ochoa,^4 Juan Pedro Espinosa-Zacarías, 5 Francisco Gerardo Flores-Ramírez, 6 Silvia García,^7 Lilia Giselle García-
Huerta,^8 Margarita González-Cruz,^8 María de la Inmaculada Granados-Aguilar, 9 Carolina León-Jiménez,^10
Leonardo Llamas-López,^11 Marco Antonio Martínez-Gurrola,^12 Lilia Núñez-Orozco,^13 Sandra Quiñones-Aguilar,^13
Sergio Sauri-Suárez,^13 Elsa Solórzano-Gómez,^14 Selene Berenice Vega-Gaxiola,^15 Grupo de neurólogos del ISSSTE
(^1) Neurología, Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE, Ciudad de México. (^2) Neurología, Hospital General del ISSSTE, San Luis Potosí, México. (^3) Neurología, Clínica Hospital Dr. Miguel Trejo Ochoa, ISSSTE Colima, México. (^4) Neurología, Hospital ISSSTE Veracruz, Ver., México. (^5) Neurología pediátrica, Hospital Regional Lic. Adolfo López Mateos, ISSSTE, Ciudad de México. (^6) Neurología, Hospital Regional ISSSTE, Monterrey, Nuevo Léon, México. (^7) Coordinación de investigación Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE, Ciudad de México. (^8) Neurología pediátrica, Hospital Regional Dr. Valentín Gómez Farías, ISSSTE Zapopan, Jalisco, México. (^9) Neurología, Hospital Central Norte PEMEX Azcapotzalco y Clínica de Especiali- dades Indianilla, ISSSTE, Ciudad de México. (^10) Neurología, Hospital Regional Dr. Va- lentín Gómez Farías, ISSSTE, Zapopan, Jalisco, México. (^11) Neurología-Medicina Interna, Hospital Regional Dr. Valentín Gómez Farías, ISSSTE, Zapopan, Jalisco, México. (^12) Neurología, Hospital General Dr. Santiago Ramón y Cajal, ISSSTE Durango, México. (^13) Neurología, Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE, Ciudad de México. (^14) Neurología pediátrica, Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE, Ciudad de México. (^15) Neurología, Hospital Regional Dr. Va- lentín Gómez Farías, ISSSTE, Zapopan, Jalisco, México.
Correspondencia Sandra Quiñones Aguilar [email protected]
Este artículo debe citarse como Aguilar-Juárez PA, Castillo-Lara RA, Ceballos-Godina M, Colorado-Ochoa HJ y col. Consenso para el diagnós- tico y tratamiento de la esclerosis múltiple en pacientes del ISSSTE. Med Int Méx. 2019 septiembre-octu- bre;35(5):732-771. https://doi.org /10.24245/mim. v35i5.
Recibido: 19 de junio 2019 Aceptado: 2 de julio 2019
Consensus for the diagnosis and treatment of multiple
sclerosis in ISSSTE patients.
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Aguilar-Juárez PA y col. Esclerosis múltiple
JUSTIFICACIÓN
La esclerosis múltiple es una de las principales
enfermedades desmielinizantes del sistema
nervioso central, que repercute no solo en lo
económico, sino también en lo social. Su causa
aún no está clara del todo y los síntomas son
muy variados, por lo que su diagnóstico exige
el cumplimiento de una serie de criterios clí-
nicos y de imágenes de resonancia magnética.
No hay curación para la enfermedad, pero sí
tratamientos que modifican su evolución.^1 El
Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de
los Trabajadores del Estado (ISSSTE) dispone de
la mayor parte de ellos y para optimizar su uso,
un grupo de neurólogos de la institución se reu-
nió para la realización de un documento sobre
aspectos generales de diagnóstico y tratamiento
denominado: Consenso para el diagnóstico y
tratamiento de la esclerosis múltiple en pacien-
tes del ISSSTE.
OBJETIVO
El objetivo de este documento es recomendar
los lineamientos generales para los médicos
neurólogos que atienden pacientes con escle-
rosis múltiple en las unidades del ISSSTE que
cuentan con atención neurológica, con el fin
de optimizar los recursos de diagnóstico y
tratamiento y repercutir favorablemente en la
evolución de los derechohabientes del ISSSTE
con esta enfermedad.
METODOLOGÍA
Se convocaron dos reuniones a las que asistieron
neurólogos adscritos a los servicios de neuro-
logía de varios hospitales del ISSSTE, donde se
expuso la situación actual de la esclerosis múl-
tiple en esta institución, se designaron grupos
de trabajo, que desarrollaron los temas que a
continuación se exponen.
Además, se hizo una búsqueda de artículos de revisión de esclerosis múltiple y los diferentes as- pectos de su tratamiento de los últimos diez años en los buscadores TRIPDATABASE y PUBMED, para el tratamiento modificador de enfermedad y para el tratamiento sintomático de sus princi- pales manifestaciones.
ANTECEDENTES
Alrededor de dos millones de personas en todo el mundo tienen esclerosis múltiple y, de acuerdo con los datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la prevalencia promedio estimada de esclerosis múltiple en el mundo es de 33 casos por 100,000 habitantes; la mayor prevalencia se encuentra en América del Norte, de 140 casos por 100,000 y 108 en Europa, mientras que en la región subsahariana de África es de 2.1 y del este de Asia de 2.2.^2
Factores de riesgo y ambientales de esclerosis múltiple
Existen factores asociados con la esclerosis múltiple, entre los que están: infección viral, existencia del alelo DRB115 que confiere un OR de esclerosis múltiple de 2.7, 3 deficiencia de vitamina D, obesidad, detección de anti- cuerpos anti-EBNA1, mientras que la exposición a otros virus, como citomegalovirus o herpes virus simple no parecen tener relación clara. La conjunción de tres factores de riesgo, HLA- DRB115, exposición viral y concentraciones bajas de vitamina D se asocian con riesgo de esclerosis múltiple pediátrica. 4,
Situación de la esclerosis múltiple en el ISSSTE
El ISSSTE cuenta con 14 hospitales regionales/ hospitales de alta especialidad que tienen ser- vicio de neurología y que atienden a pacientes con esclerosis múltiple ( Figuras 1 y 2 ).^6
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Aguilar-Juárez PA y col. Esclerosis múltiple
Figura 2. Número de hospitales regionales y de alta especialidad que tienen servicio de neurología.
Datos tomados del Catálogo único de Unidades Médicas del ISSSTE, diciembre, 2015. http://www.issste.gob.
mx/images/downloads/todo-el-publico/umedicas/Catalogo_unico_unidades_medicas_dic_2016final.pdf.
Tipo de unidad Total unidades
Total unidades 1,
Consultorio Médico en Centro de Trabajo (CMCT)
Consultorio Atención Familiar (CAF)
Unidad de Medicina Familiar (UMF)
Clínica de Medicina Familiar (CMF)
Clínica de Medicina Familiar con Especialidades (CMFE)
Clínica de Especialidades (CE)
Clínica Hospital (CH)
Hospital General (HG)
Hospital Regional/Hospital de Alta Especialidad (HR/HAE)
Centro Médico Nacional (CMN)
Primer nivel
Segundo nivel
Neurología EM Tercer nivel
Cuadro 1. Tratamiento modificador de la enfermedad en pacientes con esclerosis múltiple. Censo enero de 2019
Fármaco
Número de pacientes Acetato de glatiramer 237
Interferón beta 1b 8 millones 226
Natalizumab 196
Fingolimod 192
Teriflunomida 162
Interferón beta 1 a 22 mg 155
Interferón beta 1 a 30 mg (6 millones) intramuscular
Interferón beta 1 a 44 mg (12 millones) 44
Total 1299
Datos tomados del Sistema Integral de Abasto de Medica- mentos (SIAM), datos a diciembre de 2018.^8
en ellos se insiste en que las manifestaciones clínicas y de imagen tengan diseminación en tiempo y en espacio;^12 estos criterios fueron re- visados en 2017 y se incluyen en el Cuadro 5. 13
Las lesiones de la esclerosis múltiple afectan la sustancia blanca periventricular predominante- mente, pero también el cuerpo calloso, las fibras en U, los lóbulos temporales, el tallo cerebral, el cerebelo y la médula espinal. Estas lesiones suelen ser redondeadas o de forma ovoide y con sentido perpendicular al sistema ventricular (MAGNIMS) y las lesiones de la médula espinal son habitualmente laterales o posteriores, no abarcan más de dos cuerpos vertebrales y debe haber diseminación en tiempo y en espacio. Se habla de diseminación en espacio cuando
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Medicina Interna de México 2019 septiembre-octubre;35(5)
https://doi.org/10.24245/mim.v35i5.
Cuadro 2
. Número de pacientes adultos con esclerosis múltiple en 2018*
Hospital
Ciudad
Núm. deneurólogos (adultos)
Núm. depacientesconsulta neurológicaen un mesen promedio
(adultos)
Núm. de pacientes con
esclerosis múltiple que
acuden a consulta porprimera vezen un mesen promedio
(adultos)
Total depacientesadultos diagnostica-dos actual-mente conesclerosis
múltiple
Núm. depacientesdiagnosti-cados conesclerosismúltipleprimariaprogresiva
Núm. depacientesdiagnosti-cados conesclerosismúltipleremitenterecurrente
Núm. depacientesdiagnosti-cados conesclerosismúltiplesecundariaprogresiva
Núm. depacientes adultos diag-nosticadoscon esclerosismúltiple entratamiento
Tratamientos modifica
dores de la enfermedadcontra esclerosis múltiplecon los que se cuenta ac-tualmente para adultos
Centro Médico Nacio-nal 20 de Noviembre
CDMX
IFN 1b de 6, 8 y 12 millo-nes, AG, TFM, NTZ, FTY,
RTX, AZA, MTZ, DMF
Hospital Regional Dr.Valentín Gómez Farías
Zapopan
1 a 2 por mes
IFN de 6, 8 y 12 millonesAG, TFM, NTZ, FTY, AZA,
MTZ
Hospital Regional Lic.Adolfo López Mateos
CDMX
Hospital Regional
Monte-
rrey
IFN
β
1a 6mio SC e IM,
IFN
β^
1b 8 mio SC, AG,
TFM, NTZ, FTY, MTZ
Hospital Regional
Veracruz
IFN de 8 y 12 millones,AG, FTY, NTZ, AZA, RTX
Hospital General Dr.Santiago Ramón yCajal
Durango
IFN de 8 y 12 millones:AG, FTY, NTZ, AZA, RTX
Clínica Hospital Dr.Miguel Trejo Ochoa
Colima
IFN
β
1a 6 mio IM, IFN
β
1a
6 mio SC, IFN
β
1b 8 mio
SC, AG, NTZ, FTY, TFM
Hospital General
SLP
IFN 1a, IFN 1b, IFN 6millones: AG, NTZ, FTY,
TFM
Total
Porcentaje
*Datos proporcionados por los neurólogos que asistieron al consenso (24-25 agosto, 2018). IFN: interferón; AG: acetato de glatiramer; TFM: teriflunomida; NTZ: natalizumab; FTY: fingolimod; RTX: rituximab; AXA: azatioprina; MTZ: mitoxantrona; DMF: dimetil
fumarato; SC: subcutáneo; IM: intramuscular; mio: millones.
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Cuadro 4
. Herramientas diagnósticas y de seguimiento por hospital* (continúa en la siguiente página)
Hospital
Ciudad
Núm. deneuró-
logos (adultos)
Neuro-pedia-
tras
Herramientas
disponiblesen el hospital
para el diagnósticode esclerosis
múltiple
¿Cuenta con resona-
dor?
En promedio,^ ¿cada cuánto^ tiempo danseguimiento alos pacientescon esclerosis
múltiple?
Herramien-tas para elseguimientode los pacien-tes. ¿Datosclínicos, de
gabinete,algún otro?
Neuropsico-
logía
Otros
Necesidades no
cubiertas
Centro Mé-dico Nacio-nal 20 deNoviembre
CDMX
C, RM, PEV,
BOC (sesubrogan),
OFT
Sí, cuentancon dos re-sonadores
Cada mes apacientes conNTZ; el restocada 2.5 a 3 meses con citaabierta. Centrode referencia
nacional
Estudios delaboratorioy gabinete,neuropsicolo-gía, rehabili-tación, OCT,LOKOMAT
Sí (6 médicos
residentesde neuropsi-cología y 3médicos de
base)
Sala deinfusión y monitoreo
No hay área derehabilitaciónneuropsicológica,terapia ocupacio- nal, rehabilitación
incompleta. Nohay rehabilitaciónni neuropsicólo-gos para niños.Bandas oligoclo- nales propias y nosubrogadas. No haydeterminación de
CD19, JC
HospitalRegional Dr.Valentín Gó-mez Farías
Zapopan
C, RM, PEV,BOC, OFT
No, pero se
subroga
Cada mes otres meses:cada mes apacientes connatalizumab;cada 6 meses los que van deColima, Zaca-tecas, Tepic,Aguascalientes,Morelia, San
Luis Potosí
Estudios delaboratorio ygabinete, así como neurop-
sicología
Sí
(2 neuropsicó-
logos)
Rehabilitación,OCT, neurólogos
HospitalRegional Lic.Adolfo LópezMateos
CDMX
C, RM, PEVy BOC, los
cuales sesubrogan
Sí
En promedio
cada tres
meses
Estudios delaboratorio ygabinete, RM,
PEV
No
PEV y BOC propios
no subrogados;neuropsicología yneurorrehabilita-
ción
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Aguilar-Juárez PA y col. Esclerosis múltiple
Cuadro 4
. Herramientas diagnósticas y de seguimiento por hospital* (continúa en la siguiente página)
Hospital
Ciudad
Núm. deneuró-
logos (adultos)
Neuro-pedia-
tras
Herramientas
disponiblesen el hospital
para el diagnósticode esclerosis
múltiple
¿Cuenta con resona-
dor?
En promedio,^ ¿cada cuánto^ tiempo danseguimiento alos pacientescon esclerosis
múltiple?
Herramien-tas para elseguimientode los pacien-tes. ¿Datosclínicos, de
gabinete,algún otro?
Neuropsico-
logía
Otros
Necesidades no
cubiertas
HospitalRegional
Monte-
rrey
C, RM, PEV,BOC y OFT
Sí
Cada 30 o 60
días
C, RM ygabinete
No
Sala deinfusiónespecial
Neuropsicología
HospitalRegional
Veracruz
C, RM, PEV
Sí
FTY y NTZ mensualmente,IFN y AG cada
3 meses
Estudios delaboratorio y gabinete, PEV,RM, LOKO-
MAT
No
Las infu-siones demedica-mentos se realizan enurgencias
Comunicacióninterinstitucionalcon farmacia,bandas oligoclo- nales, neuropsico-logía: volumetríapor resonancia ycoherencia óptica.
Problemáticaen el surtido defármacos. Si los medicamentos nose otorgan en eltiempo indicado,los riesgos de lospacientes son muy
altos
HospitalGeneral Dr.Santiago Ra-món y Cajal
Durango
Todos sesubrogan
No, pero se
subroga
En promedio
cada dos
meses
Estudios delaboratorio ygabinete. RMsubrogada
No
Las infu-siones demedica-mentos se realizan enurgencias
PEV, BOC y RMpropios no su-brogados; no hay neurorehabilitaciónni neuropsicología
(se subrogan)
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Aguilar-Juárez PA y col. Esclerosis múltiple
Tratamiento. Generalidades
El tratamiento de la esclerosis múltiple es com- plejo, porque debe considerarse si el paciente se encuentra en una recaída y la modificación de la enfermedad. El tratamiento puede ser cuando el paciente tiene un brote, para modificar la enfermedad o, bien, sintomático, además, existe
se encuentran dos o más lesiones (sintomáticas
o asintomáticas) en al menos dos de cuatro
localizaciones del sistema nervioso central: yux-
tacortical, periventricular, infratentorial y médula
espinal. Con una sola resonancia que muestre
lesiones sin reforzamiento y otras que refuerzan
al gadolinio puede diagnosticarse diseminación
en tiempo ( Cuadro 6 y Figura 3 ). 14
Cuadro 5. Revisión de los criterios de McDonald 2017*,
Núm. de lesiones con evidencia clínica
Datos adicionales para el diagnóstico
Dos o más ataques clínicos Dos o más ¿Ninguno? RM*
Dos o más ataques clínicos
Una, antecedente claro de un ataque previo con una lesión en una localización anatómica distinta
¿Ninguno? RM*
Dos o más ataques clínicos Una
DIS demostrada por un ataque clínico adicional en diferente sitio del sistema nervioso central o por resonancia magnética
Un ataque clínico Dos o más
DIT demostrada por un ataque clínico adicional o por RM o la demostración de BOC en el LCR
Un ataque clínico Una
DIS demostrada por un ataque clínico adicional en diferente sitio del SNC o por IRM y DIT demostrada por un ataque clíni- co adicional o por RM o la demostración de BOC en el LCR
- Este grupo recomienda complementar el diagnóstico realizando imagen de resonancia magnética. DIS: diseminación en espacio; DIT: diseminación en tiempo; RM: resonancia magnética; BOC: bandas oligoclonales; LCR: líquido cefalorraquídeo; SNC: sistema nervioso central. Tomado de la referencia 13.
Cuadro 6. Criterios de resonancia magnética para diagnóstico de esclerosis múltiple 15
Subtipo de esclerosis múltiple
Diseminación en el espacio Diseminación en tiempo
Recurrente-remitente Una o más lesiones en dos o más localiza- ciones características* Se consideran todas las lesiones sintomáticas y asintomáticas incluidas las de los síndro- mes de tallo cerebral y médula espinal
Uno de los criterios siguientes: Nuevas imágenes T2, lesión(es) que captan gadoli- nio en la IRM de seguimiento (o ambas), indepen- dientemente del tiempo de la IRM basal. Lesiones que captan gadolinio con lesiones que no lo captan Primaria progresiva Dos de los siguientes criterios: Una o más lesiones T2 en cuando menos un área característica de esclerosis múltiple (excluyendo la médula espinal).* Dos o más lesiones T2 en la médula espinal Bandas oligoclonales IgG, índice IgG elevado en el líquido cefalorraquídeo (o ambos)
Un año de progresión de la enfermedad (determi- nada prospectiva o retrospectivamente)
- Las áreas para lesiones características de esclerosis múltiple incluyen la fosa posterior, regiones corticales-yuxtacorticales, regiones periventriculares y médula espinal. IRM: imágenes por resonancia magnética. Modificado de la referencia 15.
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Tratamiento de los síntomas : la enfermedad pue- de causar una gran variedad de síntomas y de acuerdo con cada uno se decide el tratamiento.
Las recomendaciones generales son:
- Iniciar el tratamiento modificador de la enfermedad de manera inmediata: - Una vez corroborado el diagnóstico de esclerosis múltiple sin importar la edad del paciente. - Para individuos con CIS e IRM con- sistentes con esclerosis múltiple, en quienes se han excluido otras causas posibles.
la opción de prescribir tratamiento no farma- cológico, como es la rehabilitación ( Figura 4 ).
Tratamiento del brote : se recomienda la adminis- tración de metilprednisolona 1 g IV/día durante tres a cinco días de acuerdo con la severidad del brote. En caso de brotes muy severos puede requerirse plasmaféresis o inmunoglobulina.
El tratamiento modificador de la enfermedad ini- ció en 1993 y actualmente hay tres generaciones de fármacos disponibles, cuya prescripción ha mejorado considerablemente el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes con esclerosis múltiple. La evidencia ha mostrado la importan- cia del tratamiento temprano.
Figura 3. Algoritmo diagnóstico de la esclerosis múltiple sugerido por los neurólogos que asistieron al consenso
(24-25 agosto, 2018). RM: resonancia magnética; DIS: diseminación en espacio: DIT: diseminación en tiempo;
TME: tratamiento modificador de la enfermedad; CIS: síndrome clínico aislado; BOC: bandas oligoclonales;
PEM: potenciales evocados motores.
Sí
Sí
Sí
No Sí
No
No
Otro padecimiento. Tratar de acuerdo con ello
RM
¿Con DIS y DIT?
Seguimiento clínico y nuevaRM en 6 meses
RM con datos sugerentes de esclerosis múltiple sin cuadro clínico
BOC, PEM,
Dx diferenciales
BOC, PEM,
Dx diferenciales
BOC, PEM,
Positivos. Seguimiento.
BOC, PEM
(o ambos) negativos. Buscar otro padecimiento.
Es esclerosis múltiple. Iniciar TME
BOC, PEM,
positivos
Es CIS. Iniciar TME
RM
¿Con DIS y DIT?
¿Brotes anteriores?
Déficit neurológico > 24 h sin fiebre
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Figura 5. Terapias modificadoras de la enfermedad contra la esclerosis múltiple en el ISSSTE. Recomendaciones
del grupo de neurólogos que asistieron al consenso (24-25 agosto, 2018).
aunque no todos están accesibles en México o en el ISSSTE, pero es conveniente conocerlos porque en un futuro pueden estarlo. Se plantea el mecanismo de acción de cada uno, así como sus eventos adversos y precauciones para su prescripción.
Descripción de los tratamientos modificadores de la enfermedad en esclerosis múltiple
En los Cuadros 8 a 15 se describe la información más relevante de natalizumab, alemtuzumab, fingolimod, teriflunomida, dimetilfumarato, ocrelizumab y cladribina, así como los estudios clínicos más relevantes de cada uno.
Manejo sintomático de la esclerosis múltiple
En la bibliografía se ha reportado que hasta 44.1% de los pacientes tienen varios síntomas iniciales, como las disestesias (47.4%), paresias (37.1%) y problemas visuales, como neuritis óptica (29%) y problemas de equilibrio a la marcha (24.6%); sin embargo, en las formas recurrentes remitentes se encuentran dises- tesias (48.4%), parestesias (35.8%) y neuritis óptica (30.7%) independientemente del curso de la enfermedad y para las formas primarias progresivas los síntomas predominantes son las paresias (64%), seguidas de problemas de equilibrio a la marcha (32.7%). 66
Síndrome clínicamente aislado, lesión en RM
Síndrome aislado con IRM con actividad
Esclerosis múltiple remitente-recurrente
Esclerosis múltiple severa
Beta interferón
Acetato de glatiramer
Natalizumab
Alemtuzumab
Beta interferón
Dimetilfumarato
Acetato de glatiramer
Teriflunomida
Fingolimod
Ocrelizumab
Esclerosis múltiple
con gran actividad
Esclerosis
múltiple
primaria
progresiva
Alemtuzumab
Cladribina
Natalizumab
Ocrelizumab
Mitoxantrona
Natalizumab
Alemtuzumab
Cladribina
Ocrelizumab
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Aguilar-Juárez PA y col. Esclerosis múltiple
Cuadro 7. Tratamientos modificadores de la enfermedad en esclerosis múltiple (continúa en la siguiente página)
TME Mecanismo de acción Eventos adversos Precauciones
Interferón beta 1-b (IFN β1-b)^16 0.25 mg (8 millones) subcutáneo (SC) cada tercer día Indicado en formas recurrentes de esclero- sis múltiple secundaria progresiva
- Promueve el cambio ( shift ) de Th1-Th
- Reduce el paso a través de la barrera hematoencefálica (BHE)
- Restaura las células T- reguladoras
- Inhibe la presentación de antígeno
- Refuerza la apoptosis de las células T autorreactivas - Síntomas de resfriado - Reacciones en el sitio de inyección - Aumenta las transamina- sas hepáticas - Disminuye los leucocitos - Daño hepático - Anafilaxia y otras reacciones alérgicas - Depresión y suicidio - Enfermedades cardiacas cróni- cas - Necrosis en el sitio de inyección - Disminución de leucocitos - Síntomas de resfriado - Crisis epilépticas - Microangiopatía trombótica
Interferón beta 1a (IFNβ1a)17, 22 mg (6 millones) y 44 mg (12 millones) SC 3 veces por semana Indicado en formas recurrentes de esclerosis múltiple
- Promueve el cambio ( shift ) de Th1-Th
- Reduce el paso a través de la BHE
- Restaura las células T- reguladoras
- Inhibe la presentación de antígeno
- Refuerza la apoptosis de las células T autorreactivas - Síntomas de resfriado - Reacciones en el sitio de inyección - Dolor abdominal - Depresión - Aumenta las transamina- sas hepáticas - Anormalidades hematoló- gicas - Depresión y suicidio - Daño hepático - Anafilaxia y otras reacciones alérgicas - Enfermedades cardiacas cróni- cas - Reacciones en el sito de inyec- ción incluyendo necrosis - Disminución de la cuenta de células sanguíneas periféricas - Crisis epilépticas - Microangiopatía trombótica Interferón beta 1a (IFNβ1a)^19 6 millones 30 mg intramuscular (IM) cada semana Indicado en formas recurrentes de esclerosis múltiple
- Promueve el cambio ( shift ) de Th1-Th
- Reduce el paso a través de la BHE
- Restaura las células T- reguladoras
- Inhibe la presentación de antígeno
- Refuerza la apoptosis de las células T autorreactivas
- Síntomas de resfriado
- Depresión
- Aumento de las transami- nasas hepáticas
- Depresión, suicidio, psicosis
- Daño hepático
- Anafilaxia y otras reacciones alérgicas
- Enfermedades cardiacas cróni- cas
- Disminución de las células sanguíneas periféricas
- Crisis epilépticas
- Otros trastornos autoinmunita- rios
- Microangiopatía trombótica Acetato de glatiramer (AG)^20 20 mg SC diario o 40 mg SC cada tercer día Indicado en formas recurrentes de esclerosis múltiple
- Promueve la diferencia- ción hacia TH2 y células T reguladoras conduciendo a una inmunosupresión soste- nida en el sistema nervioso central
- Incrementa la liberación de factores neurotróficos a partir de las células inmuni- tarias
- Deleción de las células T reactivas a mielina
- Reacciones en el sitio de inyección
- Lipoatrofia
- Vasodilatación, exantema y disnea
- Dolor precordial
- Reacción posinyección inmedia- ta (rubicundez, dolor precordial, palpitaciones, ansiedad, disnea, constricción de la garganta o urticaria)
- Lipoatrofia y necrosis de la piel
- Efectos potenciales en la res- puesta inmunitaria
Natalizumab (NTZ)^21 //** 300 mg intravenoso (IV) cada 28 días Indicación: esclerosis múltiple recurrente-remi- tente altamente activa
- Bloquea la alfa4-integrina en los linfocitos, reducien- do el paso de los linfocitos al sistema nervioso central - Cefalea, fatiga - Infección de las vías urinarias y de las vías respiratorias inferiores - Artralgias - Urticaria - Gastroenteritis, diarrea - Vaginitis - Depresión - Premedicación - Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) - Hepatotoxicidad - Encefalitis herpética y meningi- tis por herpes simple y varicela zoster - Reacción de hipersensibilidad - Inmunosupresión/infecciones - **Distribución a través del programa TOUCH por el riesgo de LMP
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Aguilar-Juárez PA y col. Esclerosis múltiple
Cuadro 7. Tratamientos modificadores de la enfermedad en esclerosis múltiple (continúa en la siguiente página)
TME Mecanismo de acción Eventos adversos Precauciones
Dimetilfumarato^24 (DMF) tabletas 120 mg cada 12 h (inicio) 240 mg VO dos veces al día Indicación: esclerosis múltiple recurrente
- Promueve actividades antiinflamatorias y citopro- tectoras mediadas por la vía Nrf - Rubicundez - Síntomas gastrointesti- nales (dolor abdominal, diarrea, náusea) - Prurito, exantema, erite- ma - Anafilaxia y angioedema, rubi- cundez - Linfopenia, leucoencefalopatía multifocal progresiva
Mitoxantrona (MX) 25 Frasco ámpula de 20 mg/10 mL 12 mg/m^2 IV c/3 meses Dosis acumulada: 140 mg/m^2 Aprobado en varios paí- ses europeos y en Estados Unidos para el trata- miento de la esclerosis múltiple agresiva, EMSP, EMRP (esclerosis múltiple recidivante progresiva) p inducción 20 mg/mes/ meses seguido por TME
- Interrumpe –inhibe la sínte- sis y reparación de ADN y ARN
- Inhibe la proliferación de células T, B y macrófagos; dificulta la presentación de antígeno, así como la secre- ción de interferón gamma, TNF alfa e interleucina 2 (citocinas) - Coloración azul de las escleróticas y orina - Náusea, vómito - Alopecia, trastornos menstruales, amenorrea, infertilidad - Infecciones, estomatitis - Toxicidad cardiaca (arritmia, ECG anormal, insuficiencia cardiaca congestiva) - Leucopenia - Daño tisular severo local en caso de extravasación - Cardiotoxicidad (12%) - Leucemia mielocítica aguda (0.8%), mielosupresión - Cardiotoxicidad y leucemia que requieren monitoreo a largo plazo
Alemtuzumab (ATZ)^26 //** 12 mg/día IV por 5 días Un año después 12 mg/ día por 3 días Indicación: esclerosis múltiple recurrente, en casos de falla a dos o más TME
- Se liga a CD52, un antíge- no de superficie presente en los linfocitos T y B, en las células NK ( natural killer) , monocitos y ma- crófagos, lo que resulta en citólisis celular dependien- te de anticuerpos, y lisis mediada por complemento - Reacciones a la infusión en 90% de los pacientes: exantema, fiebre, cefalea, dolor muscular, recurren- cia temporal de síntomas neurológicos previos - Raramente anafilaxia y arritmia cardiaca - Más de 10% y menos que con IFN beta 1ª: exante- ma, cefalea, fiebre, naso- faringitis, náusea, IVU, fa- tiga, insomnio, infección respiratoria, infección por herpes, urticaria, prurito, trastornos tiroideos, mi- cosis, artralgia, dolor de extremidades y espalda, diarrea, sinusitis, dolor orofaríngeo, parestesia, mareo, dolor abdominal, rubicundez, vómito - Depleción inmediata y significativa de linfocitos - Recién aplicada la infu- sión puede haber infec- ciones por herpes simple y zoster. Se recomienda profilaxis con antivirales, durante al menos dos me- ses o hasta que la cuenta de CD4 supere 200 - Reacciones a la infusión - Autoinmunidad (trastornos tiroi- deos, trombocitopenia inmuni- taria, nefropatías glomerulares, otras citopenias), infecciones - No aplicar vacunas vivas des- pués de la infusión - Malignidad: tiroidea, melano- ma, linfoproliferativo - Neumonitis - Distribución restringida bajo el programa REMS ( Risk Evaluation Mitigation Strategy )
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Medicina Interna de México 2019 septiembre-octubre;35(5)
https://doi.org/10.24245/mim.v35i5.
Cuadro 7. Tratamientos modificadores de la enfermedad en esclerosis múltiple (continúa en la siguiente página)
TME Mecanismo de acción Eventos adversos Precauciones
Daclizumab //**^27 150 mg al mes Indicado en esclerosis múltiple recurrente espe- cialmente tras falla a dos o más TME Restricción del fármaco por las agencias regulato- rias actuales 201728
- Modulación de IL- mediada por la activación de linfocitos mediante el ligando a CD25, una subunidad del receptor de alta afinidad a IL- reduciendo la proliferación de linfocitos inflamatoria y expandiendo las células las células regulatorias NK CD56 bright - Comparado con interfe- rón beta 1a: nasofaringi- tis, infección de las vías respiratorias superiores, exantema, influenza, dermatitis, dolor orofarín- geo, bronquitis, eczema, linfadenopatía, amigdali- tis, acné. - Comparado con placebo: infección respiratoria superior, depresión, exantema, faringitis, der- matitis aumento de ALT y aspartato aminotransfera- sa (AST), rinitis, anemia, fiebre - Daño hepático potencialmente mortal e impredecible, hepatitis autoinmunitaria - Otros trastornos inmunológicos, como reacciones dérmicas, linfadenopatía y hepatitis no infecciosa - Reacciones de hipersensibilidad - Aumento del riesgo de infeccio- nes - Depresión y suicidio
Ocrelizumab (OCZ)^29 //** 300 mg/día 1er día: Inducción 300 mg IV 2º día: 300 mg IV Posteriormente 600 mg/ IV cada 6 meses Indicaciones EMRR alta- mente activa y esclerosis múltiple primaria progre- siva (EMPP)
- Anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD20+
- Depleta linfocitos B CD20+ mediado por: citotoxicidad dependiente de anticuerpos
- Fagocitosis celular depen- diente de anticuerpos
- Citotoxicidad dependiente de complemento
- Apoptosis celular directa
- Reacciones asociadas con infusión
- Prurito, urticaria
- Malestar faríngeo
- Hipotensión
- Pirexia
- Fatiga
- Mareos
- Náusea
- Taquicardia
- Premedicación*
- Reacción de hipersensibilidad
- inmunosupresión/infecciones
- Serología virus hepatitis B (HBV)
- Riesgo en caso de vacunación con virus vivos atenuados
- En pacientes con administración previa de natalizumab (NTZ), fingolimod (FTY) y virus JC positivo (JCV+) deberá vigilarse riesgo de LMP
Rituximab (RTX)^30 //** 500 mg-1 g IV cada 6- meses. Indicaciones EMRR altamente activa – EMSP, EMPP y neuromielitis óptica (NMO) Indicaciones no apro- badas
- Anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD localizado en los linfocitos pre-B y B maduros
- Depleta linfocitos B – CD20+ - Reacciones asociadas con infusión, infección, neoplasia. - Reportes de seronegatividad después de JCV positivo - No hay casos reportados de LMP hasta la fecha
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Medicina Interna de México 2019 septiembre-octubre;35(5)
https://doi.org/10.24245/mim.v35i5.
Cuadro 8. Natalizumab
Fármaco Nombre comercial
Aprobación FDA
Aprobación EMA
Aprobación COFEPRIS
Clave institu- cional
Clase Mecanismo de acción Natalizumab (NTZ)
Tysabri ®^ Junio 2006 y enero 2008
Junio 2006 Mayo 2011 10000525700 Anticuerpo monoclonal humanizado
Bloqueador de integrinas alfa 4 beta 1 y alfa 4 beta 7
FDA: Food and Drug Administration; EMA: European Medicines Agency; COFEPRIS: Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios.
Estudios clínicos de soporte
Descripción Número de pacientes
Categoría Dosis Vía Adminis- tración
Contraindi- caciones
Eventos adversos
SENTINEL 33
NTZ vs NTZ/interferón vs placebo
1171 Fase III 300 mg Infusión IV
Mensual Inmunosu- presión
Leucoencefalo- patía multifocal progresiva
AFFIRM 34 2006
NTZ vs placebo 942 Fase III 300 mg Infusión IV
Mensual Inmunosu- presión
Inmunosupresión
GLANCE^35
NTZ + AG vs placebo
110 Fase II 300 mg Infusión IV
Mensual Inmunosu- presión
Reacción a la in- fusión. Cefalea, brote, nasofa- ríngeo, sinusitis, dolor lumbar STRATA^36 2014
Estudio de seguridad de NTZ
1094 Fase III 300 mg Infusión IV
Mensual Inmunosu- presión
Leucoencefalo- patía multifocal progresiva TOP 37 2014
Programa de observa- ción de NTZ
Abierto 4821
Fase IV 300 mg Infusión IV
Mensual Inmunosu- presión
Infecciones, reacción de hipersensibili- dad, carcinomas, LMP, aborto, elevación de pruebas de fun- ción hepática TYGRIS^38 2015
NTZ a largo plazo (cerrado en 2015)
completaron 5 años)
Fase IV 300 mg Infusión IV
Mensual Inmunosu- presión
Infecciones de las vías urinarias, neumonía, LMP, síndrome de reconstitución inmunitaria inflamatoria TOUCH38, 2016
NTZ y LMP Abierto Fase IV 300 mg Infusión IV
Mensual Inmunosu- presión
Aún sin informa- ción STRATIFY 1 40 2011
Estudio de prevalencia del virus JC en pacien- tes con natalizumab
Abierto Fase IV 300 mg Infusión IV
Mensual Inmunosu- presión
Prevalencia de JCV 50-60%
STRATIFY 2^41 Estratificación de riesgo de LMP en pacientes con NTZ
Abierto Fase IV 300 mg Infusión IV
Mensual Inmunosu- presión
STRATIFY
JVC Dx 42
Estratificación de riesgo de LMP en pacientes con NTZ
Fase IV 300 mg Infusión IV
Mensual Inmunosu- presión
NTZ: natalizumab; AG: acetato de glatiramer; LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva; JC: virus JC.
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Aguilar-Juárez PA y col. Esclerosis múltiple
Cuadro 9. Alemtuzumab
Fármaco Nombre comercial
Aprobación FDA
Aprobación EMA
Aprobación COFEPRIS
Clave institu- cional
Clase Mecanismo de acción
Alemtuzumab Lemtrada ®^ Noviembre 2014
Septiembre 2013
Enero 2014 Sin clave Anticuerpo monoclonal humanizada
Bloqueador de antíge- no CD 52 de timocitos en células NK ( natural killer) y B
Estudios clínicos de soporte
Descripción Número de pacientes
Categoría Dosis Vía Administración Contraindi- caciones
Eventos adversos
CAMM-
SS223^43
Alemtuzumab vs interferón
334 Fase II 12 mg Infusión IV Aplicar por 5 días y repetir dosis similar por 3 días, 12 meses después
Precaución en niños
Inmunosupresión Trastornos auto- inmunitarios Relacionado con eventos infeccio- sos se recomien- da tratamiento con aciclovir previo y poste- rior a la primera aplicación Care-MS1^44 Alemtuzumab vs placebo
386 Fase III 12 mg Infusión IV Alemtuzumab se administró una vez al día durante 5 días al inicio del estudio y una vez al día durante 3 días a los 12 meses
Reacciones asociadas con la infusión, infecciones leves a moderadas, infección por herpes (cutá- neo), eventos relacionados con la tiroides Care-MS2^45 Alemtuzumab 435 Fase III 12 mg Infusión IV Alemtuzumab se administró una vez al día durante 5 días al inicio del estudio y una vez al día durante 3 días a los 12 meses
Reacciones asociadas con la infusión, infec- ciones, eventos relacionados con la tiroides
Esclerosis múltiple en niños. Definición,
diagnóstico y tratamiento
La esclerosis múltiple pediátrica es una enfer-
medad desmielinizante inflamatoria crónica
que afecta múltiples regiones del sistema ner-
vioso central, al igual que en otros grupos de
edad. En términos generales, cerca de 2 a 10%
de todos los pacientes con esclerosis múltiple
inicia antes de los 18 años y solo 0.3% antes
de los 10 años.^5 A pesar de la baja incidencia,
cuando la enfermedad inicia en la infancia, se asocia con recaídas frecuentes y severas y con alta probabilidad de discapacidad significativa que ocurre dentro de las dos primeras décadas del inicio de la enfermedad.^85
Factores de riesgo y ambientales de la esclerosis múltiple pediátrica
Existen factores asociados con la esclerosis múltiple, entre los que destacan: infección viral,
