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FAD: UNIDAD 5
FISIOPATOLOGÍA DEL METABOLISMO GLUCÍDICO
1.- METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO
Una vez absorbida, la glucosa se utilizará como sustrato energético en las células, siendo la principal molécula productora de energía en la mayor parte de los tejidos. Son varias las vías metabólicas en las que participa la glucosa:
1.1.- GLUCÓLISIS Es la principal vía de degradación de la glucosa, que transforma una molécula de
glucosa en dos moléculas de piruvato , generándose una cantidad de energía (dos moléculas de ATP ). El
ATP es la unidad biológica de energía libre en los seres vivos, y ejerce un papel esencial en la conexión entre las vías metabólicas que producen energía (catabólicas) y las vías metabólicas que consumen energía (anabólicas).
La glucólisis tiene lugar en el citoplasma de las células.
Además de su función energética, también suministra intermediarios para las reacciones de biosíntesis de
aminoácidos, glucógeno y precursores de los ácidos nucleicos.
El destino del piruvato será transformarse en acetil-CoA , que iniciará el ciclo de Krebs (estadío final de la
oxidación de los hidratos de carbono , las grasas y las proteínas). Otros monosacáridos, como la fructosa y la galactosa, también pueden incorporarse a la glucólisis mediante diversas reacciones de fosforilación.
1.2.- VÍA DE LAS PENTOSAS Mediante la secuencia de reacciones de esta vía se producen dos
moléculas muy importantes para la célula: la NADPH y la ribosa 5-fosfato.
a) NADPH ( nicotinamida-adenina dinucleótido-fosfato )
Se utiliza para donar electrones y protones en la biosíntesis de ácidos grasos, colesterol, aminoácidos y ácidos nucleicos. También se utiliza para proteger a la célula contra la oxidación de proteínas y enzimas, siendo imprescindible para el funcionamiento del sistema que detoxifica el organismo de algunas drogas y otras sustancias extrañas
( sistema microsomal del citocromo P-450 )
b) Ribosa 5-fosfato
Es un precursor de los nucleótidos.
- La vía de las pentosas tiene lugar en el citoplasma de las células, y es muy activa en la glándula mamaria, tejido adiposo, corteza suprarrenal e hígado, y poco activa en el músculo esquelético.
1.3.- CICLO DE KREBS (DEL ÁCIDO CÍTRICO O DE LOS ÁCIDOS TRICARBOXÍLICOS)
Es una secuencia cíclica de reacciones que se desarrolla en la mitocondria y en la que se produce la oxidación completa del acetil-CoA, que es el producto final de la degradación, entre otras sustancias (ácidos grasos y
algunos aminoácidos), de la glucosa hasta CO2.
- Funciones del ciclo de Krebs:
1- Energética: producción de ATP
2- Suministro de intermediarios para la biosíntesis de glucosa, aminoácidos y el grupo hemo de la
hemoglobina
3- Conexión con el ciclo de la urea , en el cual se produce la transformación del grupo amino de los
aminoácidos en urea, que se excreta por la orina
4- Punto de entrada para la oxidación de algunos aminoácidos y de los AGS
1.4.- FOSFORILACIÓN OXIDATIVA
Es el proceso mediante el cual la energía liberada durante la transferencia de electrones hasta el oxígeno, liberados durante la oxidación de los hidratos de carbono, lípidos, aminoácidos, nucleótidos y acetil-CoA, se transforma en ATP.
1.5.- GLUCONEOGÉNESIS
Consiste en la biosíntesis de la glucosa a partir, principalmente, de piruvato. Otros precursores no glucídicos (glicerol, lactato, intermediarios del ciclo de Krebs y aminoácidos) también pueden ser utilizados para sintetizar glucosa, previa transformación en algún intermediariode la
gluconeogénesis (piruvato u oxalacetato ).
Tiene lugar, sobretodo, en el hígado, y en casos de ayuno muy prolongado, en la corteza renal.
Es una vía muy importante para el cerebro, los hematíes y el músculo activo, los cuales requieren un
aporte continuo de glucosa como fuente de energía. Cuando se agotan las reservas de glucógeno hepático, aproximadamente después de 10-18 horas de ayuno o después de un ejercicio intenso, la glucosa que necesita el organismo es sintetizada mediante la gluconeogénesis.
1.6.- CICLO DE CORI
Se establece entre el hígado y el músculo cuando la intensa actividad muscular impide la oxidación completa de la glucosa, al agotarse la disponibilidad de oxígeno. En esta situación, el hígado suministra glucosa al músculo, que la utiliza como fuente energética y la degrada, a través de la glucólisis, a lactato. El lactato producido en el músculo es difundido al plasma, y lo utiliza el hígado para la biosíntesis de glucosa a través de la gluconeogénesis.
1.7.- METABOLISMO DEL GLUCÓGENO
El glucógeno es una forma de reserva de glucosa fácilmente movilizable, que se acumula en forma de gránulos en el citoplasma de las células del hígado y músculo esquelético. Estos gránulos contienen, además del glucógeno, las enzimas necesarias para la biosíntesis y degradación de dicha molécula. La degradación del glucógeno da lugar a moléculas de glucosa 6-fosfato, intermediario de la glucólisis, de la gluconeogénesis y de la vía de las pentosas. Mediante la defosforilación de la glucosa 6-fosfato se producen moléculas de glucosa, que difunden libremente al plasma. El glucógeno suministra glucosa con rapidez a las células que dependen de un aporte continuo de ésta para seguir funcionando (músculo activo, cerebro, eritrocitos), además de contribuir a la regulación del nivel de glucosa en sangre.
2.- DIABETES MELLITUS (SÍNDROME HIPERGLUCÉMICO)
2.1.- DEFINICIÓN. IMPORTANCIA SANITARIA
- Definición. “Síndrome que engloba diversas situaciones patológicas con un nexo en común: la elevación
de la concentración de glucosa en sangre (hiperglucemia). Se caracteriza por una disminución en la
secreción de insulina y/o una dificultad para que la insulina realice sus funciones fisiológicas ( resistencia a la
insulina ), cuyas consecuencias son un aumento de la glucemia y trastornos en el metabolismo lipídico y
proteico”.
A largo plazo, la DMt1 provoca complicaciones preferentemente microvasculares ( retinopatía,
nefropatía, neuropatía ), aunque también puede desarrollar lesiones macrovasculares (enfermedad
coronaria y lesiones de las extremidades inferiores).
2.2.2.- DMt2 o DMNID
Es la enfermedad endocrina más frecuente, y constituye el 80-90% de todos los tipos de diabetes.
Aparece por lo común en adultos (normalmente en mayores de 40 años), aunque puede aparecer a cualquier edad.
Su etiología es multifactorial, y se precisan una serie de factores ambientales, necesarios para que se
progrese la enfermedad en personas genéticamente susceptibles. El componente genético es muy importante. No se han identificado asociaciones con el sistema HLA, ni tampoco anticuerpos contra la insulina o contra el islote pancreático.
En la etiopatogenia de la enfermedad, uno de los factores clave será la resistencia a la insulina asociada
a la obesidad, que se presenta en el 80% de los casos.
Típicamente, la DMt2 permanece asintomática durante un tiempo, que puede ser incluso de varios años. El inicio de los síntomas puede ser progresivo y muy sutil, lo que hace que una gran parte de los pacientes no estén diagnosticados.
El diagnóstico se establece generalmente de forma casual, o por presentarse poliuria y polidipsia , infecciones
o complicaciones propias de la enfermedad en personas de edad media o avanzada. A largo plazo, esta diabetes puede presentar las mismas complicaciones micro y macrovasculares que la de tipo 1. No obstante, la incidencia de retinopatía y nefropatía es mayor en la tipo 1, y en la tipo 2 son más
frecuentes las complicaciones macroangiopáticas , porque aparecen en personas mayores y se asocian a otros
factores de riesgo cardiovascular, como son la obesidad, la hiperlipemia y la HTA.
- Un subtipo de diabetes tipo 2 incluye una forma familiar de DNID, que aparece en niños y personas jóvenes:
es la diabetes tipo MODY (madurity onset diabetes of the young).
2.2.3.- Diabetes secundarias
2.2.3.1.- Diabetes secundaria a enfermedad o resección pancreática
Algunas enfermedades causales son la pancreatitis crónica, la fibrosis quística y algunas neoplasias pancreáticas
2.2.3.2.- Diabetes secundaria a enfermedades endocrinológicas
a) Alteraciones del córtex o de la médula suprarrenal
- El exceso de corticoides, propio de la enfermedad de Cushing, produce resistencia a la
insulina
- El aumento de catecolaminas propio del feocromocitoma, y el hiperaldosteronismo producen
una disminución de la tolerancia a la glucosa, por inhibir la secreción de insulina
b) El exceso de GH que se produce en la acromegalia produce resistencia a la insulina
c) Algunos tumores que segregan hormonas (p.e.: glucagonoma, somatostatinoma )
pueden producir DM.
2.2.3.3.- DM secundaria a exceso de hierro ( hemocromatosis )
El hierro libre tiene una toxicidad específica sobre los islotes pancreáticos, además de producir
una resistencia periférica a la insulina ( diabetes bronceada )
2.2.3.4.- DM secundaria a tratamientos farmacológicos
- El diazóxido (antihipertensivo) y los corticoides, en dosis elevadas, pueden ser causas de diabetes.
- Las tiazidas (diuréticos), sobretodo si se combinan con beta-bloqueantes, pueden desencadenar la
aparición de hiperglucemia en individuos genéticamente predispuestos.
- Otros fármacos pueden provocar hiperglucemia transitoria en casos de sobredosificación;
p.e.: andrógenos anabolizantes, teofilina , AAS, etc.
2.2.4.- Diabetes gestacional
Es la alteración del metabolismo de la glucosa que se desarrolla durante la gestación. Se halla aproximadamente en el 2-3% de todas las gestaciones, y habitualmente desaparece después del parto.
Por lo común es asintomática, pero se asocia a una mayor morbimortalidad fetal, por lo que hoy en día se
somete a todas las gestantes a un test de sobrecarga de glucosa ( test de O´Sullivan ) para su detección.
2.3.- DIAGNÓSTICO
2.3.1.- Criterios diagnósticos de diabetes
1- Glucemia ocasional superior a 200 mg/dl, obtenida en cualquier momento del día, independientemente del tiempo transcurrido desde la última ingesta + síntomas de DM: poliuria, polidipsia y pérdida de peso no explicada 2- Glucemia en ayunas superior a 126 mg/dl 3- Glucemia superior a 200 mg/dl a las 2 horas de un test de tolerancia a la glucosa, realizado con 75 g de glucosa disuelta en agua
* Los criterios 1 y 2 deben repetirse en 2 ocasiones diferentes
2.3.2.- Categorías de tolerancia a la glucosa
a) SEGÚN LA GLUCOSA PLASMÁTICA EN AYUNAS
1- Glucosa plasmática en ayunas normal: inferior a 110 mg/dl
2- Glucosa plasmática en ayunas alterada: superior a 110 mg/dl e inferior a 126 mg/dl
3- Diabetes: glucosa plasmática en ayunas igual o superior a 126 mg/dl
b) SEGÚN EL VALOR DE GLUCEMIA A LAS 2 HORAS DEL TEST DE TOLERANCIA ORAL A LA GLUCOSA
1- Inferior a 140 mg/dl: tolerancia normal a la glucosa
2- Igual o superior a 140 mg/dl e inferior a 200 mg/dl: tolerancia oral a la glucosa alterada
3- Igual o superior a 200 mg/dl: diagnóstico de DM
* Tanto el deterioro de la glucosa en ayunas como el deterioro de la tolerancia a la glucosa
pueden predecir la aparición de una diabetes en el futuro y asociarse a resistencia a la
insulina y a un mayor riesgo cardiovascular.
2.4.- EPIDEMIOLOGÍA
- Dmt1 Prevalencia (P): 3 casos/1000 habitantes
Incidencia (I): 11.3 nuevos casos/100000 habitantes/año El pico de mayor I se halla en la pubertad. En los primeros 5 años de la vida la enfermedad es rara, mientras
que la I aumenta de los 5 a los 10 años, es máxima entre los 11 y los 14 años, y luego vuelve a bajar.
Si las células beta no pueden asegurar una secreción de insulina adecuada, se inicia la fase de tolerancia disminuida a la glucosa, que evoluciona hacia diabetes al producirse un deterioro progresivo de la secreción de insulina.
2.6.- CLÍNICA
1- Poliuria Es el signo más frecuente. Es el aumento de la diuresis hasta 5-6 litros en 24 horas. Esto es debido
a que hay un incremento en la excreción urinaria de glucosa, y ésta arrastra agua
2- Polidipsia Es una intensa sed, que lleva al consumo de grandes cantidades de líquido para compensar la
pérdida urinaria
3- Polifagia Es un aumento de la ingesta de alimentos, debido a que las células no están bien nutridas por
faltarles la glucosa
4- Astenia Es un cansancio debido a la mala utilización de la glucosa por el músculo
5- Adelgazamiento La pérdida de peso se da en el tipo 1. La falta de insulina produce la liberación de
las grasas para compensar la falta de glucosa en las células.
6- Prurit o Es más frecuente en las mujeres, en forma de prurito vulvar, por el acúmulo de glucosa en la piel
7- Manifestaciones cutáneas Se producen con más frecuencia infecciones de la piel, ulceraciones,
sequedad, ampollas, etc.
8- Cetosi s El déficit de insulina producirá cetosis por degradación de las grasas, que puede inducir el
vómito y es la responsable del olor del aliento característico. En la DMt2 es rara
2.7.- COMPLICACIONES
- Agudas
Cetoacidosis diabética Coma hiperosmolar no cetósico Hipoglucemia
- Crónicas
Microvasculares
Retinopatía diabética Nefropatía diabética Neuropatía diabética
Macrovasculares
Enfermedad coronaria Enfermedad cerebrovascular (ACV) Enfermedad vascular periférica
2.7.1.- Complicaciones agudas
a) Cetoacidosis diabética Producida por un déficit de insulina absoluto o relativo, por lo que suele
presentarse en los pacientes con DMt1. Se caracteriza por la aparición de hiperglucemia, cetosis, acidosis metabólica y deshidratación en grado variable. Sus síntomas son: dolor de cabeza, astenia, vómitos, diarrea, parestesias y mareos, entre otros. Puede ser la forma de inicio de una DMt1, o producirse por un incremento en las necesidades de insulina (p.e.: por infecciones, enfermedades intercurrentes, intervenciones quirúrgicas, etc.).
b) Coma hiperosmolar no cetósico ( coma diabético ) Se caracteriza por una hiperglucemia extrema
(>600 mg/dl), acompañada de hiperosmolaridad (>320 mOsm/l), deshidratación severa, ausencia de cetosis,
alteración de la función renal y alteración variable del estado de consciencia. Se produce por un déficit de insulina. Afecta a los pacientes diabéticos tipo 2, generalmente con edad superior a los 60 años, por lo común no diagnosticados previamente, o bien tratados con hipoglucemiantes orales en los que se añade algún factor desencadenante, como infecciones, retirada del tratamiento hipoglucemiante, enfermedades cardiovasculares, etc.
c) Hipoglucemia Glucemia inferior a 45-50 mg/dl. Los síntomas que produce pueden ir desde la
sudoración excesiva, el temblor y la visión borrosa, hasta la somnolencia y la pérdida de consciencia.
Es la complicación aguda más frecuente en los pacientes diabéticos tratados con fármacos.
Las causas, a menudo, están en relación con un tratamiento farmacológico inadecuado (insulina o
hipoglucemiantes orales). También se puede producir por causas dietéticas :
1- Retraso en la ingesta de una comida con carbohidratos 2- No realizar una de las comidas o no tomar los suplementos dietéticos prescritos en el tratamiento 3- Disminución en la ingesta de carbohidratos 4- Aparición de vómitos o diarreas
* El ejercicio , realizado de forma no programada o de una manera más intensa de lo habitual ,
también puede ser causa de hipoglucemia.
2.7.2.- Complicaciones crónicas
2.7.2.1.- Complicaciones microvasculares
a) RETINOPATÍA DIABÉTICA Es la causa más frecuente de ceguera de los 40 a los 60 años de edad en países industrializados. La I de esta complicación se incrementa con el tiempo de evolución de la diabetes (10 años de evolución: 23% de los pacientes/ 20 años de evolución: 80% de los pacientes). Se producen diversas alteraciones en los capilares de la retina, que condiciona zonas de ésta isquémicas, lo que provocará la formación de nuevos capilares, pero que son estructuralmente anómalos y no consiguen revascularizar las zonas isquémicas, además de que son muy frágiles y por ello se producen hemorragias con facilidad.
b) NEFROPATÍA DIABÉTICA Es la causa más frecuente de insuficiencia renal terminal en Occidente. Se produce un engrosamiento y una
esclerosis difusa de los glomérulos renales.
Aumenta la permeabilidad glomerular a las proteínas, con proteinuria.
Posteriormente hay una disminución del filtrado glomerular (FG) y un aumento de la creatinina
plasmática, lo que refleja la pérdida acelerada de la función renal, que lleva a la insuficiencia renal terminal y
a la necesidad de tratamiento con diálisis.
También son frecuentes las infecciones urinarias.
c) NEUROPATÍA DIABÉTICA Incluyen la afectación del SNP somático y/o autónomo, y engloba diversos síndromes con diferente distribución anatómica y curso clínico.
- Clínica:
a) Afectación del SNP somático
Parestesias, disestesias y dolor, que se incrementa con el reposo
b) Afectación del SNP autónomo
2.9.- TRATAMIENTO
La base del tratamiento de la diabetes es la alimentación, el ejercicio y los fármacos, todo englobado
en una buena educación diabetológica.
2.9.1.- Objetivos generales del tratamiento
1- Intentar conseguir la normoglucemia
2- Tratar las complicaciones agudas 3- Prevenir las complicaciones crónicas
4- Tratar el resto de factores de riesgo CV (obesidad, HTA, dislipemia , tabaquismo)
5- Mejorar la calidad de vida del paciente
2.9.2.- Dieta
Es uno de los pilares fundamentales del tratamiento de la diabetes. En el caso de los pacientes
diabéticos tipo 2 puede ser el único tratamiento necesario, dirigido a tratar el sobrepeso u obesidad.
Con la reducción del peso, mejora la resistencia a la insulina y pueden desaparecer muchas de las alteraciones metabólicas asociadas a la diabetes.
En los pacientes jóvenes con DMt1, la dieta debe proporcionar suficiente energía para garantizar un
desarrollo, en estatura y peso, normal, además de integrar el régimen de administración de insulina dentro del patrón de ingesta y de la actividad física habitual.
En mujeres gestantes, la dieta debe proporcionar la suficiente energía para garantizar el buen curso del
embarazo.
En los pacientes tratados con insulina o con fármacos que incrementan la secreción de ésta, la dieta debe
prevenir las hipoglucemias, pero también será necesaria una educación diabetológica adecuada, que permitirá tratarlas si aparecen.
La dieta ha de ser equilibrada y debe contener alrededor del 60-70% del VCT a expensas de CH y grasas
monoinsaturadas (AGMI), un 15-20% a expensas de proteínas (al menos la mitad de ellas de origen vegetal), y menos de un 10% a expensas de grasas saturadas (AGS).
Los CH de absorción rápida no deben sobrepasar el 15% del VCT, porque provocan picos de
hiperglucemia (aproximadamente el 40% del VCT será a expensas de CH complejos).
La ingesta proteica deberá reducirse a 0.8 g/kg peso/día en caso de nefropatía.
El colesterol de la dieta debe reducirse a menos de 300 mg/día.
La dieta debe ser rica en fibra, porque ésta disminuye la absorción de glúcidos, y así los picos
postprandiales son menores. La ingestión de sodio debe reducirse a menos de 2400 mg/día (menos de 6 g sal/día). La suplementación de la dieta con vitaminas, minerales o agentes antioxidantes no ha mostrado claramente ningún beneficio.
Si existe sobrepeso es necesaria una dieta hipocalórica (DMt2).
- Es muy importante la distribución de los alimentos entre las diferentes comidas. Se recomiendan 6
tomas al día, imprescindibles en los diabéticos tipo 1 tratados con insulina.
Hay que evitar los ayunos prolongados, porque hay peligro de hipoglucemia.
Los CH han de estar repartidos a lo largo del día en una serie de porcentajes para cada comida, para mantener un nivel de glucemia más o menos estable:
DESAYUNO 20% del total de glúcidos ALMUERZO 10% “ “ COMIDA 30% “ “ MERIENDA 10% “ “ CENA 20% “ “ RECENA 10% “ “
- El diabético debe pesar sus alimentos, para llevar a cabo un control exacto.
Para ayudarle, se le proporciona un sistema de raciones de alimentos glucídicos y unas tablas de
equivalencias.
* Recomendaciones dietéticas (generales):
1- Alimentos prohibidos: azúcar, miel, pastelería, dulces, frutas en almíbar, etc.
2- Alimentos limitados:
- Los ricos en colesterol y AGS (carnes grasas, charcutería, frutos secos, huevos, etc. (Usar,
sobretodo, aceite de oliva)
- Sal: se puede tomar si no hay HTA y/o nefropatía diabética
- Alcohol
- Son desaconsejables los alimentos para diabéticos, si no están controlados. Un consumo abusivo puede modificar los niveles de glucemia.
2.9.3.- Ejercicio
Es muy recomendable, incluso en personas de la tercera edad. Mejora la sensibilidad a la insulina, facilitando el transporte de glucosa al músculo y disminuyendo los requerimientos de aquélla.
Además, ayuda a conseguir un balance calórico negativo y mejora el perfil lipídico (disminuye los niveles de
LDL y de VLDL y aumenta los niveles de las HDL ).
Debe ser practicado de forma regular, para que su efecto sobre la glucemia esté integrado dentro del tratamiento dietético y del farmacológico. Se deben recomendar ejercicios que no sean violentos , y es muy importante evitar el ejercicio en el momento en que la insulina tiene su pico máximo de acción. En situaciones de hiperglucemia franca, debe evitarse la práctica de ejercicio, ya que éste podría provocar un empeoramiento de la hiperglucemia y cetosis. El paciente debe saber adecuar la dosis de insulina y la ingesta a la actividad física, a la vez que debe conocer que el ejercicio puede dar lugar a hipoglucemias, en ocasiones tardías.
2.9.4.- Fármacos
2.9.4.1.- Insulina
Se utilizará en todos los diabéticos tipo 1, y en aquellos diabéticos tipo 2:
a) que no hayan conseguido un adecuado control metabólico con fármacos hipoglucemiantes orales, dieta y ejercicio b) en situaciones especiales (cirugía, infecciones, etc.)
- Su administración debe hacerse con inyección subcutánea. Existen diferentes clases de insulinas que se diferencian en su inicio de efecto y duración de éste. Se utilizan diferentes pautas de tratamiento según el tipo de diabetes y el objetivo terapéutico.
Así, el 60% del VCT deberá ser a expensas, sobretodo, de CH complejos (almidones). La base dietética será la harina de maíz crudo.
Hay que evitar la toma de leche, yogur, azúcar y zumos de frutas.
3.3.2.- Glucogenosis tipo Ib Es debida a un trastorno de la glucosa 6-fosfato.
Se sigue el mismo tratamiento que en la glucogenosis tipo Ia, aunque es algo más grave que ésta (aparecen
neutropenia e infecciones recurrentes).
3.3.3.- Glucogenosis tipo III (enf. de Cori) y tipo VI (enf. de Hers) En ambos casos, los
individuos presentan deficiencias en enzimas que intervienen en la conversión de glucógeno en glucosa 1- fosfato, y presentan hipoglucemias en ayunas, siendo el tratamiento idéntico al ya visto.
* En las glucogenosis, se deben aportar almidones precocinados en cantidad suficiente para mantener la
glucosa entre 60 y 90 mg/dl. En ocasiones, se puede requerir trasplante hepático, si el déficit enzimático es completo.
