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Neuropathic Pain: A Maladaptive Responseof the Nervous System to Damage
- Dolor neuropático: plasticidad maladaptativa causada por una lesión o una patología que afecta al sistema somatosensorial altera el procesamiento de la señal nociceptiva y así el dolor se siente en ausencia de estímulos, y responde a estímulos tanto inofensivos como nocivos.
- Dolor nociceptivo: dolor psicológico producido por estímulos nocivos que activan altos umbrales de las neuronas nociceptivas.
- Dolor inflamatorio: hipersensibilidad al dolor debido a inflamación tisular periférica, implicando la detección de inflamación activa por nociceptores y a una sensibilización del sistema nociceptivo.
- Dolor disfuncional: amplificación de las señales nociceptivas en ausencia de inflamación o lesiones neurales.
Introducción.
Las enfermedades que afectan el SN somatosensorial pueden provocar dolor crónico, además de déficits sensoriales. Aquí revisamos los mecanismos neurobiológicos que operan en múltiples áreas del SN para producir hipersensibilidad neuropática. Para entender la naturaleza y características específicas del dolor neuropático, aquí lo comparamos con otros síndromes del dolor: nociceptivo, inflamatorio y dolor disfuncional.
Dolor nociceptivo.
Para protegerse de lesiones tisular, es obligatorio que el cuerpo sea consciente de los estímulos potencialmente nocivos. Este conocimiento se logra mediante la detección de estímulos nocivos del sistema sensorial. El dolor nociceptivo es una alarma mediada por el alto umbral no mielinizado de las fibras C o poco mielinizado de las fibras Aδ de las neuronas primarias sensoriales que alimentan vías nociceptivas del SNC, las cuales expresan la transducción especializada de canales de receptores, principalmente, potenciales de receptores transitorios (TRP), sintonizados para responder a intensos estímulos térmicos o mecánicos, y mediadores químicos exógenos y endógenos. Para que dolor nociceptivo pueda sostener su función protectora, su sensación debe ser tan fuerte que no se pueda ignorar.
El dolor nociceptivo se produce en respuesta a estímulos nocivos y continúa sólo en presencia de estos. Éste nos alerta de estimulos externos, como pinchazos o calor excesivo; y estímulos internos, como la isquemia miocárdica en pacientes con enfermedad de la arteria coronaria. Ciertas enfermedades pueden generar estímulos nocivos recurrentes o en curso para producir dolor nociceptivo crónico, como la osteoartritis: en presencia de deformaciones mecánicas de la articulación, puede producirse fuerza suficiente para activar mecanorreceptores sinoviales de alto umbral. La pérdida de nocicepción, como en los transtornos hereditarios asociados con la insensibilidad del dolor congénita, conduce a lesiones repetidas y automutilación inadvertica, ilustrando la función adaptativa del dolor nociceptivo.
Dolor inflamatorio.
El dolor inflamatorio se produce en respuesta a lesiones tisulares y su respuesta inflamatoria subsiguiente. Aquí el imperativo cambia de proteger el cuerpo contra el estímulo nocivo potencialmente perjudicial a las consecuencias de los daños a ayudar a sanar y reparar las partes heridas del cuerpo. Se produce un profundo cambio en la capacidad de respuesta del SN sensorial: los estímulos, normalmente, inocuos producen dolor, y las respuestas a los estímulos nocivos son exageradas y prolongadas. Se produce mayor sensibilidad dentro de la zona inflamada y en la zona contigua no inflamada, como resultado de la plasticidad de nociceptores y vías nociceptivas centrales. Debido a que el sistema del dolor está sensibilizado después de la inflamación, deja de actuar como un detector de estímulos nocivos, pero puede activarse también por el bajo umbral de inputs inofensivos. La ablación del conjunto de neuronas nociceptivas que expresan el canal de sodio resistente a la tetradoxina, elimina el dolor inflamatorio, pero deja el dolor neuropático intacto, lo que indica una diferencia fundamental en las vías neuronales responsables de estos estados de dolor. Típicamente, el dolor inflamatorio desaparece después de la resolución de la lesión tisular inicial, pero en trastornos crónicos como la artritis reumática, el dolor persiste mientras la inflamación está activa.
Dolor disfuncional.
Los dolores disfuncionales que mejor se adaptan a la definición son el dolor neuropático y un grupo de síndromes clínicos son maladaptativos en el sentido de que el dolor no apoya la curación y reparación. En su lugar, estos síndromes de dolor están causados por un mal funcionamiento del sistema somatosensorial en sí, lo que puede ser considerado una enfermedad. El dolor disfuncional ocurre en situaciones en las que in estímulo nocivo no es identificable ni una inflamación detectable o a causa de un daño en el SN. No está claro, en la mayoría de los casos, cuáles son las causas de la manifestación o persistencia de la disfunción del dolor. En condiciones como la fibroamialgia, el síndrome de colon irritado, o la cistitis intersticial, el dolor parece ser el resultado de una
amplificación de las señales nociceptivas del SNC con un balance perturbado de excitación e inhibición de circuitos centrales y una alteración del procesamiento sensorial, que puede detectarse mediante imágenes funcionales. Los síndromes de dolor disfuncional comparten algunas características del dolor neuropático: sumatorio temporal con una acumulación de dolor en respuesta a estímulos repetidos, difusión espacial y umbrales de dolor reducidos. La eritermalgia primaria y el trastorno del dolor extremo paroxístico, causados por mutaciones de ganancia de función en el canal de sodio controlado por voltaje, pueden considerarse periféricamente “dolor disfuncional medio”, pero aquí se conocen las causas moleculares. Estas mutaciones son canalopatías hereditarias del SNP que causan dolor por ectopia de las neuronas sensoriales primarias a causa de un incremento en la excitabilidad de la membrana en ausencia de lesiones de axones o desmielinización.
Mecanismos comunes a diferentes estados de dolor crónicos.
Detección mediadora inmune.
Los nociceptores responden directamente a las citosinas, quimosinas y otros mediadores inflamatorios producidos en tejidos inflamados. La interleucina-1β, el factor de necrosis tumoral (TNF), la bradquinina y el factor de crecimiento nervioso provocan descargas de potenciales de acción mediante el incremento de las corrientes de Na2+ y Ca2+ en el terminal nociceptor periférico. Después del daño neural, estos mismos mediadores inflamatorios son producidos por células inmunes periféricas y por la microglía en la médula espinal y contribuyen al dolor neuropático mediante la activación neuronal
Sensibilización periférica.
Los mediadores inflamatorios activan vías de transducción de señales intracelulares en el terminal nociceptivo, desencadenando un incremento en la producción, transporte e inserción de membrana de los canales tanto transductores como de voltaje cerrado. El umbral para la activación se reduce y la excitibilidad de la membrana aumenta. Una reducción de los umbrales del dolor termal y mecánico también tiene lugar en algunos pacientes con lesiones nerviosas periféricas que podrían reflejar la sensibilización nociceptiva debido al aumento de la excitación de la membrana sin inflamación.
Sensibilización central.
La sensibilización central, una forma de uso dependiente de la plasticidad sináptica, es un importante mecanismo patofisiológico común al dolor imflamatorio, neuropático y disfuncional. La actividad generada por los nociceptores durante la inflamación produce facilitación rápida, homo y heterosináptica en el cuerno dorsal de la médula espinal. En el dolor neuropático, la actividad en curso originada en los nervios lesionados es el desencadenante de la sensibilización central, mientras que, en el dolor disfuncional, el desencadenante no está claro. La sensibilización central se asemeja a la plasticidad sináptica dependiente de la actividad en la corteza, con la participación de diversos moduladores sinápticos y aminoácidos excitadores, alteraciones en la cinética y propiedades de los canales iónicos, el aumento de densidad de receptores ionotrópicos y la activación de las quinasas pre y post sinápticamente. El aumento de la fuerza sináptica permite que, previamente, los inputs con sub-umbral activen las neuronas nociceptivas, reduciendo su límite, mejorando su capacidad de respuesta y ampliando sus campos receptivos. La facilitación homosináptica de los inputs nociceptivos en la médula espinal es una manera de potenciación a largo plazo (LTP). Para la facilitación heterosináptica, el input inicial que desencadena la activación nociceptiva es diferente del input facilitado. Los aferentes de bajo umbral se convierten en controladores del dolor, y el input fuera de la lesión captado.
Dolor Neuropático.
El dolor y la pérdida de función están íntimamente asociados con la reacción del SN al daño neuronal, y ambos proporcionan un indicio de diagnóstico de que se ha producido tal daño. El dolor neuropático periférico resulta de las lesiones del SNP, causadas por un trauma mecánico, enfermedades metabólicas, químicos neurotóxicos, infecciones o invasión tumorosa, e implica múltiples cambios fisiopatológicos tanto en el SNP como en el SNC. El dolor neuropático central normalmente es causado por una lesión medular, accidente cerebrovascular o esclerosis múltiple. El enfoque convencional del dolor neuropático ha consistido en clasificarlo y tratarlo sobre la base de la enfermedad subyacente. Sin embargo, este enfoque no captura la característica esencial de la neuropatía: la manifestación de una plasticidad maladaptativa en el SN. La enfermedad primaria y el daño neural causada por esta plasticidad son los iniciadores de una cascada de cambios que conducen y sostienen el dolor neuropático. A pesar de que el tratamiento de la patología primaria es esencial, comprender los mecanismos responsables de la plasticidad maladaptativa ofrece oportunidades terapéuticas específicas para prevenir el desarrollo de la hipersensibilidad neuropática y normalizar la función del dolor neuropático.
Transformación de las lesiones neurales agudas a dolor neuropático.
partir de las células mielinizadas grandes de bajo umbral, debido a la sensibilización central y alteración de la conectividad en la médula espinal. Después de la lesión de médula espinal, el dolor espontáneo puede surgir de aumentos en la excitabilidad intrínseca de neuronas de segundo orden.
Los canales de sodio con alto voltaje contribuyen en gran medida a la generación de actividad ectópica por los fuertes efectos inhibitorios de los anestésicos, los cuales son canales bloqueados de sodio. Las neuronas DRG expresan varios canales de sodio que son sensibles o resistentes de la tetratoxina (TTX). Sin embargo, estos canales parecen ser los responsables de la generación anormal de potenciales de acción. Los modelos preclínicos no pueden medir el dolor espontáneo, un fallo importante que limita su utilidad como modelos de dolor en pacientes. El canal resistente a la TTX es predominantemente expresado por los nociceptores y modula la excitabilidad de la membrana cuando se fosforila. Las dosis bajas de TTX bloquean la expresión y el desarrollo del dolor neuropático.
La hiperpolarización cíclica del canal de modulación nucleótida también produce actividad ectópica en neuronas DRG después del daño nervioso. Abrir el canal neuronal de potasio reduce selectivamente la actividad en axones axotomizados, pero no en los dañados, y en axones humanos de la fibra C, sugiriendo que este canal podría estar involucrado en la regulación de la actividad ectópica. La axotomía reduce las corrientes de potasio calcio activado en las neuronas DRG, que también da lugar a un aumento de la excitibilidad de la membrana. Una señal retrógrada dependiente de las importinas que involucra la RasGTPasa activa cambios transcripciones masivos en el soma de neuronas dañadas. Las neuronas no dañadas vecinas muestran menos cambios fenotípicos que las que sí, y esto puede ser generado por señales de células Schwann denervadas. Algunas de estas señales podrían incrementar las corrientes en los canales de sodio y TRP en el axón y el soma celular de neuronas por cambios posttranslacionales. Se sugiere que un complejo canal de sodio de tipo-N podría tener un papel dominante en la transmisión patológicas de señales nociceptvas de la periferia.
Transducción ectópica.
Aumentar la sensibilidad de neuronas dañadas puede iniciar el dolor espontáneo, mientras que la sensibilidad mecánica puede provocar distesia o dolor en respuesta al golpeo de un nervio lesionado. Axones de los nervios periféricos exhiben capacidades de transducción sensorial a un calor nocivo idéntico a sus terminales periféricos en la piel. Los mismos periféricos aislados también pueden ser sensibilizados al calor por vías de transducción de señales intracelulares. Por lo tanto, la temperatura corporal normal puede provocar una actividad espontánea después de una lesión nerviosa si el umbral en los axones de TRPV1 se redujo a 38º.
Sensibilización central.
El dolor neuropático evocado por un estímulo podría surgir como resultado de la sensibilización periférica de aferentes intactos o de la amplificación dentro del SNC debido a la sensibilización central. La facilitación sináptica parece predominar en la mayoría de pacientes con dolor neuropático periférico y en todos con dolor neuropático central. Esto contribuye a la alodinia dinámica táctil, así como la hipersensibilidad secundaria. Los cambios funcionales presinápticos después de la lesión del nervio periférico que aumentan la fuerza sináptica incluyen ateraciones en la síntesis de transmisores y neuromoduladores y en la densidad del canal de calcio. Los cambios postsinápticos implican la fosforilación de las subunidades del N-metil-D-aspartato (NMDA) y el aumento de la densidad del receptor debido al tráfico y la síntesis mejorada de los canales iónicos y los moldes de proteínas. Los fármacos que atenúan la sensibilización central actuando sobre las subunidades del canal de calcio para disminuir la liberación de transmisores y sobre los canales NMPA para reducir la acción del transmisor son opciones de tratamiento eficaces en el dolor neuropático. Aunque la sensibilización central se describió por primera vez en el cuerno dorsal, se producen cambios sinápticos similares en las estructuras que intervienen en los aspectos emocionales del dolor, como la amígdala, el giro cingulado anterior y la corteza prefrontal, y éstos pueden representar un sustrato para los cambios cognitivos y del estado de ánimo a largo plazo que son aprendidos y retenidos.
La sensibilización central es diferente de la centralización, lo que supone que, después de la lesión del nervio periférico, los cambios intrínsecos del SNC desarrollan y mantienen el dolor independiente de cualquier entrada periférica en curso. Estos cambios incluyen potencialmente el aumento de excitabilidad, alteraciones estructurales en el circuito periférico, degeneración de las interneuronas inhibitorias y alteraciones en la regulación del tronco encefálico de la transmisión nociceptiva.
Dolor mediado por fibras AB de bajo umbral.
El dolor neuropático implica un profundo cambio en la sensibilidad, de tal manera que inputs de baja intensidad puede generar dolor, una interrupción del patrón normal de la especificidad del dolor. La hipersensibilidadse produce principalmente en ausencia de sensibilización periférica (áreas fuera de los territorios nerviosos lesionados), y está
normalmente asociado con una pérdida de terminales periféricos de fibra C, y la sensibilidad, y desaparece cuando la conducción en grandes fibras mielinizadas está bloqueada. Además, la ablación de la gran mayoría de las neuronas nociceptoras no altera el desarrollo y la manifestación del dolor neuropático. La conclusión obvia de estos datos es que las fibras AB de bajo umbral, que normalmente señalan sensaciones inofensidas, comienzan a producir dolor después de lesiones neurales. De acuerdo con este hallazgo, la pérdida de las interneuronas PKCy en la parte ventral de la trompa dorsal superficial, que son impulsadas sólo por los inputs inofensivos de fibra AB, lo que conduce a la reducción neuropática, pero conserva el dolor neuroceptivo. Además, después de la lesión nerviosa, los inputs de fibras polisinápticas y monosinápticas AB a las neuronas aumentan en las láminas más superficiales del cuerno dorsal, un área que normalmente sólo recibe inputs de fibras Aδ y C. Aunque los estímulos nocivos activan la quinasa ERKMAP a las neuronas del cuerno dorsal superficial en animales no lesionados, después de la lesión del nervio periférico, la estimulación de la fibra AB adquiere esta capacidad. De alguna manera, como consecuencia de la lesión del nervio periférico, los inputs de grandes fibras mielinizadas de bajo umbral se transfiere de los circuitos no nociceptivos a los que sí lo son, en la médula espinal.
Deshinibición.
- GABA: aminoácido butírico gamma.
- Hiperalgesia: una respuesta intensificada a un estímulo nocivo
Una serie de cambios, independientemente o conjuntamente, puede promover el dolor mediado por fibra AB: sensibilización central, deshibinición y el brote de terminales aferentes centrales. Las interneuronas inhibidoras del cuerno dorsal hacen sinapsis con los terminales centrales de las neuronas sensoriales primarias y modulan presinápticamente los aferentes. Las interneuronas espinales también regulan la actividad en las neuronas de transmisión postsináptica a través de la inhibición GABAérgica o glicinérgica. La eliminación farmacológica del control GABAérgico o glicinérgico provoca alodimia táctil y aumenta las corrientes sinápticas de las fibras AB a las neuronas nociceptivas de la lámina I.
Las vías descendientes que modulan la transmisión espinal de la entrada nociceptiva, se originan en el giro cingular anterior, la amígdala y el hipotálamo; y se retransmiten a la médula espinal, a través de los núcleos del tronco encefálico en la sustancia gris periacueductal, y en la médula rostroventral. Los transmisores inhibidores de estas vías incluyen norepinefrina, 5-hidroxitriptamina y opioides endógenas. Después de la lesión nerviosa, este sistema de control inhibitorio cambia. La inhibición tónica noradrenérgica que actúa sobre los adrenoceptores α2 parece estar suspendida, y el efecto neto de los inputs serotoninérgicos descendientes cambian de la inhibición a la facilitación. Los inhibidores de la absorción de aminas como los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRIs) aumentan la inhibición endógena, aumentando los niveles de norepinefrina.
Tras la lesión nerviosa, los aferentes primarios reducen su expresión de los receptores oioides μ, y las neuronas del cuerno dorsal son menos sensibles a la inhibición por los agonistas opioides μ. Además, varios mecanismos diferentes contribuyen en la pérdida de la inhibición GABAérgica pre y post-sináptica en la médula espinal. En las neuronas nociceptivas e la lámina I, el gradiente transmembranoso para los iones cloruro cambia después de la lesión, de modo que la actuación de los receptores GABAA ya no conducen hiperpolarización, y en su lugar, puede inducir despolarización que provoca excitación paradógica y actividad espontánea. El BDNF liberado de la microglía activa, provoca esta alteración, induciendo una regulación negativa de la soforma de cotransportador de cloruro de potasio 2. Independientemente, la inhibición en el cuerno dorsal superficial de la médula espinal está comprometida por una pérdida de interneurona GABAérgicas, reduciendo las corrientes inhibitorias postsinápticas (IPSCs), de la estimulación GABAérgica aferente evocada y atenúa la alodimia mecánica. Las IPSCs GABAérgicas se recuperan si se previene la muerte celular apoptótica, lo que también atenúa la alodimia mecánica, hiperalgesia y la alodimia fría después de la lesión. La pérdida de interneuronas inhibitorias espinales puede contribuir a la persistencia del dolor neuropático, aunque se ha reportado un comportamiento similar al dolor después de la lesión del nervio ciático ebn ausencia de muerte celular neuronal. A pesar del aparente papel de la desinhibición GABAérgica en el dolor neuropático, los modulares del receptor GABAA, tales como benzodiazapinas o agonistas del receptor GABAB, rara vez se usan para tratar el dolor neuropático porque tienen una estrecha ventana terapéutica. Los agonistas específicos de GABA que se unen en las subunidades α2 o α3, pero no α1, de los receptores modulares de GABAA pueden permitir analgesia sin sedación o impedimiento motor.
Cambios estructurales.
La lesión axonal periférica hace que las neuronas sensoriales se conviertan e un estado en crecimiento activo, aumentando la expresión de los genes asociados a la regeneración. Este brote periférico ayuda a la reconexión de los
participación de objetivos o procesos particulares en el dolor neuropático humano. La forma en que distintas formas de daño neural activan diferentes conjuntos de cambios en el sistema nociceptivo, particularmente durante un curso del tiempo que es relevante para la transición del door agudo al dolor crónico y cómo estos cambios afectan diferentes medidas de resultados, necesitan ser exploradas cuidadosamente. También hay que investigar más a fondo los cambios reflexivos en los umbrales de los estímulos definidos y del estado de ánimo y las alteraciones en el comportamiento operante o los paradigmas de elección que pueden reflejar el dolor espontáneo. Todavía no tenemos suficiente conocimiento sobre en qué mecanismo específicamente relacionados con el door en el sistema nervioso son responsables de medidas conductuales en animales. Debido a que los síntomas subjetivos no pueden ser evaluados, la representación del dolor neuropático en modelos animales es necesariamente incompleta y la experiencia humana del dolor demasiado compleja para reproducirse completamente. Las medidas de resultado en los modelos para roedores parecer corresponderse con la hipersensibilidad mecánica neuropática en pacientes. Los estudios farmacológicos demuestran que los fármacos analgésicos eficaces para el dolor neuropática humano (gabapentina, morfina, fluoxetina), pero no las ineficaces (inndometacina), reducen la alodimia táctil del roedor. Además, la hiperalgesia términa y la sensibilidad tácti no se correlacionan en ratones o en seres humanos.
Pérdida en la transducción.
El tratamiento del dolor neuropático sigue siento un reto importante porque el alivio es sólo parcial en la mayoría de los pacientes, y los respondedores al tratamiento no pueden ser identificados. Una de las razones de la falta de mejoría clínica es la incapacidad para determinar los mecanismos activos de dolor en los pacientes. Las pruebas sensoriales cuantitativas y las investigaciones electrofisiológicas como los estudios de conducción nerviosa o los potenciales evocados, aunque revelen información sobre la función de los diferentes tipos de fibras nerviosas sensoriales, no proporcionan información sobre los procesos celulares y moleculares responsables del dolor. La imagen funcional revela el procesamiento anormal de la entrada sensorial en pacientes, pero se limita a los estudios de investigación. Las biopsias cutáneas documentan la pérdida de fibra sensorial como un indicador de la deaferentación; sin embargo, son invasivos y no son adecuados para la práctica clínita rutinaria. Estas dificultades han impedido establecer clasificaciones basadas en mecanismos de dolor neuropático y el desarrollo de estrategias de tratamiento dirigidas a mecanismos particulares.
Subtipos de dolor neuropático clínico.
Las etiquetas de diagnóstico para condiciones de dolor neuropático suelen basarse en la anatomía, como x ej. en neuropatía de fibra pequeña (o pequeña neuropatía de fibra) o dolor radicular en la región lumbar, o en la etiología, como en la neuralgia posherpética o la polineuropatía diabética. Designan la lesión o enfermedad subyacente en el sistema nervioso sin revelar caracteristicas del dolor que pueden reflejar los mecanismos responsables. Las condiciones asociadas al dolor neuropático producen una variedad de síntomas y señales, algunos de los cuales se correlacionan fuertemente con una enfermedad particular, como el "tic douloureux" en la neuralgia del trigémino. Más a menudo, sin embargo, los síntomas y señales se superponen a través de distintos diagnósticos, indicando a la vez que algunos mecanismos responsables de la manifestación de síntomas relacionados con el dolor pueden ser comunes entre distintas condiciones, y que los diferentes mecanismos pueden derivar en un resultado similar.
Para desarrollar un acercamiento exitoso al tratamiento del dolor, será importante determinar, por ejemplo, si el paciente está sufriendo dolor espontáneo o provocado, qué mecanismos causan el dolor, y cómo esos mecanismos responden a medicamentos con distintos mecanismos de acción. En su lugar, las escalas brutas de intensidad global de dolor son usadas habitualmente en la práctica médica y en pruebas de investigación para medir el dolor y la eficacia de medicamentos analgésicos. La valoración del dolor habitualmente constituye una evaluación de las cualidades sensoriales del dolor, la respuesta afectiva al dolor, y el funcionamiento físico y psicosocial, pero ninguno de estos parámetros revela rasgos neurobiológicos del dolor a los que apuntar con intervenciones de tratamiento.
Las recomendaciones de tratamiento para dolor neuropático son dadas por condiciones particulares definidas por la etiología de la enfermedad, a pesar de que la etiología del daño neural no es equivalente a los mecanismos neurobiológicos responsables del dolor persistente. Asumiendo que todas las formas de dolor neuropático son similares, la evidencia de la eficacia analgésica en una enfermedad es habitualmente aplicada al dolor neuropático en general. Como consecuencia, los algoritmos diseñados para determinar el mejor tratamiento analgésico para un paciente individual se enfocan en la comorbilidad y los riesgos asociados a efectos adversos, y no en la naturaleza o fenotipo del dolor. Dada la incapacidad de identificar los mecanismos del dolor en los pacientes, una clasificación exhaustiva y estandarizada de los fenotipos del dolor puede proveer la mejor aproximación posible para capturar la información relevante que pueda reflejar indirectamente los mecanismos del dolor. Para definir esos subtipos de dolor, sería necesario examinar exhaustivamente constelaciones de síntomas y señales relacionados con el dolor y revelar pautas distintas y fiables de asociación.
Síntomas o señales individuales no serían adecuados porque pueden ser causados por distintos mecanismos, por ejemplos, la alodimia mecánica se observa en modelos de sensibilización periférica o central, control inhibitorio reducido del cordón espinal, o tras la activación microglial en el cuerno dorsal. Una evaluación estandarizada de síntomas permitiría a los investigadores testear los efectos de drogas analgésicas en rasgos únicos o en subtipos de dolor particulares y así mejorar la traslación de hallazgos preclínicos. Esta información puede ayudar a predecir la respuesta al tratamiento en pacientes individuales al identificar sus "perfiles de dolor" con subtipos de dolor establecidos que se sabe que responderán a ciertos tratamientos.
Determinantes genéticos del dolor neuropático.
Las variantes genéticas que alteran el riesgo de desarrollar dolor neuropático y el grado de su severidad ofrecen la oportunidad a los investigadores de definir mecanismos moleculares. Pueden también aportar herramientas de diagnóstico y objetivos de tratamiento. 2 estrategias generales son posibles para los estudios genéticos humanos: identificar mutaciones raras con grandes efectos que producen enfermedades genéticas distinguibles, o estudiar variantes genéticas comunes con efectos más pequeños en un gran número de pacientes. Las tensiones innatas en roedores pueden ser usadas para establecer hasta qué punto la conducta de dolor neuropático es hereditaria, mientras que los estudios de perfiles de expresión y mutación pueden identificar esos genes que afectan al fenotipo del dolo, y por cual mecanismo. El análisis de los objetivos analgésicos puede identificar también moduladores genéticos de dolor neuropático.
Heredabilidad del dolor.
Como muchas de las causas de daño neural asociado a dolor neuropático son esporádicas, es raramente posible confiar en el historial familiar y las técnicas genéticas clásicas para evaluar el grado en el cual interviene una susceptibilidad hereditaria para desarrollar el dolor. Sin embargo, 2 estudios gemelos recientes usando modelos de dolor nociceptivo en voluntarios sanos han estimado el impacto de heredabilidad de la sensibilidad al dolor en un rango de entre el 20% y el 60%, la importancia de lo cual es difícil de interpretar. Un estudio usando 11 tensiones innatas de ratones con 12 medidas distintas de dolor revelaron una heredabilidad de entre 30% y 76%.
Respecto a la conducta del dolor posterior al daño nervioso, 3 medidas fueron tomadas: el umbral de retirada de las garras para estímulos mecánicos, el umbral de dolor térmico (latencia de respuesta) y la autotomia (rascar y morder la garra trasera desnervada. Estas conductas dieron estimaciones de heredabilidad de 45%, 45% y 63% respectivamente y sugieren que el fenotipo del dolor neuropático varía ampliamente en roedores no consanguíneos, igual que lo hace en pacientes.
Riesgo genético de desarrollar dolor neuropático.
En los humanos, el riesgo genérico de desarrollar dolor neuropático tras una lesión neural, su extensión, presentación y duración, son probablemente el resultado de varios genes la vez que aportan riesgo. Estudios de casos-control usando análisis del genoma completo, o estudios de asociación de genes candidatos pueden efectuarse para identificar estos genes. Los estudios de asociación comparan frecuencias de alelos entre sujetos sin relación con y sin un rasgo particular para identificar regiones de ADN correlacionadas con el rasgo. Los alelos son códigos de ADN en una posición dada del genoma que constituyen marcadores de regiones de ADN coheredadas conocidas como bloques de haplotipo. Un bloque de haplotipo coheredado de manera significativa con un rasgo es un indicador claro de que el ADN contiene una versión de un gen que de alguna manera modifica el fenotipo del portador para crear el rasgo.
Los estudios de asociación de genes candidatos han identificado preliminarmente polimorfismos en catecol-O- metiltransferasa (COMT) que modulan el dolor nociceptivo y disfuncional (desorden de la articulación temporomandibular. COMT es una enzima en la cascada bioquímica de la dopamina, norepinefrina, y epinefrina. Una actividad COMT mayor conlleva a niveles menores de transmision y dolor. Otros estudios de asociacion han asociado polimorfismos en el receptor opioide μ 1 a la sensibilidad de la morfina (OPRM1) y en el receptor de melanocortina 1 a la analgesia opioide inducido en féminas.
